Donepezil - Milton Marchioli

Universidade de Brasília
Faculdade de Medicina
Área de Clínica Médica
Disciplina: Farmacologia Médica
Professor: Gustavo Adolfo Sierra Romero
Donepezil
Aluna: Patrícia Eiko Yamakawa - 02/26971
Brasília, 1 de junho de 2005.
1
Sumário
Abstract ......................................................................................................... 3
Resumo ......................................................................................................... 4
1. Introdução ............................................................................................... 5
2. Estrutura Química ................................................................................... 8
3. Farmacodinâmica .................................................................................... 8
4. Farmacocinética .................................................................................... 10
5. Interações Medicamentosas .................................................................. 12
6. Recomendações de Uso ......................................................................... 14
6.1- Dose e Administração .................................................................... 14
6.2- Comprometimento Hepático e Renal ............................................. 14
7. Eficácia Clínica ..................................................................................... 15
8. Resistência ............................................................................................. 17
9. Tolerância .............................................................................................. 17
10. Perspectivas ........................................................................................... 20
11. Conclusão .............................................................................................. 23
12. Referências bibliográficas ..................................................................... 24
2
Abstract
Donepezil (E-2020) is the second drug approved by the U.S. Food and Drug
Administration for the treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease, marketed under
the trade name of Aricept. Donepezil is a piperidine-type cholinesterase inhibitor which
exhibits reversible, non-competitive inhibition of acetylcholinesterase, being structuraly
distinct of the others cholinesterase inhibitors availables today. It is more active against
acetylcholinesterase than against butyrylcholinestherase, having less peripherally effects.
Donepezil was proven to improve cognitive function of mild to moderate Alzheimer’s
disease pacients and showed excellent tolerabillity without hepatotoxicity. In European
countries and in the United States, it is recommended that treatment should be initiated with
the 5mg dose, orally at night, with or without food, continued for 4 or 6 week before
increasing the dose to 10mg daily. The long plasma half-life of donepezil (70 hours) allows
for a once-daily dosing regimen. Because of your properties of more selective action, good
tolerability, easiness of administration and therapeutic efficacy, donepezil is considerate a
first-line treatment for mild to moderate Alzheimer’s disease.
3
Resumo
Donepezil (E-2020) é a segunda droga aprovada pela U.S. Food and Drug
Administration para tratamento de pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada,
sendo vendido pelo nome comercial Aricept. É um inibidor da colinesterase tipo
piperidina, que exibe inibição reversível e não competitiva da acetilcolinesterase, sendo
estruturalmente diferente de outros inibidores da colinesterase atualmente disponíveis. É
mais seletivo para a acetilcolinesterase do que para a butirilcolinesterase, portanto suas
ações periféricas são mínimas. Donepezil mostrou aumentar a função cognitiva de
pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada e tem uma boa tolerabilidade, sem
causar hepatoxicidade. Nos países europeus e nos Estados Unidos, é recomendado iniciar o
tratamento com 5mg administrados por via oral pela noite, sem ou com alimentos, durante
4 a 6 semanas, aumentando então a dose para 10mg diariamente. A longa meia-vida
plasmática do donepezil (cerca de 70 horas) permite a administração uma única vez ao dia.
Devido às suas características de maior ação seletiva, boa tolerabilidade e facilidade de
administração, além da eficácia terapêutica, o donepezil é considerado um tratamento de
primeira linha para a doença de Alzheimer leve a moderada.
4
1. Introdução
A doença de Alzheimer é o tipo de demência senil mais comum, englobando 50 a
60% dos casos de demência. Foi descoberta pelo Dr. Alois Alzheimer em 1907, e é descrita
como uma doença neurológica progressiva e neurodegenerativa que usualmente ocorre em
idosos, podendo, porém ocorrer em qualquer década da idade adulta
[4]
. A prevalência da
doença de Alzheimer dobra a cada cinco anos a partir dos 60 anos [1].
