Ana Carolina de Moraes Cruz
Propaganda
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS MANIFESTAÇÕES MUCOCUTÂNEAS ASSOCIADAS Á SÍNDROME DE RESTAURAÇÃO IMUNE EM PACIENTES COM AIDS ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO ANA CAROLINA DE MORAES CRUZ MANAUS 2012 ANA CAROLINA DE MORAES CRUZ MANIFESTAÇÕES MUCOCUTÂNEAS ASSOCIADAS Á SÍNDROME DE RESTAURAÇÃO IMUNE EM PACIENTES COM AIDS ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em Convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para obtenção do grau de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas. Orientadora: Profa. Dra. Carolina Chrusciak Talhari Cortez Co-Orientadora: Profa. Dra. Angélica Espinosa-Miranda MANAUS 2012 Ficha Catalográfica C957mCruz, Ana Carolina de Moraes. Manifestações mucocutâneas associadas à síndrome de restauração imune em pacientes com AIDS atendidos na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado/Ana Carolina de Moraes Cruz. -- Manaus: Universidade do Estado do Amazonas, Fundação de Medicina Tropical, 2012. Xiv,51 f. : il. Dissertação (Mestrado) apresentada ao Programa de PósGraduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas – UEA/FMT, 2012. Orientador: Profa. Dra Carolina Chrusciak Talhari Cortez Co-Orientadora: Profa. Dra. Angélica Espinosa-Miranda 1.Síndrome da restauração imune2. HIV 3. AidsI. Título. CDU: 616.9 Ficha Catalográfica elaborada pela Bibliotecária Maria Eliana N Silva,lotada na Escola Superior de Ciências da Saúde - UEA FOLHA DE JULGAMENTO ESTUDO DAS MANIFESTAÇÕES MUCOCUTÂNEAS ASSOCIADAS À SÍNDROME DA RESTAURAÇÃO IMUNE EM PACIENTES COM AIDS ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO ANA CAROLINA DE MORAES CRUZ “Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas”. Banca Julgadora: ______________________________________ Profª. Carolina Chrusciak Talhari Cortez, Dra. Presidente ______________________________________ Profª. Mônica Nunes de Souza Santos, Dra. Membro ______________________________________ Profª. Maria da Graça Souza Cunha, Dra. Membro AGRADECIMENTOS Á Deus que sempre me abençoa para tudo aquilo que me destina. Aos meus pais Frank George Guimarães Cruz e Ceris Regina de Moraes Cruz, que por uma vida de amor, trabalho e dedicação sempre possibilitaram a seus filhos a oportunidade de realizar sonhos e conquistas. A meu esposo Ivan Batista Mannarino e meu filho Victor Cruz Mannarino , minha família a qual amo muito, muito obrigada pelo carinho, incentivo e paciência. Aos meus irmão Tatiana de Moraes Cruz e Gabriel de Moraes Cruz, exemplos de amizade, carinho e compreensão. À todos meus familiares pelo apoio. Ao Dr Sinésio pelo incentivo em fazer o Mestrado, contribuindo profissionalmente. A minha orientadora Dra Carolina Talhari, meu eterno obrigada pela exigência de método e rigor, paciência, opiniões, sugestões e orientação ao longo do desenvolvimento desta tese. Aos doutores colaboradores Dra Anette, Dr. Leandro e Dra Monica, pela atenção disposta, prontidão, orientação com que sempre me auxiliaram para o desenvolvimento deste trabalho. Aos queridos amigos do Setor de Acolhimento e Ambulatório (DIP) ,Enfermeiro Nivaldo, Enfermeira Maria Almada e Enfermeiro Marcel não só pela amizade e carinho, mais principalmente pela compreensão nos momentos em que tive que me ausentar. A Aline Campelo e Marcelo Souza, pela grande ajuda durante a realização do projeto. Aos estagiários do Setor de Acolhimento, obrigado pelo apoio. Á Conceição Tufic pela amizade e auxilio nas vezes que necessitei. Ao Dr Luis Ferreira pelas contribuições neste projeto. A Universidade do Estado do Amazonas (UEA),Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, SUFRAMA, CAPES e FAPEAM. Esta dissertação de Mestrado foi possível graças á colaboração e ao contributo de forma direta e indireta de algumas pessoas e da Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, as quais gostaria de agradecer por contribuírem para concretização desta Dissertação. RESUMO Introdução: A introdução da terapia anti-retroviral ocasiona, na maioria dos pacientes com aids, restauração do sistema imune, com aumento da contagem de células T-CD4+ e diminuição da carga viral. No entanto, a recuperação da capacidade de resposta imune pode induzir o aparecimento de manifestações clínicas previamente inexistentes ou piora de doença oportunista pré-existente. Ao conjunto dessas alterações clinicas e laboratoriais denomina-se Síndrome da Restauração Imune. Estima-se que 10% a 40% dos pacientes com grave imunodeficiência secundária à Aids, submetidos a terapia antirretroviral, apresentem manifestações mucocutâneas associadas à Síndrome da Restauração Imune. Objetivos: Descrever as manifestações mucocutâneas causadas pela Síndrome da Restauração Imune em pacientes HIV/Aids sob acompanhamento na Fundação de Medicina Tropical. Métodos: Trata-se de estudo de coorte, prospectivo, de pacientes com Aids, em uso de terapia anti-retroviral, atendidos na Fundação de Medicina Tropical do Amazonas. Estes pacientes foram acompanhados por período de nove meses, durante o qual eventuais manifestações clínicas e laboratoriais relacionadas à Síndrome da Restauração Imune foram avaliadas. Os pacientes foram examinados por médico dermatologista e enfermeiro no início do estudo (mês zero), aos três, seis e nove meses. A contagem de células T-CD4+, carga viral e outros parâmetros relacionados a AIDS foram avaliadas no decorrer do estudo. Quando quadros dermatológicos cutâneos ou mucosos sugestivos de Síndrome da Restauração Imune foram diagnosticados, os pacientes foram submetidos à biópsia cutânea e/ou outros exames necessários para o diagnóstico e tratamento adequado. Palavras-chaves: Síndrome da restauração imune; manifestações mucocutâneas; HIV; Aids. ABSTRACT Introduction: The introduction of antiretroviral therapy in AIDS patients leads, in most cases, restoration of the immune system, increasing the count of CD4 + T-cells and decrease viral load. However, the recovery of immune responsiveness can cause the onset of clinical symptoms or worsening of pre-existent pre-existing opportunistic infection. The combination of these clinical and laboratory called Immune Restoration Syndrome. It is estimated that 10% to 40% of patients with severe immunodeficiency secondary to AIDS, undergoing antiretroviral therapy (HAART) have mucocutaneous manifestations associated with immune restoration syndrome (IRS). Objectives: To describe the mucocutaneous manifestations caused by SRI in Aids monitoring in the Foundation of Tropical Medicine. Will be conducted of prospective cohort of patients with AIDS on ART were seen at the Tropical Medicine Foundation of Amazonas. These patients will be followed for a period of 9 nine months, during which any clinical and laboratory manifestations related to the SRI will be evaluated. Patients will be examined by a dermatologist and nurse at baseline (month zero), at three, six and nine months. The count of CD4 + Tcells, viral load and other parameters related to AIDS will be evaluated during the study. Methods: This cohort study is prospective, sick with Aids, treated at the outpatient clinic of the Tropical Medicine Foundation of Amazonas. When there dermatological skin or mucous suggestive of SRI patients will undergo biopsies and other tests that are necessary for the proper diagnosis and treatment. Keywords: Immune restoration syndrome, mucocutaneous manifestations, HIV, AIDS. LISTA DE FIGURAS FIGURA 1: Taxa de incidência de Aids/100.000 habitantes, segundo região do Brasil em 2009 ..................................................................................................................... 2 FIGURA 2: Casos acumulados de Aids por região no Brasil, de 1980 a junho de 2010 ........................................................................................................................... 2 FIGURA 3 : Critérios para início da terapia em pacientes HIV-positivos .................... 9 FIGURA 4: Fluxo dos pacientes arrolados no estudo .............................................. 28 FIGURA 5: Variação da carga viral de acordo com o mês de acompanhamento .... 30 FIGURA 6: Variação do cd4 de acordo com o mês de acompanhamento ............... 30 FIGURA 7: Paciente com herpes genital 1 mês após uso de TARV ......................... 32 FIGURA 8:Paciente com hanseníase, com piora do quadro após TARV, apresentando inúmeras lesões hipocrômicas e acometimento periférico ............... 33 FIGURA 9: Paciente HIV , com dermatite seborreica em face após 3 meses de uso de TARV.....................................................................................................................33 FIGURA 10: Paciente apresentando herpes zoster 2 meses após uso de TARV..... 34 LISTA DE TABELAS Tabela 1: Evolução da Síndrome da Restauração Imune ........................................ 29 LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E UNIDADES DE MEDIDA 3TC Lamivudina Aids Síndrome de imunodeficiência adquirida ARV Anti-retroviral ATP Adenosina trifosfato ASC Área sob a curva CDC Centers for Disease Control CYP450 Citocromo P450 DNA Ácido Desoxirribonucléico EFZ Efavirenz FDA Food and Drug Administration FMT-HVD Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado FPV Fosamprenavir FTC Emtricitabina HAART Terapia anti-retroviral altamente eficaz HIV Vírus da imunodeficiência Humana INTR Inibidores da trancriptase reversa análogos de nucleosídeos INNTR Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa não LAV Vírus da Linfadenopatia Associada LCR LÍquido cefalorraquidiano LGP Linfadenopatia generalizada persistente LT Linfócitos T LTR Long terminal repeats MAC Mycobacterium avium complex MACS Multicenter Aids Cohort Study OMS Organização mundial de saúde RNA Ácido Ribonucléico SIRI Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune SRI Síndrome de Restauração Imune <L.MIN Abaixo do limite mínimo análogos de SNC Sistema nervoso Central TARV Terapia Anti-retroviral TDF Tenofovir disoproxil fumarato TR Trascriptase reversa Treg Linfócitos T reguladores SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 1 1.1 Aids .................................................................................................................... 1 1.2 Aids – Epidemiologia .......................................................................................... 2 1.2.1 Situação da Aids no Brasil.................................................................................. 2 1.2.2 Situação da Aids no Estado do Amazonas......................................................... 3 1.3 Aids - Quadro clínico ............................................................................................ 3 1.3.1 Síndrome Retroviral Aguda ............................................................................... 3 1.3.2 Fase crônica assintomática ............................................................................... 5 1.3.3 Fase crônica sintomática ................................................................................... 5 1.3.4 Critérios definidores de Aids.............................................................................. 6 1.4 Aids – Tratamento ................................................................................................ 