O estado inicial da doença de Alzheimer é mais comumente caracterizado por uma
perda insidiosa de memória para fatos recentes, mostrando o envolvimento precoce do
hipocampo e lobos temporais
[8]
. Pode ocorrer também depressão, ansiedade e mudança de
personalidade [1]. Sinais que indicam a disfunção cerebral, como dificuldade de linguagem,
deficiência sensorial, dificuldade na função motora e incapacidade de realizar tarefas, são
usualmente observados depois de alguns anos, e podem afetar a habilidade do paciente em
realizar tarefas diárias
[4]
. Sintomas psicóticos e anormalidades comportamentais como
agressão verbal e motora, ou reclusão, podem se desenvolver com a progressão da doença.
Convulsões e mioclonias podem ocorrer nos estágios terminais da doença, e a morte ocorre
em 5 a 10 anos do início do diagnóstico [1].
Há uma variação substancial na velocidade de progressão da doença e a maneira
como os sintomas se manifestam, sugerindo várias etiologias potenciais e dificultando o
diagnóstico em alguns pacientes. O diagnóstico definitivo da doença de Alzheimer só pode
ser feito na autópsia, pela biópsia cerebral [1].
A etiologia da doença de Alzheimer não foi ainda completamente determinada, mas
fatores de risco para o seu surgimento incluem idade, história familiar (gene da proteína
precursora de amilóide-APP, no cromossomo 21), super expressão do alelo de
5
apolipoproteína Eε 4, traumatismo craniano, presença de síndrome de Down, deficiências
de neurotransmissão e exposição a toxinas [1, 5].
A doença de Alzheimer está associada a déficits de vários neurotransmissores
cerebrais, como acetilcolina, noradrenalina e serotonina
[1]
. Entretanto, os déficits
cognitivos relacionados à doença de Alzheimer estão principalmente relacionados à
degeneração de neurônios colinérgicos no córtex e hipocampo, resultando em déficits da
transmissão colinérgica
[8]
. Foram descritas diminuição da atividade de colina
acetiltransferase (enzima envolvida na síntese de acetilcolina) e perda de neurônios
colinérgicos no núcleo de Meynert (sede da origem de neurônios colinérgicos envolvidos
com a memória e função cognitiva) em córtex cerebral de pacientes com doença de
Alzheimer
[4, 5, 6]
. Deficiências no sistema colinérgico podem também estar envolvidos na
formação de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares que são observados na biópsia
de pacientes com esta doença
[1,6]
. Portanto, o tratamento sintomático da doença de
Alzheimer envolve o restauramento da função colinérgica.
Embora não haja cura para essa enfermidade, várias evidências mostraram que
inibidores da colinesterase (enzima que hidrolisa a acetilcolina) podem ser usados como
tratamento sintomático e interferir na progressão da doença de Alzheimer [4]. Os inibidores
da colinesterase foram aprovados para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer há
mais de uma década, tendo como efeito o aumento da acetilcolina intrasináptica [3].
Há
dois
tipos
de
enzima
colinesterase:
aceticolinesterase
(AChE)
e
butirilcolinesterase (BuChE) [1,4]. A acetilcolinesterase é predominantemente encontrada no
cérebro (10 vezes mais abundante que a BuChE), músculo estriado e eritrócito
[1,5]
. A
butirilcolinesterase é principalmente encontrada no músculo cardíaco e liso, pele e plasma.
6
Embora evidências iniciais sugerem que a BuChE do sistema nervoso central pode estar
envolvida no dano neuronal asssociado à doença de Alzheimer, as estratégias terapêuticas
têm como alvo a AChE, já que esta é a enzima envolvida na transmissão sináptica, ao
passo que a BuChE é localizada extrasinapticamente, na célula glial, plasma e fluidos
intersticiais [1, 4, 5].
Desenvolvidos na década de 80, os primeiros inibidores da colinesterasefisostigmina e tacrina mostraram um modesto aumento na função cognitiva de pacientes
com doença de Alzheimer. Além disso, estudos mostraram que a fisostigmina possuía
pobre atividade oral, baixa penetração pela barreira hemato-encefálica e baixos parâmetros
farmacocinéticos, enquanto a tacrina era hepatotóxica
[4]
. Os estudos foram então focados
em encontrar um novo tipo de inibidor da AChE que não tivesse as desvantagens desses
dois compostos. Foi nesse contexto que surgiu o donepezil (E-2020), um inibidor reversível
e não competitivo da colinesterase tipo piperidina, com ação maior para a
acetilcolinesterase, conhecido pelo nome comercial Aricept
[1,4]
. Foi o segundo
medicamento aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para o tratamento de
pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada [2].
Desde a aprovação do donepezil, mais dois inibidores da colinesterase, rivastigmina
e galantamina, foram também aprovados para o tratamento da doença de Alzheimer leve a
moderada
[3]
. Embora algumas publicações na literatura tenham especulado que os
inibidores da colinesterase possuem eficácia modesta, muitos ensaios clínicos têm
demonstrações consistentes de que os inibidores da colinesterase beneficiam os pacientes
com doença de Alzheimer, reduzindo os sintomas cognitivos, funcionais e comportamentais
a longo prazo, diminuindo a dependência e a necessidade de cuidados [3, 5].
7
2. Estrutura Química
O donepezil faz parte de uma nova classe de inibidores da colinesterase, que
contém uma N-benzilpiperidina e uma indanona, o que lhe confere uma ação mais longa e
seletiva para a acetilcolinesterase [4].
Fig 1 – Obtida da referência 1 - Dooley M, Lamb HM; 2000.
3. Farmacodinâmica
A maioria dos dados farmacodinâmicos apresentados foi obtida de estudos in vitro,
ex vivo e de estudos em animais, pois não há muita informação farmacodinâmica específica
disponível de estudos clínicos [1, 2].
Donepezil é um inibidor da colinesterase tipo piperidina, que exibe inibição
reversível da AChE
[2]
. É um inibidor misto da AChE, sendo principalmente um inibidor
não competitivo, mas com certa inibição competitiva desta enzima
[1,4]
. A constante de
dissociação (Ki) estimada para a inibição competitiva e não competitiva da AChE pelo
donepezil é de 25 e 74 nmol, respectivamente
[1]
. A reversibilidade da inibição de AChE é
confirmada pela comparação da sua habilidade de inibir AChE antes e depois de diálise [4].
Donepezil é o inibidor da AChE mais potente e seletivo que se encontra disponível
para o tratamento da doença de Alzheimer, sendo 1252 vezes mais seletivo para a AChE do
que para a BuChE, uma outra colinesterase encontrada no corpo
[2, 3, 5]
. A proporção de
concentrações de donepezil necessárias para produzir uma inibição de 50% da BuChE
humana e uma inibição de 50% da AchE é de 450:1 [1]. A BuChE, juntamente com a AChE
8
são alvos de outros inibidores de colinesterase não tão específicos, como a tacrina e
rivastigmina [1, 2].
O donepezil age no sistema colinérgico através do aumento da disponibilidade de
acetilcolina intrasináptica
[2]
. Assim como outros inibidores de colinesterase, exibe uma
atividade farmacodinâmica não-linear na inibição de AChE
[2]
. O efeito inibitório do
donepezil na AChE de eritrócitos de cobaias parece corresponder à inibição no córtex [1].
O donepezil inibe igualmente AChEs de enguias elétricas, cérebro de ratos e
eritrócitos humanos, sugerindo que a inibição de AChE pelo donepezil não depende da
fonte da enzima
[4]
. Porém, como os outros inibidores da colinesterase, exerce pouca
atividade contra AChE solubilizada de placas senis, sugerindo que a AChE de placas senis
tem característica diferente da AChE normal
[4]
. O donepezil inibe in vitro a AChE do
córtex frontal de pacientes com Doença de Alzheimer moderada a severa, embora com
menor potência se comparado ao papel em pessoas sem nenhuma doença neurológica
[1]
.