7 1.5 Síndrome de Reconstituição Imune .................................................................... 10 1.5.1 Critérios definidores de SRI.............................................................................. 11 1.5.2 Imunopatogenia da SRI ................................................................................... 12 2 JUSTIFICATIVA..................................................................................................... 15 3 OBJETIVOS ........................................................................................................... 16 3.1 Objetivo geral ..................................................................................................... 16 3.2 Objetivos específicos ......................................................................................... 16 4 MÉTODOS ............................................................................................................. 17 4.1 Tipo de estudo .................................................................................................... 17 4.2 Local do estudo .................................................................................................. 17 4.3 Tamanho da amostra ......................................................................................... 17 4.4 Procedimentos do estudo ................................................................................... 17 4.4.1 Coleta dos dados clínicos e laboratoriais ........................................................ 17 4.4.2 Avaliação dermatológica ................................................................................. 18 4.4.3 Critérios para definição de casos SRI ............................................................. 18 4.5 Critérios de elegibilidade .................................................................................... 18 4.5.1 Critérios de inclusão ........................................................................................ 19 4.5.2 Critérios de não-inclusão ................................................................................. 19 4.6 Aspectos éticos .................................................................................................. 19 4.7 Análise estatística .............................................................................................. 19 5 RESULTADOS ....................................................................................................... 21 6 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 38 7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 39 8 ANEXOS ................................................................................................................ 46 ANEXO A (FICHA DE ACOMPANHAMENTO) ......................................................... 47 ANEXO B (TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO) .................. 48 ANEXO C (CARTA DE APROVAÇÃO DO CEP) ...................................................... 50 ANEXO D (RECURSOS HUMANOS) ....................................................................... 51 1 1. INTRODUÇÃO 1.1 Aspectos gerais da Aids Os primeiros casos da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Aids – acquired immunedeficiency syndrome) foram observados nos Estados Unidos, em 1981: cinco pacientes jovens, homossexuais masculinos, apresentaram um tipo raro de pneumonia por Pneumocystis jirovecii associado a imunodepressão celular. 1 A associação de P. jirovecii, sarcoma de Kaposi e imunodepressão passou a ser 1 caracterizada como síndrome. Em 1983, duas equipes distintas, uma liderada por Luc Montaigner, no Instituto Pasteur (França), e outra, por Robert Gallo, no National Institute of Health (Estados Unidos), isolaram o agente causal da Aids. Este recebeu, inicialmente, a denominação de Vírus Associado a Linfadenomegalia (LAV), e mais tarde, Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). 2 O HIV é um retrovírus da família Retroviridae, gênero Lentivirus. Apresenta dois tipos biológicos, geneticamente diferentes, HIV-1 e HIV-2. Ambos causam doença de evolução crônica, com longo período de latência clínica e replicação viral persistente nas células T-CD4+. 3 O HIV é constituído por duas cópias de RNA, que são parte do complexo proteico e ácido nucleico. As partículas virais do HIV-1 apresentam diâmetro de aproximadamente 100 nm, sendo envolvidas por membrana lipoproteica. Cada partícula viral contém 72 complexos de glicoproteínas, os quais são integrados à membrana lipídica; são compostas de trímeros de glicoproteína externa, a gp120, e proteína transmembrana, a gp41. As partículas virais apresentam todos os mecanismos enzimáticos necessários para a sua replicação intracelular, ou seja: a transcriptase reversa, protease e integrase. 4 Cada partícula viral depende da expressão de determinados genes para a sua correta replicação. Os principais genes encontrados no HIV-1 são: gag (grupo antígeno), pol (polimerase), e env (envelope). O HIV-1 apresenta, ainda, os genes 2 tat e rev, que codificam proteínas regulatórias essenciais à replicação, e os genes vif, vpr, vpu e nef, que expressam diversos constituintes da partícula viral. 4 1.2 Epidemiologia da Aids/HIV+ Atualmente, a Aids é considerada um dos mais importantes problemas mundiais de saúde pública. De acordo com o Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV/Aids (UNAIDS), em 2011 havia, em todo o mundo, 34,2 milhões de pessoas com Aids ou HIV+; destes, 30,7 milhões eram adultos e 3,4 milhões tinham menos de 15 anos.5 De acordo com o Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais do Ministério da Saúde do Brasil, entre 1980 e junho de 2011 foram notificados 608.230 pessoas infectadas com o vírus da Aids no país. 5 No Brasil, entre 1999 e 2009, a taxa de incidência na região Sudeste diminuiu (de 24,9 para 20,4 casos por 100 mil habitantes). Porém, nas outras regiões observou-se aumento dessas taxas: de 22,6 para 32,4, no Sul; 11,6 para 18,0, no Centro-Oeste; 6,4 para 13,9, no Nordeste e de 6,7 para 20,1, no Norte. Nas regiões Sul e Sudeste concentram-se o maior número de casos acumulados (77,5%) A B (Fig1A).6 Fig. 1 A. Taxa de incidência de AIDS e HIV+/100.000 habitantes, segundo as regiões brasileiras, em 2009. (B) Casos acumulados de HIV+/AIDS, por região, no Brasil, de 1980 a junho de 2010.Fonte: MS/SVS/Departamento de DST/AIDS e Hepatites Virais. Boletim Epidemiológico, Jan-Jun, 2010. 3 Ainda são registrados mais casos de Aids entre os homens; porém, a diferença vem diminuindo ao longo dos anos. A prevalência na população masculina é de 0,59% e nas mulheres, 0,41%. A faixa etária de maior incidência, em ambos os sexos, está entre 20 e 59 anos. A faixa etária de 13 a 19 anos é a única em que o número de casos HIV+/Aids é maior entre as mulheres.6 Em relação à forma de transmissão em maiores de 13 anos de idade, prevalecem as de relação sexual. Entre as mulheres, 94,9% dos casos registrados em 2009 decorreram de relações heterossexuais. Em 42,9% dos homens, a transmissão foi heterossexual; 19,7%, a homossexual e 7,8%, bissexual. No restante, a transmissão foi através de transfusões sanguíneas ou vertical. 6 A partir de 1998, o coeficiente de mortalidade vem se mantendo estável no país: em torno de seis óbitos por 100 mil habitantes. Observa-se redução no Sudeste, estabilização no Centro-Oeste e Sul. As regiões Norte e Nordeste também apresentam queda do número de óbitos.7 1.2. Situação da Aids/HIV+ no estado do Amazonas De 1980 a junho de 2011, o Ministério da Saúde registrou 28.248 casos de Aids na região Norte, que corresponde a 4,7% dos casos brasileiros. 7 No estado do Amazonas, entre 2010 e 2012 foram diagnosticados 2.212 casos de HIV+/Aids em adultos. 7 1.3 Aids – Quadro clínico A evolução da infecção pelo HIV pode ser dividida em quatro fases: infecção aguda; fase crônica, assintomática; fase sintomática, inicial ou precoce, e Aids. 8 1.3.1 Síndrome retroviral aguda A síndrome retroviral aguda, também denominada infecção aguda ou infecção primária, é inespecífica. É observada em 50% a 90% dos pacientes infectados pelo 4 HIV. O tempo entre a contaminação e o aparecimento dos sintomas varia de cinco a 30 dias. Este período depende das características individuais, via de contaminação, quantidade de vírus inoculado, e virulência do vírus. 9 A história natural da infecção aguda é caracterizada pelo rápido aumento da viremia (acima de um milhão de cópias/mm3), rápida diminuição dos linfócitos TCD4+, aumento do número absoluto de linfócitos T-CD8+ circulantes e inversão da razão CD4/CD8. O aumento das células T-CD8+ reflete, provavelmente, intensa resposta T-citotóxica, a qual ocorre antes do aparecimento de anticorpos neutralizantes. 9 Os sintomas da infecção aguda pelo HIV, quando presentes, são semelhantes aos da fase aguda de outras viroses, tais como a mononucleose e enteroviroses. Febre, linfadenomegalia, faringite, mialgia, artralgia, adinamia, cefaléia, fotofobia, hepatoesplenomegalia, perda de peso, náuseas e vômitos são freqüentemente observados. Também podem ocorrer exantema maculopapular ou rubeoliforme, urticária, descamação das regiões palmo-plantares e alopecia, dentre outras. (Zetola e Pilcher, 2007). Ulcerações mucocutâneas envolvendo a mucosa oral, esôfago e genitália também podem surgir. Candidíase oral, neuropatia periférica, meningoencefalite asséptica e síndrome de Guillain-Barré ocorrem com relativa freqüência. 10 As manifestações clínicas duram, em média, 14 dias, sendo o quadro clínico autolimitado. No entanto, em mais de 80% dos casos há necessidade de atendimento médico.11 No diagnóstico diferencial da síndrome retroviral aguda incluem-se a mononucleose (vírus Epstein-Barr), mononucleose por citomegalovírus, sífilis secundária, gonorréia disseminada, toxoplasmose, infecção primária por herpesvírus simples, rubéola, hepatite viral, farmacodermia, tuberculose ganglionar, linfomas e paracoccidioidomicos. 9-11 Após a regressão das manifestações clínicas da infecção aguda, ocorre estabilização da viremia em níveis variáveis (set point viral), definidos pela 5 velocidade da replicação e capacidade de clareamento viral. O set point constitui fator prognóstico de evolução da doença. A queda da contagem de linfócitos TCD4+, de 30 a 90 células por ano, está diretamente relacionada à velocidade da replicação viral e à progressão para Aids. 10 1.3.2 Fase crônica assintomática A fase crônica assintomática, também conhecida como fase de latência clínica, é caracterizada pela ausência ou manifestações clínicas mínimas e intensa atividade biológica viral. Após a resolução das manifestações clínicas iniciais, ocorre elevação das taxas de anticorpos, diminuição do número de partículas virais no sangue e intensa multiplicação viral no tecido linfóide, o qual tem papel de reservatório do HIV. 11 Clinicamente, pode ocorrer linfadenomegalia generalizada, persistente e indolor. O aumento da carga viral plasmática de RNA do HIV e a diminuição da relação CD4/CD8/mm3 são parâmetros que indicam progressão para a fase sintomática.11 1.3.3 Fase sintomática Na maioria dos pacientes infectados pelo HIV, as infecções oportunistas, assim como as manifestações sistêmicas não definidoras de Aids, ocorrem anos após a infecção. Durante a fase sintomática são importantes: febre elevada, com ou sem calafrios, diária e com evolução superior a 60 dias; anorexia e emagrecimento progressivo, com perda igual ou superior a 10% da superfície corporal; hepatoesplenomegalia; ansiedade; depressão; astenia e outros sintomas. 