Em um estudo ex vivo em roedores, o donepezil (16 µmol/kg via oral ou 8 e 16µg
intraventricular) aumentou significantemente níveis extracelulares de acetilcolina em
hipocampo, córtex (os locais mais atingidos pela doença de Alzheimer) e hipotálamo, cerca
de 65 a 90% de valores do controle (p<0.05 ou 0.01), sendo mais potente que a tacrina [1].
A noradrenalina extracelular e a dopamina, mas não a serotonina também tiveram seus
níveis no córtex aumentados [1].
O donepezil (0.5 e 2mg/kg subcutâneo e 0.65 e 2mg/kg intraperitoneal) aumenta
significantemente os níveis extracelulares de acetilcolina no córtex e hipocampo de
roedores
[1]
. Doses de 0.5 e 2 mg/kg subcutâneo aumentam significantemente níveis
extracelulares de noradrenalina (50 e 100%, respectivamente) no córtex de ratos, e a dose
9
de 2mg/ kg aumenta o nível de dopamina (80%). Nenhuma das doses afeta os níveis de
serotonina [1]. Os efeitos persistiram por até 2 a 6 horas após a administração .
Efeitos colinérgicos centrais significantes como hipotermia e tremor foram
produzidos com doses de donepezil de 3 a 10 mg/kg intraperitoneal em roedores, que
persistiram por 4 a 6 horas. Efeitos periféricos e alguns efeitos centrais (lacrimejamento,
salivação, exoftalmia, tremor e contrações) foram observados em outro estudo em ratos,
com doses de 2 mg/ kg intraperitoneal. A duração dos efeitos foi de 75 minutos [1].
Déficits relacionados à memória e atenção foram significantemente revertidos com
o donepezil, em vários modelos animais de prejuízo cognitivo [1].
4. Farmacocinética
Assim como os outros inibidores da colinesterase, o donepezil demonstra uma
absorção farmacocinética linear, descrita em um modelo de dois compartimentos, aberto [1,
2]
. Após uma dose oral única de 5-10mg de donepezil, a concentração máxima no plasma é
de 7.2-25.6 µg/L, sendo alcançado em 2.4-4.4 horas (mais demorado que outros inibidores
da colinesterase: sendo a tacrina em 0.5-3.0 horas, rivastigmina em 0.8-1.7 horas e
galantamina em 0.5-1.5 horas)
[2]
.
A área abaixo da curva concentração-tempo do
donepezil é de 500 a 1000 µg/L• h [1, 2] .
Níveis de estado de equilíbrio ocorreram após 14 a 22 dias de administração de
múltiplas doses (5 ou 10mg diariamente) de donepezil
[1]
. A acumulação de donepezil é
aparente (com um aumento de 5 a 7 vezes na concentração plasmática de acordo com a
proporção acumulada). Entretanto, a acumulação não é dose-dependente [1]. Em um estudo,
o tempo máximo para alcançar o pico de concentração plasmático foi menor no estado de
10
equilíbrio do que após a primeira dose, o que é atribuído ao aumento na motilidade do trato
gastrointestinal, induzido pelo donepezil [1].
O tempo para alcançar a máxima inibição de AChE em eritrócitos é de 4-5 horas
[2]
. O aparentemente grande volume de distribuição de 800-900 litros (ou 14L/kg, com 5mg
de donepezil) indica uma ampla distribuição periférica
[2]
. Mostra uma boa penetração na
barreira hemato-encefálica, e a concentração de donepezil no cérebro é cerca de 6 a 7 vezes
maior que no plasma
[4]
. Essa boa permeabilidade para o cérebro faz com que o donepezil
seja nomeado um inibidor com ação central
[4]
. Donepezil tem 90-100% de absoluta
biodisponibilidade oral e ampla ligação às proteínas (cerca de 96%)
[1]
. A absorção de
donepezil não é afetada pelos alimentos [2, 3].
O donepezil é largamente metabolizado no fígado, embora alguma parte da droga
(11 a 17%) seja eliminada pela urina na forma inalterada
[1,6]
. É primariamente
metabolizado no fígado pelo citocromo P450 (CYP)-2D6 e CYP-3A4, sofrendo um extenso
metabolismo de primeira passagem
[2]
. Porém, estudos in vitro sugeriram que o efeito do
donepezil nas isoenzimas (CYP)2D6 e CYP3A4 é mínimo, considerando a baixa ligação a
essas enzimas (constante de inibição entre 50-130µmol) relativa às concentrações
terapêuticas de donepezil no plasma (164nmol/L)
[1]
. Um dos metabólitos, o 6-O-desmetil
donepezil, tem uma atividade similar à droga parenteral [1, 2]. O donepezil tem um clearence
plasmático relativamente lento, de 7-10L/h, que independe da dose. A meia vida é de 47.978.4 horas, mais longo do que os outros inibidores da colinesterase (≤ 12horas) [1]. A via de
eliminação do donepezil e seus metabólitos é a renal [2].
11
Nenhum efeito significativo no metabolismo de outras drogas foi demonstrado. A
co-administração de donepezil com cetoconazol ou cimetidina aumenta seu pico de
concentração plasmática, mas não parece ter significância clínica [1, 2].
5. Interações medicamentosas
Há uma alta prevalência de co-morbidades em idosos, sendo comum o uso de uma
medicação concomitante em idosos com doença de Alzheimer. Por isso, é importante o
conhecimento de interações medicamentosas, que devem ser consideradas na prescrição de
inibidores da colinesterase nesses pacientes.
Embora o donepezil seja metabolizado pelas enzimas CYP-2D6 e CYP-3A4,
estudos in vitro mostram baixa afinidade da droga por essas enzimas [1, 3]. Foi calculado que
as concentrações terapêuticas do donepezil são acima de 280 vezes mais baixa do que a
concentração inibitória mínima obtida para o CYP-2D6, e cerca de 800 vezes menor que a
concentração inibitória mínima observada para CYP-3A4
[3]
. Não foi observada interação
clinicamente significativa entre donepezil e cetoconazol (um inibidor específico da CYP3A4) ou donepezil e cimetidina (um inibidor não específico da CYP) em uma triagem de
curto prazo em voluntários sadios [1, 3].
In vitro, o donepezil não interfere no metabolismo da teofilina, warfarina, e
digoxina, e o metabolismo do donepezil não é afetado pela digoxina [1, 3]. Assim, embora o
donepezil tenha uma grande ligação às proteínas, as interações medicamentosas relativas à
inibição de ligação a proteínas não ocorrem comumente com o donepezil
[3]
. Nenhuma
interação foi observada entre o donepezil e inibidores seletivos da recaptação de serotonina,
antipsicóticos ou antiparkinsonianos em estudos de longo prazo
[1]
. Entretanto, existe uma
12
potencial interação entre donepezil e drogas com atividade anticolinérgica, succinilcolina,
outros agentes bloqueadores neuromusculares e agonistas colinérgicos [1, 3].
Uma evidência clínica recente demonstrou que o uso de medicações concomitantes
não impede o uso de donepezil em pacientes com doença de Alzheimer. Muitos pacientes
fazem uso de aspirinas, vitaminas, antidepressivos e antiinflamatórios não esteroidais, sem
referirem algum efeito adverso causado pela interação dessas drogas
[3]
. Curiosamente, o
risco para efeitos adversos gastrointestinais causado pelo donepezil não aumentou com o
uso concomitante de aspirina ou outros antiinflamatórios não esteroidais [3].