12 À medida que a infecção progride, os pacientes podem, ainda, apresentar diarréia prolongada, com vários episódios, quase sempre sem tenesmo e não responsiva às medicações habituais; cefaléia e alterações neurológicas também são frequentes. Piodermites, micoses, exacerbação quadros dermatológicos, novos ou pré-existentes, principalmente psoríase e dermatite seborréica, podem ocorrer. 6 Neste período, a contagen de linfócitos T-CD4+ está entre 200 e 300 células/mm3. 12,13 Nesta fase, infecções de repetição, tais como pneumonias bacterianas, herpes-zoster, herpes simples, furúnculos, abscessos e outras doenças infecciosas são frequentemente encontradas. A candidíase oral é marcador clínico precoce da progressão para Aids. No estudo Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), esta condição foi associada ao subsequente desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis jirovecii. A presença de diarreia crônica, febre de origem indeterminada e leucoplasia pilosa oral também indicam evolução para Aids. 12 Em média, 50 a 70% dos pacientes infectados por HIV podem desenvolver linfadenomegalia generalizada persistente (LGP), que pode ter-se iniciado durante a fase retroviral aguda. A LGP é caracterizada pela presença de gânglios linfáticos aumentados de volume, em duas ou mais cadeias ganglionares extra-inguinais por período superior a 90 dias. Este quadro clínico pode ser encontrado em qualquer fase da evolução da imunodeficiência, sendo ocasionado pela rápida infecção dos linfócitos T-CD4+ ganglionares. Febre intermitente ou contínua, perda de peso, diarréia, fadiga e sudorese noturna também podem ocorrer. 12,13 1.3.4 Critérios definidores de Aids No Brasil, a Secretaria Nacional de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde adota dois critérios para a definição de casos de Aids em indivíduos com idade igual ou superior a 13 anos: o critério do CDC (Centers for Disease Control) e o critério Rio de Janeiro/Caracas. 14 De acordo com o CDC, são condições definidoras de Aids: presença de contagem de linfócitos T-CD4+ inferior a 200 células/mm3 ou porcentagem do número total de células T-CD4+ inferior a 14 ou condição definidora de Aids. 14 Dentre as doenças oportunistas, infecciosas, definidoras de Aids encontramse: infecções bacterianas múltiplas e recorrentes; candidíase de esôfago, traquéia, brônquios ou pulmão; coccidioidomicose disseminada ou extra-pulmonar; retinite por 7 citomegalovírus; citomegalovirose; tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) pulmonar, extra-pulmonar ou disseminada; pneumonias bacterianas recorrentes, com mais de dois episódios em 12 meses; pneumonia por Pneumocystis jirovecii; neurotoxoplasmose; isosporíase, com diarréia persistente por mais de 30 dias; sepse recorrente por Salmonella não-tifóide; micobacteriose (não-tuberculosa); histoplasmose disseminada ou extra-pulmonar; criptococose extra-pulmonar; criptosporidiose com diarréia persistente por mais de 30 dias e herpes simples mucocutâneo, por mais de 30 dias, ou de brônquios, pulmão ou trato gastrintestinal. 14,15 Dentre as neoplasias definidoras, temos: sarcoma de Kaposi em pacientes com idade inferior a 60 anos, linfoma de Burkitt, linfoma imunoblástico, linfoma primário do cérebro e câncer cervical invasivo. De acordo com o CDC, são condições definidoras de Aids, a encefalopatia relacionada ao HIV; pneumonia intersticial linfóide ou complexo pulmonar de hiperplasia linfóide; leucoencefalopatia multifocal e progressiva; e síndrome consumptiva, com emagrecimento de 10 Kg. 15 O critério Rio de Janeiro/Caracas define como caso de Aids, indivíduos com positividade sorológica para o HIV e pontuação na somatória de enfermidades, igual ou superior a dez. As doenças que equivalem a dez pontos são: sarcoma de Kaposi e tuberculose disseminada, extrapulmonar ou pulmonar não-cavitária. Recebem cinco pontos, cada uma, a candidíase oral ou leucoplasia pilosa oral; tuberculose pulmonar cavitária ou não-especificada; herpes-zoster, em indivíduos com até 60 anos de idade; disfunção do sistema nervoso central e diarréia, por período igual ou superior a um mês. 16 Equivalem a dois pontos: febre igual ou superior a 38 oC, por período igual ou superior a um mês; caquexia ou perda de peso ponderal superior a 10%; astenia, por período igual ou superior a um mês; dermatite persistente; anemia e/ou linfopenia e/ou plaquetopenia; tosse persistente ou qualquer pneumonia (exceto tuberculose) e linfadenomegalia igual ou superior a um cm., em duas ou mais localizações extra-inguinais, por período igual ou superior a um mês. 16 8 1.4. Tratamento Desde 1996, o Ministério da Saúde (Lei 9.313) fornece, gratuitamente, o Tratamento Antirretroviral de Alta Potência (TARV) aos indivíduos HIV+. As recomendações do “Grupo de Consenso de Terapia Antirretroviral”, do Departamento de DST/ Aids e Hepatites Virais do Ministério da Saúde são baseado nas recomendações do MACS. 16 De acordo com o mais recente Consenso Brasileiro de TARV, publicado em 2012, deve-se tratar todos os pacientes com contagem de linfócitos menor ou igual que 500 células/mm3, bem como pacientes com contagem de linfócitos acima de 500 células/mm3 que apresentem co-infecção com hepatite B, doença cardiovascular ou renal atribuída ao HIV e tumores. 16 A escolha do esquema de TARV deve ser baseada nos aspectos individuais do paciente (sexo, história pregressa de tabagismo e etilismo; histórico familiar); existência de co-infecções como hepatite B e/ou C; contagens de linfócitos T-CD4+; níveis de carga viral; presença de co-morbidades (hipertensão arterial, diabetes), gestação ou risco gestacional. 16,17 Os antirretrovirais disponíveis para o ínício da TARV são agrupados em três classes: inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa – INTR (abacavir, didanosina, didanosina de liberação entérica, emtricitabina, estavudina, lamivudina, lavimivudina/zidovudina, tenofovir, zalcitabina e zidovudina); inibidores nãonucleosídeos da transcriptase reversa – INNTR (delavirdina, efavirenz, nevirapina) e inibidores da protease – IP (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e tipranavir). A enfuvirtida faz parte de um quarto grupo, os inibidores de fusão do vírus com a membrana das células. 16,17,18 De acordo com as orientações do Ministério da Saúde, o esquema inicial preferencial deve sempre consistir na combinação de duas drogas da classe INTR associadas, preferencialmente, a um INNTR. Como terapia inicial alternativa, podese empregar duas drogas da classe INTR associadas a um IP reforçado com 9 ritonavir. A associação de lamivudina e zidovudina é a combinação de INTR mais empregada.15 Em casos de intolerância a zidovudina, a didanosina ou tenofovir podem ser utilizados. Caso ocorra intolerância a estas últimas drogas, o abacavir pode ser empregado, sempre em combinação com a lamivudina. 16 O maraviroque, inibidor do coreceptor CCR5, foi incorporado no último Consenso Brasileiro da TARV para tratamento de pacientes com multirresistência viral já aprovado na Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC). O medicamento estará disponível a partir de 2013.16 No quadro 1 são apresentados os critérios para início da terapia em pacientes infectados pelo HIV. 16 Figura 3: Critérios para início da terapia em pacientes HIV-positivos. Fonte: (BRASIL, 2012) A presença de sintomas ou manifestações clinicas associadas a imunodeficiência relacionada ao HIV, mesmo quando não definidoras de Aids, 10 sugere a necessidade de se iniciar a TARV, independentemente dos parâmetros imunológicos, devendo esta decisão ser considerada individualmente. 16 1.5 Síndrome da Reconstituição Imune A introdução da TARV no tratamento da Aids, em meados da década de 90, constituiu importante marco na redução da morbidade e mortalidade causada pelo HIV. Este esquema medicamentoso produz reconstituição parcial da resposta imune e o controle da replicação viral, com diminuição expressiva da frequência de doenças oportunistas. 19 No início da TARV, em alguns pacientes, a rápida restauração da resposta imune, consequente ao aumento da contagem de linfócitos T-CD4+ e diminuição da carga viral, pode ocasionar aparente piora clinica do enfermo, com a reativação de doenças oportunistas, previamente existentes e tratadas, ou surgirem doenças inexistentes antes do inicio da TARV. As doenças mencionadas podem ser de origem infecciosa ou de outras etiologias. Estas manifestações clínicas foram inicialmente descritas na literatura internacional como Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS); em nosso meio, são denominadas Síndrome da Restauração Imune (SRI), Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (SIRI) ou Doenças Associadas à Reconstituição da Imunidade (DARI). 20 French e cols. (2000) observaram que desde a introdução da zidovudina (AZT) para o tratamento da Aids, nos anos 90, surgiram relatos de pacientes apresentando reações paradoxais, com piora clínica de quadros infecciosos e graves reações inflamatórias, em alguns casos. Essas manifestações estavam associadas à recuperação parcial do sistema imune, e existência de processos infecciosos préexistentes, com quadros clínicos que variavam de acordo com o patógeno, podendo ser autolimitados ou disseminados, com riscos de sequelas e morte. Posteriormente, o mesmo grupo verificou que, após a introdução das associações de antirretrovirais de alta potência (HAART ou TARV), houve aumento significativo no registro dessas reações paradoxais. 21 11 Em 1998, Race e cols. descreveram um grupo de pacientes com Aids que, apesar do aumento da contagem de linfócitos T-CD4+ e diminuição da carga viral, após o início da TARV, apresentavam quadro de linfadenite por micobactéria. Este, provavelmente, foi o primeiro relato em que a SRI foi adequadamente caracterizada. 22 A SRI tem sido frequentemente associada ao Mycobacterium avium complex (MAC). Também, tem sido relatada em associação com herpes simples, herpes zoster, HPV, Cryptococcus neoformans, citomegalovírus, Toxoplasma gondii, Leishmania major, Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, vírus das hepatites B e C, entre outros. 23 De acordo com Lehloenya e Meintjes, a SRI pode ser dividida em dois grupos: o primeiro, caracterizado por piora de doença oportunista pré-existente, na vigência da TARV; e o segundo grupo, caracterizado pelo surgimento de doença infecciosa ou não infecciosa, inexistente antes da TARV, com características de SRI - esse quadro é denominado unmasking type. 24 Segundo Meys e cols., as doenças associadas à SRI compreendem quatro subtipos: 1) síndromes inflamatórias associadas à reconstituição da imunidade, tais como as micobacterioses, micoses profundas, uveítes associadas a citomegalovírus e outras; 2) doenças que ocorrem durante a reconstituição da imunidade, com patogênese não relacionada a inflamação; dentre essas, o sarcoma de Kaposi; 3) doenças autoimunes, tais como a doença de Graves, lupus e enfermidades de etiologia desconhecida; por exemplo, a sarcoidose; 4) doenças frequentemente observadas em pacientes sob TARV, como o herpes simples, herpes zoster, molusco contagioso e papiloma vírus humano. 