A ação de inibidores da colinesterase em nervos colinérgicos terminais pode levar a
interações farmacodinâmicas com uma variedade de medicações cujo alvo são os neurônios
colinérgicos. Antipsicóticos, particularmente os agentes típicos, como o haloperidol, o qual
possui propriedades anticolinérgicas, pode antagonizar a ação de inibidores da colinesterase
[3]
.
Há um risco teórico de aumento de bradicardia em pacientes usando beta-
bloqueadores e inibidores da colinesterase, porém esse risco é clinicamente nãosignificativo, assim como no uso concomitante de bloqueadores de canal de cálcio ou
digoxina [1, 3].
Inibidores da colinesterase podem exagerar a atividade de bloqueadores
neuromusculares do tipo succinilcolina, causando efeitos vagotônicos em coração de ratos,
sendo importante a cautela no uso em pacientes com distúrbios na condução
supraventricular
[1]
. Além disso, pode haver um potencial em causar convulsões
generalizadas. Esse agente deve ser prescrito com cuidado em pacientes com história de
asma ou doença pulmonar obstrutiva, sendo recomendada monitorização quando usado em
pacientes com o risco de desenvolvimento de úlceras [1].
13
6. Recomendações de uso:
6.1- Dose e Administração
Donepezil é indicado para o tratamento da Doença de Alzheimer leve a moderada.
Nos países da América e Europa, é recomendado iniciar o tratamento com 5 mg
administrados por via oral pela noite, sem ou com alimentos, durante 4 a 6 semanas, a fim
de alcançar um estado de equilíbrio e minimizar efeitos adversos, aumentando então a dose
para 10 mg diariamente
[1, 6]
. No Japão, o tratamento é iniciado com 3mg/dia por uma a
duas semanas, sendo então aumentada a dose para 5mg/ dia. A dose utilizada no Japão é
mais baixa com o intuito de minimizar a ocorrência de efeitos colaterais [1].
6.2- Comprometimento da função renal e hepática
A farmacocinética de uma dose oral única de 5mg de donepezil é geralmente
inafetada em pacientes com comprometimento na função renal ou hepática [1,3]. A maioria
dos parâmetros farmacocinéticos não diferiu significantemente entre pacientes com cirrose
hepática compensada (dose única de 5mg) ou insuficiência hepática A e B da classificação
de Child-Pugh (doses múltiplas de 5mg) e voluntários saudáveis
[3]
. Entretanto, a
concentração máxima foi significantemente mais alta em pacientes com função hepática
comprometida (37.5%, p=0.02) [1].
A função renal comumente declina com o aumento da idade. Doses únicas de
donepezil podem ser administradas com segurança em pacientes com função renal
prejudicada moderada a severamente (clearence de creatinina < 30ml/min)
[3]
. Múltiplas
doses podem ser administradas seguramente em pacientes com função renal
moderadamente prejudicada (clearence de creatinina entre 17 a 33 ml/min) [3].
14
7. Eficácia clínica
Donepezil 5 e 10 mg/dia aumentou significantemente a cognição e a função clínica
global em ensaios com duração de 14 a 30 semanas (incluindo períodos de 2 a 6 semanas
de interrupção)
[1]
. Nesses ensaios, realizados em 161 a 818 pacientes com doença de
Alzheimer leve a moderada, a pontuação nas escalas de avaliação: ADAS-cog (Alzheimer’s
Disease Assessment Scale-cognitive subscale), MMSE (Mini Mental Status Examination) e
CIBIC-plus
(Clinician’s
Interview -Based
Impression
on
Change),
aumentaram
significativamente comparados ao placebo, e significantemente poucos tiveram falha no
tratamento com donepezil, de acordo com a pontuação da CIBIC
[1,6]
. Melhoras
clinicamente consideráveis foram mais vistas em pacientes recebendo donepezil 5 e 10 mg,
do que em pacientes que receberam apenas placebo, de acordo com vários parâmetros:
modificação de ≥ 4 pontos em relação à linha de base da ADAS-cog (cerca de 38% com
donepezil 5mg e 54 a 60% com donepezil 10mg, versus 27 e 30% com placebo), nenhum
declínio na pontuação da ADAS-cog (cerca de 80% com donepezil 5 e 10mg, versus 58%
com placebo) e uma pontuação ≤ 3 na CIBIC plus (21 a 32% com donepezil 5 mg e 25 a
38% com donepezil 10mg, versus 11 a 18% com placebo)
[1]
. Melhoras significativas na
cognição foram observadas 3 semanas após o início do tratamento [1, 6].