25 A SRI ocorre em 10-40% dos pacientes sob TARV. 24 . As manifestações dermatológicas estão presentes em 52-78% dos casos. 25 1.5.1 Critérios definidores de SRI A maioria dos pacientes desenvolve SRI entre um e terceiro mês após o início da TARV. De acordo com meta análise recentemente publicada, dentre os principais 12 fatores de risco para o desenvolvimento de SRI estão a contagem de linfócitos TCD4-positivos inferior a 50 células/mm3 e elevada carga viral, antes do inicio da TARV. 25 A ocorrência de doença infecciosas nas proximidades do início da TARV também tem sido considerado fator de risco para a SRI. 24 Apesar de não haver unanimidade em relação aos aspectos necessários para se estabelecer o diagnóstico de SRI, são importantes os seguintes critérios: 1. Baixa contagem de linfócitos T-CD4+ antes do início do tratamento, geralmente abaixo de 50 células/mm 3. A tuberculose é uma exceção a esta regra; pode ocorrer SRI em pacientes com contagem de linfócitos T-CD4+ acima de 200 células/mm3 ; 26,27 2. Redução da carga viral, de um a dois logs, e aumento da contagem de linfócitos T-CD4+ em duas a quatro vezes ao seu valor basal, nas primeiras oito semanas de tratamento; 28 3. Correlação temporal entre o início da TARV e o aparecimento da SRI. Aproximadamente, 66% dos casos ocorrem um a terceiro mês após o início da TARV. Entretanto, o surgimento da SRI pode ser tardio ou precoce – há casos com inicio depois de poucos dias ou semanas após a TARV; 21,27,29 4. Ausência de parâmetros que indiquem resistência ao tratamento prévio da doença oportunista, superinfecção bacteriana, reação medicamentosa ou efeitos adversos a drogas ou redução do nível sérico das drogas antirretrovirais, consequente a problemas de interação medicamentosa ou má absorção.25 1.5.2 Imunopatogenia da SRI A progressão da infecção pelo HIV afeta o sistema imune qualitativa e quantitativamente. De acordo com explanações anteriores, a probabilidade de ocorrência e gravidade da SRI depende, basicamente, de dois fatores interdependentes: 1) níveis de linfócitos T-CD4+ antes do início da TARV e, 2) grau 13 de supressão da replicação viral e recuperação da resposta imune após o início do tratamento, que se associa com a diminuição da carga viral. 23,30 Pelo fato de a meia vida do HIV variar, em média, um a quatro dias, a TARV geralmente ocasiona a redução da carga viral em mais de 90% nas primeiras duas semanas de tratamento. Esta redução continua nas 8-12 semanas subsequentes, estabilizando-se a seguir. Classicamente, a recuperação dos linfócitos T-CD4+ ocorre de forma bifásica. 31 . Nos primeiros três a seis meses verifica-se aumento rápido do número destas células, principalmente na sub-população das células de memória T-CD45RO+.23,30,32. Este aumento seria consequente à diminuição do ritmo de apoptose de linfócitos T e à redistribuição de células T para a circulação, a partir de tecidos linfóides periféricos. 31-34 Nesta primeira fase, também ocorre rápido aumento de células T-CD8+, que ao atingirem o ápice, são, em sua maioria, células de memória, gradativamente substituídas por linfócitos T-CD8+ não ativados. 31,35 . Após esta primeira fase de expansão, ocorre aumento lento e gradual de células T-CD4+, em sua maioria não ativadas (CD45RA+ e CD62L negativos), provavelmente por expansão de clones de células T pré-existentes no timo, consequente à timopoiese. 34,36 In vitro, a consequência deste incremento na população de células T será o aumento na resposta proliferativa destes linfócitos frente a antígenos de diferentes patógenos. 34,35,36. A presença de anergia cutânea em pacientes com Aids, antes do início da TARV e a recuperação dessa resposta, aos três meses depois do tratamento, poderia ser consequente à insuficiência inicial do sistema imune. 36 Esta resposta, observada in vitro, correlaciona-se com o que se observa in vivo, e depende do tipo de patógeno envolvido na SRI. 23,37 O infiltrado inflamatório celular em pacientes apresentando SRI, em geral, tem predomínio de linfócitos TCD8+ quando o patógeno envolvido é um vírus (citomegalovírus ou John Cunningham’ vírus). 38 . Por outro lado, há predomínio de inflamação granulomatosa quando a infecção é ocasionada por fungos (H. capsulatum e Cryptococcus spp.), protozoários (Leishmania spp.) ou micobactérias (M. leprae e M. tuberculosis). 23,39-43 14 Os distúrbios qualitativos causados pelo HIV no sistema imune são responsáveis por outra característica marcante nos pacientes com SRI: a intensidade exacerbada da resposta inflamatória. Este desequilíbrio é consequente a falhas nos mecanismos de feedback e modulação da resposta inflamatória imune. 23,37,44 . As células responsáveis por esta modulação são as células T regulatórias (Treg) que , entre outras funções, controlam a proliferação das células próinflamatórias TH17. 47 Inicialmente, achava-se que, à medida que a infecção pelo HIV progredia, haveria diminuição na população de células Treg/TH17, cuja proporção em indivíduos normais é de 2/1,5. Ao contrário do que se pensava, alguns estudos mostraram que o número de células Treg expande-se em relação aos indivíduoscontrole. Entretanto, experimentos de avaliação funcional in vitro destas células mostraram que, em pacientes com SRI, a disfunção das células Treg interfere na inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, especialmente a IL17, que induz resposta tecidual inflamatória e está envolvida na patogênese de várias doenças autoimunes. 47 Seddikie e cols., estudando pacientes em estágios tardios da infecção pelo HIV que desenvolveram SRI associada a micobacterioses, concluíram que a desregulação da resposta imune observada nesses pacientes parece ser exacerbada pela falta de supressão imune efetiva das células Treg, apesar de estarem aumentadas em número, ou seja, alterações qualitativas dessas células. 45 Em estudo recente, Zaid e cols. acompanharam 71 pacientes com Aids, durante seis meses, após a introdução da TARV. Destes, 20 apresentaram SRI. Em todos os pacientes, realizou-se citometria de fluxo, contagem de células Treg e dosagem de citocinas pró-inflamatórias (interleucina -IL-2, IL-6, IFN-c, TNF-a, MIP1b, IL-1, IL-12, IL-13 e IL-10), no ínicio do acompanhamento e nas visitas ao longo dos seis meses do estudo. Os autores concluíram que o aparecimento da SRI não estava associado a diferenças entre os níveis basais e de seguimento das células Treg e citocinas pró-inflamatórias. 46 15 2 JUSTIFICATIVA De acordo com a literatura, a Síndrome da Restauração Imune (SRI) é relativamente frequente em pacientes com Aids que fazem uso de TARV. Apesar de as informações atuais indicarem a ocorrência da SRI em 25-50% dos pacientes sob tratamento, as manifestações mucocutâneas associadas à SRI são pouco conhecidas nas regiões tropicais. Devido diagnóstico precoce da Aids , há uma diminuição na frequência da Síndrome da Reconstituição Imune. A Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD) é centro de referência para o diagnóstico e tratamento de Aids e, também, doenças dermatológicas. O presente estudo tem por finalidade identificar a freqüência e caracterizar, clínica e, se necessário, laboratorialmente, as dermatoses associadas à SRI em pacientes com Aids em acompanhamento na referida instituição. Este conhecimento é importante para o correto diagnóstico e tratamento precoce das manifestações cutâneas e/ou mucosas, muitas vezes graves, associadas à SRI. 16 3 OBJETIVOS 3.1 Geral Identificar, prospectivamente, a frequência das manifestações mucocutâneas associadas à SRI em pacientes com Aids que iniciaram TARV na FMT-HVD. 3.2 Específicos Caracterizar, clínica e histologicamente, as manifestações dermatológicas e/ou mucosas associadas a SRI; Correlacionar as manifestações dermatológicas e/ou mucosas da SRI com o tempo de sintomatologia de Aids. Correlacionar as manifestações dermatológicas e/ou mucosas associadas a SRI com o tempo de tratamento antirretroviral, contagem de linfócitos T-CD4+ e carga viral. 17 4 METODOLOGIA 4.1. Tipo de estudo Foi realizado estudo de coorte, prospectivo, de pacientes com Aids que iniciaram TARV. Os pacientes incluídos no estudo, após assinatura do Termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), foram acompanhados durante nove meses. Nesse período foram avaliados parâmetros clínicos e laboratoriais. Os pacientes foram examinados por médico dermatologista e enfermeiro, no início do estudo (mês zero), e nos meses três, seis e nove. A contagem de células T-CD4+ e carga viral foram avaliadas no decorrer do estudo. 4.2. Local do Estudo O estudo foi realizado no Ambulatório de DST/Aids da FMT-HVD, centro de referência no diagnóstico e tratamento de pacientes Aids. 4.3 Tamanho da Amostra Até setembro de 2011, 7.342 pacientes com Aids faziam acompanhamento no Ambulatório de DST/Aids da FMT-HVD. Dentre estes, 4.479 encontravam-se sob TARV. O Ambulatório de DST/Aids, atende, em média, 1.500 pacientes com Aids, anualmente. 48 A metodologia de amostragem utilizada no estudo foi baseada no número total de novos pacientes com Aids que foram tratados e acompanhados no Ambulatório de DST/AIDS da FMT-HVD durante o período do estudo. Foram atendidos, em média, 10 novos pacientes por mês e solicitados CD4 e carga viral no mês zero, três , seis e nove. 4.4 Procedimentos do estudo 4.4.1 Coleta dos dados clínicos e laboratoriais 18 Os pacientes foram convidados a participar do estudo, os que aceitaram assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foi preenchido questionário (Anexo A) com informações relativas ao número do prontuário, sexo, idade, data de início da TARV, início da manifestação dermatológica associada à SRI, duração dos sintomas, exame histopatológico, contagem de células T-CD4+ e carga viral. Esses dados foram compilados do prontuário eletrônico IDoctor, atualmente em funcionamento na FMT-HVD. A contagem de células T-CD4+ e carga viral foram solicitadas no início do estudo (mês zero), ao terceiro, sexto e nono mês de seguimento. 4.4.2 Avaliação dermatológica Durante a realização do estudo, os pacientes incluídos no projeto foram examinados por médico dermatologista e enfermeiro, no início do estudo (mês 0), meses três, seis e nove. Os pacientes que apresentavam manifestações cutâneas associadas ou não à SRI foram avaliados mais de uma vez, de acordo com a necessidade de cada caso. No início do estudo, os pacientes foram submetidos a exame dermatológico que incluiu inspeção de todo o tegumento cutâneo, bem como das mucosas oral, da genital e anal, em luz natural ou artificial, em consultório médico do Ambulatório de Dermatologia da FMT-HVD. Não foi realizado exame por ginecologista ou proctologista. Os diferentes tipos de lesões elementares ou mucosas, foram descritas no prontuário do paciente. Esse exame sistemático foi repetido nos meses três, seis e nove. 4.4.3 Critérios para definição de casos de SRI Os pacientes incluídos no estudo foram classificados como casos de SRI de acordo com os critérios de Meys et al. 4.5 Critérios de elegibilidade 19 4.5.1. Critérios de inclusão Foram incluídos pacientes com critérios clínicos e/ou laboratoriais definidores de Aids, maiores de 18 anos de idade, de ambos os sexos, em acompanhamento para Aids na FMT-HVD, que iniciaram TARV entre 30-90 dias, e que aceitaram participar do estudo, através da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE). 4.5.2 Critérios de não-inclusão Não comparecimento a dois ou mais retornos agendados no período de três meses; Abandono da TARV por período superior a um mês; Óbito durante o período do estudo; 4.6 Aspectos éticos O estudo foi realizado de acordo com a resolução 196/96. Todas as informações relatadas pelos pacientes e coletadas a partir do prontuário dos mesmos foram utilizadas exclusivamente para o estudo proposto. Nomes e outras informações que possam facilitar a identificação dos usuários foram anotados somente no questionário da pesquisa e de forma codificada. Os participantes do estudo foram informados sobre os objetivos da pesquisa e assinaram termo de consentimento escrito (Anexo B). O estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da FMT-HVD – número 834-11 (Anexo C). 4.7 Análise estatística Após a coleta e armazenagem dos dados em um banco criado no Excel da MICROSOFT® OFFICE Excel 2007, estudos descritivos iniciais foram realizados através de tabelas e das medidas de posição (média, mediana e etc.) e de variabilidade. 20 Para a análise das variáveis qualitativas foram o Teste Exato de Fisher para diferença entre as proporções, e entre as variáveis quantitativas foi usado intervalos de 95% de confiança para as médias de CD4, Log da Carga e em comparações de, foi realizado o Teste não paramétrico de Mann-Whitney, considerando que os que os testes paramétricos não puderam ser realizados por não satisfazerem os présupostos de normalidade. Os softwares estatísticos utilizados foram o SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versão 16.0. e o programa R 2.11. Para todas a análise foi fixado um nível de significância alpha de 0,05 e um coeficiente de confiança de 95%. 21 5. ARTIGO MANIFESTAÇÕES MUCOCUTÂNEAS ASSOCIADAS Á SÍNDROME RESTAURAÇÃO IMUNE EM PACIENTES COM AIDS ATENDIDOS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO DE NA Ana Carolina de Moraes Cruz 1 - Cruz ACM Sinésio Talhari 2 - Talhari S Leandro Ourives Neves 3 - Neves LO Anette Chrusciak Talhari 4 - Chrusciak Talhari A Mônica Nunes de Souza Santos5 – de Souza Santos MN Ellen Priscilla Nunes Gadelha6 – Gadelha EPN Carolina Chrusciak Talhari Cortez 7 – Talhari C 1 MSc, Pós Graduação em Medicina Tropical. Fundação de Medicina Tropical do Amazonas Dr. Heitor Vieira Dourado e Universidade do Estado do Amazonas. Manaus, AM, Brasil 2 PhD. Fundação de Medicina Tropical do Amazonas Dr. Heitor Vieira Dourado. Manaus, AM, Brasil 3 MSc, Pós Graduação em Medicina Tropical. Fundação de Medicina Tropical do Amazonas Dr. Heitor Vieira Dourado e Universidade do Estado do Amazonas. Manaus, AM, Brasil 4 PhD. Fundação de Medicina Tropical do Amazonas Dr. Heitor Vieira Dourado. Manaus, AM, Brasil 5 PhD. Fundação de Medicina Tropical do Amazonas Dr. Heitor Vieira Dourado. Manaus, AM, Brasil 6 MSc, Pós Graduação em Medicina Tropical. Fundação de Medicina Tropical do Amazonas Dr. Heitor Vieira Dourado e Universidade do Estado do Amazonas. Manaus, AM, Brasil 7 PhD. Fundação de Medicina Tropical do Amazonas Dr. Heitor Vieira Dourado. Manaus, AM, Brasil 22 RESUMO Introdução: De acordo com a literatura, a Síndrome da Restauração Imune (SRI) é relativamente frequente em pacientes com Aids que fazem uso de TARV. Apesar de as informações atuais indicarem a ocorrência da SRI em 25-50% dos pacientes sob tratamento, as manifestações mucocutâneas associadas à SRI são pouco conhecidas nas regiões tropicais. O objetivo do presente estudo é identificar, prospectivamente, a frequência das manifestações mucocutâneas associadas à SRI em pacientes com Aids que iniciaram TARV na FMT-HVD. Metodologia: Foi realizado estudo de coorte, prospectivo, de pacientes com Aids que iniciaram TARV. Os pacientes incluídos no estudo, após assinatura do Termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), foram acompanhados durante nove meses. Nesse período foram avaliados parâmetros clínicos e laboratoriais. Os pacientes foram examinados por médico dermatologista e enfermeiro, no início do estudo (mês zero), e nos meses três, seis e nove. A contagem de células T-CD4+ e carga viral foram avaliadas no decorrer do estudo. Resultados: Ao todo, 109 pacientes foram incluídos, destes 86 completaram 9 meses de seguimento, 22 foram diagnosticados com SRI, sendo 12 homens e 10 mulheres . A idade dos pacientes variou de 25 a 59 anos e a média foi 34,25 anos. As principais doenças diagnosticadas foram a dermatite seborreica, herpes zoster e herpes simples. Conclusão: A maioria dos pacientes desenvolveu doenças dermatológicas que, freqüentemente, são encontrados em doentes HIV-positivos, apresentando queda da contagem de linfócitos T-CD4+, sem definir Aids (dermatite seborréica) ou estágios de imunossupressão como o herpes zoster. A divulgação desses dados é importante para alertar os profissionais da área da saúde que, mesmo sob tratamento adequado e melhora imunológica, os pacientes com Aids podem desenvolver doenças que eventualmente levariam a interpretações irregular ou falha terapêutica relacionada aos antirretrovirais errôneas de tratamento 23 INTRODUÇÃO Atualmente, a Aids é considerada um dos mais importantes problemas mundiais de saúde pública. De acordo com o Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV/Aids, em 2011 havia, em todo o mundo, 34,2 milhões de pessoas com Aids ou HIV+; destes, 30,7 milhões eram adultos e 3,4 milhões tinham menos de 15 anos. ¹ De acordo com o Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais do Ministério da Saúde do Brasil, entre 1980 e junho de 2011 foram notificados 608.230 pessoas infectadas com o vírus da Aids no país. ¹ No Brasil, entre 1999 e 2009, a taxa de incidência na região Sudeste diminuiu (de 24,9 para 20,4 casos por 100 mil habitantes). Porém, nas outras regiões observou-se aumento dessas taxas: de 22,6 para 32,4, no Sul; 11,6 para 18,0, no Centro-Oeste; 6,4 para 13,9, no Nordeste e de 6,7 para 20,1, no Norte. Nas regiões Sul e Sudeste concentram-se o maior número de casos acumulados (77,5%).2 (Figura 1A) A B Fig. 1 A. Taxa de incidência de AIDS e HIV+/100.000 habitantes, segundo as regiões brasileiras, em 2009. (B) Casos acumulados de HIV+/AIDS, por região, no Brasil, de 1980 a junho de 2010.Fonte: MS/SVS/Departamento de DST/AIDS e Hepatites Virais. Boletim Epidemiológico, Jan-Jun, 2010. De 1980 a junho de 2011, o Ministério da Saúde registrou 28.248 casos de Aids na região Norte, que corresponde a 4,7% dos casos brasileiros. 3 No estado do Amazonas, entre 2010 e 2012 foram diagnosticados 2.212 casos de HIV+/Aids em adultos. 3 A introdução da TARV no tratamento da Aids, em meados da década de 90, constituiu importante marco na redução da morbidade e mortalidade causada pelo HIV. Este esquema medicamentoso produz reconstituição parcial da resposta imune 24 e o controle da replicação viral, com diminuição expressiva da frequência de doenças oportunistas. 4 No início da TARV, em alguns pacientes, a rápida restauração da resposta imune, consequente ao aumento da contagem de linfócitos T-CD4+ e diminuição da carga viral, pode ocasionar aparente piora clinica do enfermo, com a reativação de doenças oportunistas, previamente existentes e tratadas, ou surgirem doenças inexistentes antes do inicio da TARV. As doenças mencionadas podem ser de origem infecciosa ou de outras etiologias. Estas manifestações clínicas foram inicialmente descritas na literatura internacional como Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS); em nosso meio, são denominadas Síndrome da Restauração Imune (SRI), Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (SIRI) ou Doenças Associadas à Reconstituição da Imunidade (DARI). 5 De acordo com Lehloenya e Meintjes, a SRI pode ser dividida em dois grupos: o primeiro, caracterizado por piora de doença oportunista pré-existente, na vigência da TARV; e o segundo grupo, caracterizado pelo surgimento de doença infecciosa ou não infecciosa, inexistente antes da TARV, com características de SRI - esse quadro é denominado unmasking type.. 6 Segundo Meys e cols., as doenças associadas à SRI compreendem quatro subtipos: 1) síndromes inflamatórias associadas à reconstituição da imunidade, tais como as micobacterioses, micoses profundas, uveítes associadas a citomegalovírus e outras; 2) doenças que ocorrem durante a reconstituição da imunidade, com patogênese não relacionada a inflamação; dentre essas, o sarcoma de Kaposi; 3) doenças autoimunes, tais como a doença de Graves, lupus e enfermidades de etiologia desconhecida; por exemplo, a sarcoidose; 4) doenças frequentemente observadas em pacientes sob TARV, como o herpes simples, herpes zoster, molusco contagioso e papiloma vírus humano.7 A SRI ocorre em 10-40% dos pacientes sob TARV. 7 As manifestações dermatológicas estão presentes em 52-78% dos casos. 8 De acordo com a literatura, a Síndrome da Restauração Imune (SRI) é relativamente frequente em pacientes com Aids que fazem uso de TARV. Apesar de as informações atuais indicarem a ocorrência da SRI em 25-50% dos pacientes sob tratamento, as manifestações mucocutâneas associadas à SRI são pouco conhecidas nas regiões tropicais. 9 25 A Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD) é centro de referência para o diagnóstico e tratamento de Aids e, também, doenças dermatológicas. O presente estudo teve por finalidade identificar a frequência e caracterizar, clínica e, se necessário, laboratorialmente, as dermatoses associadas à SRI em pacientes com Aids em acompanhamento na referida instituição. Este conhecimento é importante para o correto diagnóstico e tratamento precoce das manifestações cutâneas e/ou mucosas, muitas vezes graves, associadas à SRI. MÉTODOS TIPO DE ESTUDO Foi realizado estudo de coorte, prospectivo, de pacientes com Aids que iniciaram TARV. Os pacientes incluídos no estudo, após assinatura do Termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), foram acompanhados durante nove meses. Nesse período foram avaliados parâmetros clínicos e laboratoriais. Os pacientes foram examinados por médico dermatologista e enfermeiro, no início do estudo (mês zero), e nos meses três, seis e nove. A contagem de células T-CD4+ e carga viral foram avaliadas no decorrer do estudo. LOCAL DO ESTUDO O estudo foi realizado no Ambulatório de DST/Aids da FMT-HVD, centro de referência no diagnóstico e tratamento de pacientes com Aids. TAMANHO DA AMOSTRA Até setembro de 2011, 7.342 pacientes com Aids faziam acompanhamento no Ambulatório de DST/Aids da FMT-HVD. Dentre estes, 4.479 encontravam-se sob TARV. O Ambulatório de DST/Aids, atende, em média, 1.500 pacientes com Aids, anualmente. 10 A metodologia de amostragem utilizada no estudo foi baseada no número total de novos pacientes com Aids que foram tratados e acompanhados no Ambulatório de DST/AIDS da FMT-HVD durante o período do estudo. Foram atendidos, em média, 10 novos pacientes por mês e solicitados CD4 e carga viral no mês zero, três , seis e nove. 26 PROCEDIMENTOS DO ESTUDO COLETA DOS DADOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS Os pacientes foram convidados a participar do estudo, sendo que os que aceitaram assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foi preenchido um questionário com informações relativas ao número do prontuário, sexo, idade, data de início da TARV, início da manifestação dermatológica associada à SRI, duração dos sintomas, exame histopatológico, contagem de células T-CD4+ e carga viral. Esses dados foram retirados do prontuário eletrônico IDoctor, atualmente em funcionamento na FMT-HVD. A contagem de células T-CD4+ e carga viral foram solicitadas no início do estudo (mês zero), ao terceiro, sexto e nono mês de seguimento. AVALIAÇÃO DERMATOLÓGICA Durante a realização do estudo, os pacientes incluídos no projeto foram examinados no início do estudo, três, seis e nove meses após a primeira avaliação. Os pacientes que apresentavam manifestações cutâneas associadas ou não à SRI foram avaliados mais de uma vez, de acordo com a necessidade de cada caso. No início do estudo, os pacientes foram submetidos a exame dermatológico que incluiu inspeção de todo o tegumento cutâneo, bem como das mucosas oral, da genital e anal, em luz natural ou artificial, em consultório médico do Ambulatório de Dermatologia da FMT-HVD. Não foi realizado exame por ginecologista ou proctologista. Os diferentes tipos de lesões elementares ou mucosas, foram descritas no prontuário do paciente. Esse exame sistemático foi repetido nos meses três, seis e nove. CRITÉRIOS PARA DEFINIÇÃO DE CASOS DE SRI Os pacientes incluídos no estudo foram classificados como casos de SRI de acordo com os critérios de Meys et al. 7 CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE CRITÉRIOS DE INCLUSÃO 27 Foram incluídos pacientes com critérios clínicos e/ou laboratoriais definidores de Aids, maiores de 18 anos de idade, de ambos os sexos, em acompanhamento para Aids na FMT-HVD, que iniciaram TARV entre 30-90 dias, e que aceitaram participar do estudo, através da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE). CRITÉRIOS DE NÃO-INCLUSÃO Não comparecimento a dois ou mais retornos agendados no período de três meses; Abandono da TARV por período superior a um mês; Óbito durante o período do estudo; ASPECTOS ÉTICOS O estudo foi realizado de acordo com a resolução 196/96. Todas as informações relatadas pelos pacientes e coletadas a partir do prontuário dos mesmos foram utilizadas exclusivamente para o estudo proposto. Nomes e outras informações que possam facilitar a identificação dos usuários foram anotados somente no questionário da pesquisa e de forma codificada. Os participantes do estudo foram informados sobre os objetivos da pesquisa e assinaram termo de consentimento escrito. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da própria fundação. ANÁLISE ESTATÍSTICA Após a coleta e armazenagem dos dados em um banco criado no Excel da MICROSOFT® OFFICE Excel 2007, estudos descritivos iniciais foram realizados através de tabelas e das medidas de posição (média, mediana e etc.) e de variabilidade. Para a análise das variáveis qualitativas foram o Teste Exato de Fisher para diferença entre as proporções, e entre as variáveis quantitativas foi usado intervalos de 95% de confiança para as médias de CD4, Log da Carga e em comparações de, foi realizado o Teste não paramétrico de Mann-Whitney, considerando que os que os testes paramétricos não puderam ser realizados por não satisfazerem os présupostos de normalidade. Os softwares estatísticos utilizados foram o SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versão 16.0. e o programa R 2.11. 28 Para todas a análise foi fixado um nível de significância alpha de 0,05 e um coeficiente de confiança de 95%. RESULTADOS Ao todo, 109 pacientes foram incluídos, destes 86 completaram 9 meses de seguimento, 22 foram diagnosticados com SRI, sendo 12 homens e 10 mulheres. A idade dos pacientes variou de 25 a 59 anos e a média foi 34,25 anos. (Figura 1): Figura 2: Fluxo dos pacientes arrolados no estudo 29 As principais doenças diagnosticadas foram a dermatite seborreica, herpes zoster e herpes simples (Tabela 1). Tabela 1: Evolução da Síndrome da Restauração Imune TEMPO DE QUANTO TARV ATÉ A TEMPO SRI DUROU A SRI 2 meses 2 meses 1 mês e 20 dias 1mês e 12 dias 2 meses 2 meses 7 meses 2 meses 1 mês 2 meses 2 meses 3 meses 7 meses 9 meses 8 meses 6 meses 10 meses 9 meses 9 meses 10 meses 1 ano 3 meses 20 dias 12 dias 5 dias 11 dias 8 dias 21 dias 2 meses 20 dias 2 meses 15 dias 2 meses 7 dias 20 dias 2 semanas 2 semanas 3 semanas 13 dias 15 dias 10 dias 8dias 5 dias 2 meses CARGA MANIFESTAÇÃO DIFERENÇA VIRAL NO DERMATOLOGICA DO CD4 MOMENTO DA SRI Herpes Zoster 12 93.450 Herpes Zoster 258 74.585 Herpes Simples 100 <L.MIN Herpes Simples 41 1424 Herpes Simples 140 238 Dermatite Seborréica 103 <L.MIN Dermatite Seborréica 210 <L.MIN Dermatite Seborréica 38 <L.MIN Dermatite Seborréica 158 5406 Herpes Simples 327 2093 Reação Hansenica 78 <L.MIN Herpes simples 288 <L.MIN Herpes Zoster 291 <L.MIN Dermatite Seborréica 190 <L.min Herpes Simples 31 <L.min Herpes simples 69 <L.min Herpes Zoster 50 <L.min Herpes Zoster 195 13087 Herpes zoster 15 437 Herpes Simples 45 <L.min Herpes Simples 60 <L.min Dermatite Seborreica 200 <L.min A contagem de linfócitos T-CD4+ dos pacientes que desenvolveram SRI variou de 256,5 células/mm3a 335,8 células/mm3e a média foi 293,7 células/mm3, a carga viral variou de 121,66 cópias a 350,20 cópias e a média foi de 235,93 cópias. 30 Figura 3: Variação da carga viral de acordo com o mês de acompanhamento Figura 4: Variação do cd4 de acordo com o mês de acompanhamento Nos gráficos 1 e 2, visualiza-se o intervalo de confiança entre os quatro períodos observados. O gráfico 1 mostra que em ambos os grupos (pacientes com SRI e pacientes não-SRI) houve gradativa diminuição da carga viral. O gráfico 2 demonstra o aumento da contagem de células T-CD4-positivas em ambos os grupos. 31 DISCUSSÃO Desde o início da epidemia HIV/Aids, entre os principais agravos à saúde dos pacientes sempre se destacou nas informações aos profissionais da área da saúde a importância das doenças dermatológicas, definidoras de Aids ou que levam à indicação de sorologia para HIV. Em geral, nestas situações, os pacientes apresentam quadros clínicos graves ou desenvolvem enfermidades cutâneas sem manifestações sistêmicas importantes. De acordo com o quadro clínico geral e/ou exames laboratoriais, são orientados para TARV ou acompanhamento e exames periódicos. 10 Um aspecto pouco discutido em nosso meio, relacionado aos pacientes com Aids sob TARV, é a possibilidade de estes enfermos desenvolverem enfermidades graves, dermatológicas ou não, mesmo com terapia adequada e melhora da capacidade imunológica. Estes quadros são conhecidos como Síndrome de Restauração Imune (SRI). Segundo Meys e cols a Síndrome da Restauração Imune ocorre em 10 a 40% dos pacientes em uso de TARV, no estudo 25,58 % dos pacientes avaliados apresentaram SRI. 7 De acordo com Meys e cols., as doenças associadas a SRI compreendem quatro subtipos: 1) Síndromes inflamatórias associadas à reconstituição da imunidade, tais como as micobacterioses, micoses profundas, uveítes associadas ao Citomegalovírus e outras; 2) Doenças que ocorrem durante a reconstituição da imunidade, com patogênese não relacionada a inflamação; dentre essas, o sarcoma de Kaposi; 3) Doenças autoimunes, tais como a doença de Graves, lupus e enfermidades de etiologia desconhecida; por exemplo, a sarcoidose; 4) Doenças frequentemente observadas em pacientes sob TARV, como o herpes simples, herpes zoster, molusco contagioso e HPV. 7 (Figura 3) 32 Figura 5: Paciente com herpes genital 1 mês após uso de TARV Até o momento são poucas as investigações relacionadas à SRI nas regiões tropicais. Entre as SRI com manifestações dermatológicas de origem infecciosa, já observadas na região amazônica, destacam-se a hanseníase e a leishmaniose. Em trabalho recente, no período de 1996 a 2009, foram estudados 25 casos de hanseníase associados à Aids ou HIV+; destes, 7 foram caracterizados como SRI. A maioria dos enfermos com SRI procedia de Manaus, sendo diagnosticadas três pacientes com formas multibacilares (dois casos de hanseníase borderline virchowiana e um casos de hanseníase borderline-borderline) e18 paucibacilares(10 borderline-tuberculóides, dois tuberculóides-tuberculóides e dois indeterminados). Todos estes casos de SRI são do tipo “unmasking”, ou seja, surgiram de novo, durante a TARV.11-15 No presente trabalho foi diagnosticado um caso de hanseníase borderlineborderline. Este enfermo provavelmente já era infectado pelo hiv, mas ainda não fazia uso da TARV quando desenvolveu a hanseníase. Portanto, não poderia ser classificado como SRI. A razão de este paciente ter sido incluído no estudo foi o múltiplo acometimento de nervos periféricos que apresentou após a introdução da TARV, o que configura uma piora paradoxal do quadro clínico mesmo com a melhora dos parâmetros laboratoriais. É possível que as manifestações neurais possam ser mais graves ou surgir como quadros de SRI. Isto é importante para os profissionais que atendem casos de coinfecção Aids/Hanseníase. (Figura 4) 33 Figura 6: Paciente com hanseníase, com piora do quadro após TARV, apresentando inúmeras lesões hipocrômicas e acometimento periférico. As demais enfermidades dermatológicas diagnosticadas neste trabalho enquadram-se no 4.0 Grupo da classificação de Meys e cols., isto é, doenças frequentemente observadas em doentes de Aids sob TARV. 7 Verificou-se predomínio da dermatite seborreica, herpes zoster e herpes simples. (Figura 5) Figura 7: Paciente HIV , com dermatite seborreica em face após 3 meses de uso de TARV Apesar de os dados obtidos no presente trabalho não terem significado estatístico, o presente trabalho, em nosso meio, é um dos primeiros a investigar os principais eventos dermatológicos diagnosticados ao longo do tratamento de pacientes com Aids. 34 As informações obtidas são também importantes para alertar os profissionais da área da saúde sobre o fato de os doentes com Aids, mesmo sob tratamento adequado, poderem desenvolver doenças que são comuns durante a imunodepressão. O herpes zoster e a dermatite seborréica constituem exemplos dessa situação. Eventualmente, o diagnóstico dessas enfermidades poderia levar a suspeita de tratamento irregular com a TARV ou falha terapêutica. (Figura 6) Figura 8: Paciente apresentando herpes zoster 2 meses após uso de TARV Conclusão Dentre os casos de SRI diagnosticados chama a atenção um paciente que desenvolveu múltiplo acometimento de troncos nervosos. A hanseníase é endêmica em nosso meio e outros casos já haviam sido anteriormente diagnosticados. O conhecimento desse aspecto da co infecção é particularmente importante, pois estes pacientes correm sério risco de desenvolverem deformidades se não forem adequadamente tratados; A maioria dos pacientes desenvolveu doenças dermatológicas que, frequentemente, são encontrados em doentes HIV-positivos, apresentando queda da contagem de linfócitos T-CD4+, sem definir Aids (dermatite seborréica) ou estágios de imunossupressão como o herpes zoster; A divulgação desses dados é importante para alertar os profissionais da área da saúde que, mesmo sob tratamento adequado e melhora imunológica, os 35 pacientes com Aids podem desenvolver doenças que eventualmente levariam a interpretações errôneas de tratamento irregular ou falha terapêutica relacionada aos antirretrovirais; Novos estudos são necessários para que se conheça melhor a real magnitude da Síndrome de Restauração Imune em nosso meio. Referências Bibliográficas 1. World Health Organization. UNAIDS. Aids epidemic update December 2008. Manual na internet]. [acesso em 20 Jun 2011] [acerca de 362p]. Disponívelem:http://www.unaids.org/en/KnowledgeCentre/HIVData/GlobalRep ort/2008/2008_Global_report.asp 2. Ministério da Saúde (Brasil) Secretária de Vigilância em Saúde em Saúde. Departamento de DST. Sistema de Informação de Agravos e Notificação(SinanNet). Casos de aids e taxa de incidência (por 100 mil hab) notificados ao SINAM, em indivíduos maiores de 13 anos, segundo município de residência e anos de diagnóstico, no período de 2005 a 2009 e total acumulado de 1986 a 2009 na cidade Manaus e Amazonas, 2009. http://www.aids.gov.br/cgi/deftohtm.exe?tabnet/am.def. acesso em 20 Maio 2011. 3. Ministério da Saúde (Brasil) Aids.gov.br [homepage].AIDS no Brasil. Ano VI. No. I.2009.disponível em http://www.aids.gov.br/pagina/aids-no-brasil. Acesso em 20 Maio 2011 4. Polk BF, Fox R, Brookmeyer R, Kanchanaraksa S, Kaslow R, Visscher B, Rinaldo C, Phair J. Predictors of the acquired immunodeficiency syndrome developing in a cohort of seropositive homosexual men. N Engl J Med. 1987; Jan 316(2): 61-6. 5. Müller M, Wandel S, ColebundersR, Attia S, Furrer H, Egger M. Immune reconstitution inflammatory therapy for HIV infection: systematic review and 36 meta-analiysis. www.thelancet.com/infection, vol10 april 2010. Accessed Set 2010. 6. Lehoenya R, Meintjes G. Dermatologic manifestations of the immune inflammatory syndrome. Dermatol Clin. 2006;24(4):549-70. 7. Meys R, Gotch FM, Bunker CB. Human papillomavirus in the era of highly active antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus: an immune reconstitution-associated disease. Br J Dermatol. 2010;162:6-11. 8. Cooper DA, Gold J, Maclean P, Donovan B, Finlayson R, Barnes TG, Michelmore HM, Brooke P, Penny R. Acute AIDS retrovirus infection. Definition of a clinical illness associated with soroconversion. Lancet.1985 ; Mar 1 (8428): 537-40 9. French MA. Med J Aust. 2012 Mar 19; 196(5):318-21. 10. Coordenação Estadual de DST/Aids. Número total de pacientes HIV/Aids atendidos na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. 2012. 11. Passos L, Talhari C, Santos M, Ribeiro-Rodrigues R, Ferreira LC,Talhari S. Sindrome de restauracao imune associada a histoplasmose. An Bras Dermatol. 2011;86(4 Supl 1):S168-72. 12. Talhari S, Passos LNM, Ferreira LCL, Rebelo R, Chrusciak-Talhari A, Guerra JAO, Ribeiro-Rodrigues R, Talhari C. Atypical manifestations and Immune Reconstitution Syndrome in Leishmaniasis-HIV/AIDS co-infected patients: clinical report of 3 cases. Submetido à publicação. 13. Chrusciak-Talhari A, Rodrigues RR, Talhari C , Silva Jr RM , Ferreira LCL, Botileiro LOS, Botileiro SFC, Dietze R, Talhari S. Case Report: Tegumentary Leishmaniasis as the Cause of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in a Patient Co-infected with Human Immunodeficiency Virus and Leishmania guyanensis. Am J Trop Med Hyg. 2009;81(4): 559–564. 37 14. Talhari C, Machado PR, Ferreira LC, Talhari S. Shifting of the clinical spectrum of leprosy in HIV-positive patient: a manifestation of immune reconstitution syndrome? Lepr Rev. 2007;Jun;78;78(2):151-4 . 15. Talhari C, Mira MT, Massone C, Braga A, Chrusciak-Talhari A, Santos M, Orsi AT, Matsuo C, Rabelo R, Nogueira L, de Lima Ferreira LC, Ribeiro-Rodrigues R, Talhari S. Leprosy and HIV co-infection: a clinical, pathological, immunological, and therapeutic study of a cohort from a Brazilian Referral Center for infectious diseases. J Infect Dis. 2010;15;202(3):345-54. 38 Conclusão Dentre os casos de SRI diagnosticados chama a atenção um paciente que desenvolveu múltiplo acometimento de troncos nervosos. A hanseníase é endêmica em nosso meio e outros casos já haviam sido anteriormente diagnosticados. O conhecimento desse aspecto da co infecção é particularmente importante, pois estes pacientes correm sério risco de desenvolverem deformidades se não forem adequadamente tratados; A maioria dos pacientes desenvolveu doenças dermatológicas que, frequentemente, são encontrados em doentes HIV-positivos, apresentando queda da contagem de linfócitos T-CD4+, sem definir Aids (dermatite seborréica) ou estágios de imunossupressão como o herpes zoster; A divulgação desses dados é importante para alertar os profissionais da área da saúde que, mesmo sob tratamento adequado e melhora imunológica, os pacientes com Aids podem desenvolver doenças que eventualmente levariam a interpretações errôneas de tratamento irregular ou falha terapêutica relacionada aos antirretrovirais; Novos estudos são necessários para que se conheça melhor a real magnitude da Síndrome de Restauração Imune em nosso meio. 39 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Center for Disease Control (CDC). Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men - New York City and California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1981; Jul 3;30(25):3058. 2. Gallo RC, Montagnier L. The discovery of HIV as the cause of AIDS. N England Journal Medicine. 2003; Dec 349(24): 2283-5. 3. Vergis EN, Mellors JW. Natural history of HIV-1 infection. Infect DisClin North Am. 2000;Dec14(4):809-25. 4. Bour S, Strebel K. HIV accessory proteins: multifunctional components of a complex system. AdvPharmacol. 2000; 48: 75-120. 5. World Health Organization. UNAIDS. Aids epidemic update December 2008. Manual na internet]. [acesso em 20 Jun 2011] [acerca de 362p]. Disponívelem:http://www.unaids.org/en/KnowledgeCentre/HIVData/Glo balReport/2008/2008_Global_report.asp 6. Ministério da Saúde (Brasil) Secretária de Vigilância em Saúde em Saúde. Departamento de DST. Sistema de Informação de Agravos e Notificação(SinanNet). Casos de aids e taxa de incidência (por 100 mil hab) notificados ao SINAM, em indivíduos maiores de 13 anos, segundo município de residência e anos de diagnóstico, no período de 2005 a 2009 e total acumulado de 1986 a 2009 na cidade Manaus e Amazonas, 2009. http://www.aids.gov.br/cgi/deftohtm.exe?tabnet/am.def. acesso em 20 Maio 2011. 7. Ministério da Saúde (Brasil) Aids.gov.br [homepage].AIDS no Brasil. Ano VI. No. I.2009.disponível em http://www.aids.gov.br/pagina/aidsno-brasil. Acesso em 20 Maio 2011. 40 8. BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Vigilância do HIV no Brasil: Novas Diretrizes. Brasília: Coordenação Nacional de DST e Aids. 2002. 9. Kaufmann GR, Duncombe C, Zaunders J, Cunningham P, Cooper D. Primary HIV-1 infection: a review of clinical manifestations, immunologic and virologic changes. AIDS Patient Care STDS. 1998; Oct 12(10): 759-67. 10. Zetola NM, Pilcher CD. Diagnosis and management of acute HIV infection. Infect Dis Clin North Am. 2007; Mar 21(1): 19-48. 11. Abrams DI. Clinical manifestations of HIV infection, including persistent generalized lymphadenopathy and AIDS-related complex. J Am Acad Dermatol. 1990; Jun 22(6 Pt 2):1217-22. 12. Cooper DA, Gold J, Maclean P, Donovan B, Finlayson R, Barnes TG, Michelmore HM, Brooke P, Penny R. Acute AIDS retrovirus infection. Definition of a clinical illness associated with soroconversion. Lancet. 1985; Mar 1(8428): 537-40. 13. Tindall B, Barker S, Donovan B, Barnes T, Roberts J, Kronenberg C, Gold J, Penny R, Cooper D. Characterization of the acute clinical illness associated with human immunodeficiency virus infection. ArchIntern Med. 1988; Apr148(4): 945-9. 14. Centers for Disease Control (CDC). 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recomm Rep. 1992; Dec 18; 41 (RR-17): 1-19. 15. Cooper DA, Gold J, Maclean P, Donovan B, Finlayson R, Barnes TG, Michelmore HM, Brooke P, Penny R. Acute AIDS retrovirus infection. Definition of a clinical illness associated with soroconversion. Lancet.1985 ; Mar 1 (8428): 537-40 41 16. Ministério da Saúde. DST-AIDS. Secretária Nacional de Vigilância em Saúde. Programa Nacional de DST-AIDS. Portal informativo sobre AIDS e outras doenças sexualmente transmissíveis. Recomendações para terapia antirretroviral em adultos infectados pelo HIV - 2012 [acesso em 04 Out 2012d] [acerca de 229p]. Disponível em: http://www.aids.gov.br/sites/default/files/anexos/publicacao/2012/52140 /consenso_adulto2012_principais_mudancas_pdf_11946.pdf 17. Race EM, Adelson-Mitty J, Kriegel GR, Barlam TF, Reimann KA, LetvinNL.,et al. Focal mycobacterial lymphadenitis following initiation of protease-inhibitor therapy in patients with advanced HIV-1 disease. Lancet 351(9098), 252-255. 24-1-1998. 18. Mellors JW, Margolick JB, Phair JP, Rinaldo CR, Detels R, Jacobson LP, Muñoz A. Prognostic value of HIV-1 RNA, CD4 cell count, and CD4 Cell count slope for progression to AIDS and death in untreated HIV-1 infection. JAMA. 2007; Jun 6;297(21):2349-50. 19. Polk BF, Fox R, Brookmeyer R, Kanchanaraksa S, Kaslow R, Visscher B, Rinaldo C, Phair J. Predictors of the acquired immunodeficiency syndrome developing in a cohort of seropositive homosexual men. N Engl J Med. 1987; Jan 316(2): 61-6. 20. Müller M, Wandel S, ColebundersR, Attia S, Furrer H, Egger M. Immune reconstitution inflammatory therapy for HIV infection: systematic review and meta-analiysis. www.thelancet.com/infection, vol10 april 2010. Accessed Set 2010. 21. French MA, Lanzo N, Jonh M. Immune restoration disease after the treatment ofimmunodeficient HIV-infected patients with highly active antiretroviral therapy. HIV Med. 2000;1:107-15.8. 22. Race EM, Adelson-Mitty J, Kriegel GR, Barlam TF, Reimann KA, LetvinNL.,et al. Focal mycobacterial lymphadenitis following initiation of 42 protease-inhibitor therapy in patients with advanced HIV-1 disease. Lancet 351(9098), 252-255. 24-1-1998. 23. French MA. HIV/AIDS immune reconstitution inflammatory syndrome a reappraisal. Clin Infect Dis. 2009;48:101-07. 24. Lehoenya R, Meintjes G. Dermatologic manifestations of the immune inflammatory syndrome. Dermatol Clin. 2006;24(4):549-70. 25. Meys R, Gotch FM, Bunker CB. Human papillomavirus in the era of highly active antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus: an immune reconstitution-associated disease. Br J Dermatol. 2010;162:6-11. 26. Ratnam I, Chiu C, Kandala NB, Easterbrook PJ. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome in an ethnically diverse HIV type 1-infected cohort. Clin Infect Dis. 2006;42(3):418-27. 27. Manabe YC, Campbell JD, Sydnor E, Moore RD. Immune reconstitution inflammatory syndrome: risk factores and treatment implications. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007; 46 :456-62 28. Breton G, Duval X, Estellat C, Poaletti X, Bonner D, MvondoD,et al. Determinants of immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV type 1-infected patients with tuberculosis after initiation on antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;39:1709-12. 29. Cheng VC, Yuen KY, Chan WM, Wong SS, Ma ES, Chan RM. Immunorestitution disease involving the innate and adaptive response. Clin Infect Dis. 2000;30(6):882-92. 30. Shelburne SA, inflammatory Montes syndrome: M, Hamill more RJ. answers, AntimicrobChemother. 2005;57:167-70. Immune more reconstitution questions. J. 43 31. Pakker NG, Notermans DW, Boer MT, Wolf F, Hill A, Leonard JM, et al. Biphasis kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and proliferation. Nat Med. 1998;4:208-14. 32. Lipman M, Breen R. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV. Curropin Infect Dis 2006;19(1):20-5 33. Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana R,et al.Positive effects of combined antiretroviral on CD4+ T cell homeostasis and function in advanced AP, Sempowski HIV disease. Science.1997;4;277(5322):112-6. 34. Market ML, Alvarez-McLeod GD, Hale LP, Horvatinovich JM, WeinholdKJ,et al. Thymopoiesis in HIV-infected adults after highly active antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses. 2001;17:1635-43. 35. Sempowski GD, Haynes BF. Immune reconstitution in patients with infection. Annu Rev Med. 2002;53:269-84. 36. Lederman MM. Immune restoration and CD4+ T-Cell function with antiretroviral therapy. AIDS. 2001;15(Suppl 2):S11–5. 37. Mori S, Levin P. A brief review of potencial mechanisms of immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV following antiretroviral therapy. Intern J STD & AIDS. 2009; 20:447-52. 38. Hoffmann C, Horst HA, Albrecht H, Schlote W. Progressive multifocal leucoencephalopathy with unusual inflammatory response during antiretroviral treatment. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2003;74:1142-4. 39. Passos L, Talhari C, Santos M, Ribeiro-Rodrigues R, Ferreira LC,Talhari S. Sindrome de restauracao imune associada histoplasmose. An Bras Dermatol. 2011;86(4 Supl 1):S168-72. a 44 40. Talhari S, Passos LNM, Ferreira LCL, Rebelo R, Chrusciak-Talhari A, Guerra JAO, Ribeiro-Rodrigues R, Talhari C. Atypical manifestations and Immune Reconstitution Syndrome in Leishmaniasis-HIV/AIDS coinfected patients: clinical report of 3 cases. Submetido à publicação. 41. Chrusciak-Talhari A, Rodrigues RR, Talhari C , Silva Jr RM , Ferreira LCL, Botileiro LOS, Botileiro SFC, Dietze R, Talhari S. Case Report: Tegumentary Leishmaniasis as the Cause of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in a Patient Co-infected with Human Immunodeficiency Virus and Leishmania guyanensis. Am J Trop Med Hyg. 2009;81(4): 559–564. 42. Talhari C, Machado PR, Ferreira LC, Talhari S. Shifting of the clinical spectrum of leprosy in HIV-positive patient: a manifestation of immune reconstitution syndrome? Lepr Rev. 2007;Jun;78;78(2):151-4 . 43. Talhari C, Mira MT, Massone C, Braga A, Chrusciak-Talhari A, Santos M, Orsi AT, Matsuo C, Rabelo R, Nogueira L, de Lima Ferreira LC, Ribeiro-Rodrigues R, Talhari S. Leprosy and HIV co-infection: a clinical, pathological, immunological, and therapeutic study of a cohort from a Brazilian Referral Center for infectious diseases. J Infect Dis. 2010;15;202(3):345-54. 44. French MA. Med J Aust. 2012 Mar 19; 196(5):318-21. 45. Seddki N,Sasson SC, Santner-Nanan B, Munier M, Van Bockel D, Ip S, Marriott D, PettS, Nanan R, Cooper D A, Zaunders JJ, Kelleher AD. Proliferation of weakly suppressive regulatory CD4+ T-cell responses in HIV-positive patients with mycobacterial immune restoration disease. Eur J Immunol. 2009; 39:391-403 46. Zaidi I, Peterson K, Jeffries D, Whittle H, de Silva T, Rowland-Jones S, Jaye A, de Jong BC. Immune reconstitution inflammatory syndrome and the influence of T regulatory cells: a cohort study in The Gambia. PLoS One. 2012; 7: e39213. 45 47. Kanwar B, Favre D, McCun JM. Th17 and regulatory T cells: implications for AIDS pathogenesis. Current Opinion in HIV and AIDS 2010,5:151–157. 48. Coordenação Estadual de DST/Aids. Número total de pacientes HIV/Aids atendidos na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. 2012. 46 8. ANEXOS 47 ANEXO A: Ficha de Acompanhamento ESTUDO DAS MANIFESTAÇÕES MUCOCUTÂNEAS ASSOCIADAS Á SÍNDROME DE RESTAURAÇÃO IMUNE EM PACIENTES COM AIDS ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO 2.Nome do paciente: _________________________________________________________________ 3.Nome da mãe: _____________________________________________________________________ 4.Data de nascimento: _____/_____/_____ 5.Idade em anos: ____________ 6.Sexo: ( )Masculino ( )Feminino 7.Número do prontuário: ________________ 8.Data de entrada no serviço: _____/_____/____ 9.Data de diagnóstico de HIV: _____ /_____ /_____ 10. Data diagnóstico da AIDS: _____/_____/_____ 11.Data de início da ARV: 12.Município de residência: ______________________ 13.Naturalidade: _______________________________ 14.Raça/cor: ( )Branca ( )Preta ( )Amarela ( )Parda ( )Indígena 15. MÊS ZERO: 16.Dermatoses identificadas: 17.Contagem de CD4+: 18.Carga viral: 19. MÊS TRÊS: 20.Dermatoses identificadas como SRI: 21.Contagem de CD4+: 22.Carga viral: 23.MÊS 6: 24.Dermatoses identificadas como SRI: 25.Contagem de CD4+: 26.Carga viral: 27. MÊS 9: 28.Dermatoses identificadas como SRI: 29.Contagem de CD4+: 30.Carga viral: 48 ANEXO B: TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pesquisa médica Ao assinar este documento, você está concordando em participar de uma pesquisa médica chamada: “Estudo das manifestações mucocutâneas causadas pela Síndrome da Restauração Imune em pacientes HIV/AIDS atendidos na Fundação de Medicina Tropical do Amazonas”.O objetivo deste estudo é avaliar as manifestações mucocutâneas decorrentes da Síndrome da Restauração Imune. O conjunto dos parâmetros clínicos e laboratoriais resultantes dessa resposta inflamatória exacerbada tem sido denominada Síndrome da Restauração Imune, causando acentuadas inflamações teciduais em alguns paciente submetidos ao uso dos ARVS.Na maioria dos casos o curso da doença é benigno, raramente pode ocorrer evolução para o óbito. Explicação do Termo de Consentimento Título do estudo: “Estudo das manifestações mucocutâneas causadas pela Síndrome da Restauração Imune em pacientes HIV/AIDS atendidos na Fundação de Medicina Tropical do Amazonas”. Investigadores principais: Dra. Carolina Talhari Cortez. INFORMAÇÃO SOBRE A PARTICIPAÇÃOVocê foi convidado a participar de uma pesquisa médica. É importante que você entenda os princípios gerais que se seguem e que serão aplicados a todos os participantes deste estudo: (1) Sua participação é totalmente voluntária - você decide se quer participar ou não (2) Você poderá interromper sua participação antes ou em qualquer momento do estudo. Sua recusa em participar não envolverá punição ou perda de seus direitos constituídos. (3) Depois de lidas as explicações, você pode fazer qualquer pergunta necessária para o claro entendimento da natureza do estudo. PROCEDIMENTOS A SEREM SEGUIDOS: Se você concordar em participar deste estudo, uma história médica e um exame físico serão realizados.Poderá ser colhido sangue, urina/fezes e material da lesão de pele para ajuda no diagnóstico de sua doença. Estes exames são importantes para sua inclusão no estudo. Durante e após o término do tratamento você será examinado por um médico que fará exame físico em busca de infecções mucocutâneas. Se por acaso você não for diagnosticado com SRI seu acompanhamento com o dermatologista continuará normalmente. Em três diferentes ocasiões ao longo de 3, 6 e 9 meses, serão realizados exame físico para verificar se apresenta resposta mucocutânea decorrente da SRI,devido o uso do ARVS. Você fará uma consulta médica no terceiro,sexto e nono mês. Isso é necessário para que se possa ficar acompanhando. Depois da última visita (sexto mês), a sua participação no estudo estará encerrada. Se caso você tiver necessidade de reagendar seu retorno, pela impossibilidade de vir na data marcada, entre em contato conosco. DURAÇÃO DA SUA PARTICIPAÇÃO: 9 meses RISCOS, DANOS E DESCONFORTOS Não há riscos, danos ou desconfortos para o paciente. BENEFÍCIOSA síndrome acomete preferencialmente aqueles com contagens dos linfócitos T CD4 inferiores a 100 /mm3 e carga viral muito alta, antes do início do HAART, a pesquisa acompanhará o possível aparecimento das manifestações mucocutâneas. A não ser pelo atendimento médico, você não receberá nenhum benefício financeiro pela sua participação neste estudo. Você também não terá gastos decorrentes de sua participação no estudo. COMPROMISSO DE CONFIDENCIALlDADE DA IDENTIDADE DO VOLUNTÁRIO. Os registros de sua participação como sujeito do estudo serão mantidos confidenciais. Seu nome nunca será usado em nenhum relatório deste estudo. SUA PARTICIPAÇÃO PODE SER SUSPENSA SEM SUA PERMISSÃO. Sua participação neste estudo poderá ser interrompida se você apresentar condições de saúde que representem riscos para você na opinião dos médico do estudo. NOVOS ACHADOS SIGNIFICATIVOS. Qualquer informação importante que surgir durante sua participação no estudo e que possa afetar a sua saúde será levada ao seu conhecimento. NÚMERO DE VOLUNTÁRIOS ENVOLVIDOS NO ESTUDO. 300 pacientes serão admitidos neste estudo. INDENIZAÇÕES E RESSARCIMENTOS. Caso fique comprovado que você foi prejudicado devido a sua participação no estudo, você terá direito a tratamento médico e à indenização conforme previsto no item V.6 da Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde do Ministério da Saúde sobre pesquisas médicas envolvendo seres humanos que estabelece: "Os sujeitos da pesquisa que vierem a sofrer qualquer tipo de dano previsto ou não no termo de consentimento e resultante de sua participação, além do direito á assistência integral, tem direito à indenização" PESSOAS E LOCAIS PARA RESPOSTAS A PERGUNTAS E MAIORES INFORMAÇÓES RELACIONADAS COM O ESTUDO. Por favor, entre em contato com uma das pessoas abaixo caso você tenha perguntas relacionadas com esta pesquisa médica: Em Manaus: Dra. Carolina Talhari (2127-3426). Enfermeira Carolina (2127-3421). 49 Se você apresentar alguma manifestação mucocutânea (lesão na pele)antes da data do retorno para sua consulta por favor entre em contato conosco pelo telefone acima, SE VOCE NÃO ENTENDEU ALGUMA PARTE DESTE DOCUMENTO/EXPLICAÇÃO, PERGUNTE AO INVESTIGADOR ANTES DE ASSINAR. __________________________ Nome do voluntário __________________________ Data e hora da assinatura __________________________ Nome da testemunha __________________________ Assinatura ou impressão digital __________________________ Data e hora da assinatura __________________________ Assinatura ou impressão digital 50 ANEXO C: CARTA DE APROVAÇÃO DO CEP 51 ANEXO D: Recursos humanos Nome Formação Instituição de (Titulação) trabalho Dra. Carolina Talhari Médica Cortez Plano de Dissertação do Dermatologista Estado do Amazonas Médico Dr. Sinésio Talhari Dra. Dermatologista Angélica Médica Espinosa Miranda Ana Universidade Atividades no Carolina de Moraes Cruz Dra. Dr. Leandro Ourives Federal Pesquisadora do Espírito Santo Enfermeira FMT-HVD Dermatologista Dra. Mônica Nunes Médica dos Santos Responsável Ginecologista Anette Médica Chrusciak Talhari Pesquisador FMT- HVD Universidade Dermatologista Médico Dermatologista Orientadora Responsável Pesquisadora Responsável FMT- HVD Colaboradora FMT- HVD Colaboradora FMT- HVD Colaborador