Donepezil 10 mg /dia melhorou consideravelmente a habilidade dos pacientes em
resolver tarefas complexas, comparado ao placebo, em um grande estudo
[6]
. Em uma
análise Kaplan-Meier de outro ensaio, donepezil 10mg/dia retardou a deterioração na
realização de atividades diárias por 55 semanas, comparado ao placebo
[1]
. Porém, em um
dos ensaios o donepezil 5mg/dia não aumentou significativamente a capacidade de
realização de atividades diárias [1]. Em dois ensaios de longa duração, a escala de pontuação
15
do CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale-Sums of Boxes) aumentou significantemente
com donepezil 5 e 10mg/dia, comparado ao placebo, sugerindo que o donepezil retarda a
progressão sintomática da doença [1].
Donepezil 5 e 10mg/dia diminui consideravelmente o trabalho de cuidados de
acordo com 2 relatos de estudos preliminares, aumentando a qualidade de vida dos
cuidadores de pacientes com doença de Alzheimer [1].
Quando o tratamento com donepezil foi interrompido durante 2 a 6 semanas, todos
os parâmetros de eficácia tenderam a voltar para os valores basais, ou até abaixo destes
(não significativo comparado ao placebo), indicando piora dos sintomas com a interrupção
do medicamento. Todavia, de acordo com as informações da bula, esse efeito obtido com a
interrupção do medicamento não é esperado [1].
Há uma correlação entre a concentração de donepezil no plasma, a nível de inibição
da AChE dos eritrócitos, e mudanças na cognição de função global [1].
Em dois estudos não cegos, não comparativos, de longo prazo, feito em pacientes
com doença de Alzheimer moderada a leve, aumentos na função cognitiva e global com
donepezil 10mg/dia foram mantidos durante 38 a 51 semanas e 26 a 39 semanas,
respectivamente. Depois desse tempo, a pontuação no ADAS-cog e CDR-SB deterioraram,
representando a progressão da doença, porém o donepezil retardou essa deterioração se
comparado a pacientes que não receberam tratamento [5]. Em um relato preliminar de outro
estudo, a cognição (medida pela ADAS-cog), foi mantida elevada por 81 semanas com o
donepezil 10mg/dia em pacientes mostrando resposta ao tratamento. Similarmente,
comparado ao placebo, a função clínica global e a cognição aumentaram significantemente
por 24 a 52 semanas com donepezil 10mg/dia em um relato preliminar de um estudo duplo
cego e randomizado de 52 semanas
[5]
. Em outro estudo de 1 ano, duplo cego e
16
randomizado, donepezil 10mg/dia retardou consideravelmente o tempo médio de perda
clinicamente significativa da função, por 21 semanas [1].
As doses de donepezil recomendadas no Japão são mais baixas que as empregadas
em outros países [1, 2]. Em dois estudos de curto prazo (8 a 12 semanas) e em um estudo de
longo prazo (24 a 48 semanas), conduzidos no Japão em 39 a 187 pacientes com doença de
Alzheimer leve a moderada recebendo doses mais baixas (2 a 5mg/dia) geralmente não
demonstraram os achados dos outros estudos previamente mencionados
[1]
. Entretanto, o
donepezil 5mg/dia aumentou significativamente a pontuação do ADAS-Jcog (versão
japonesa da ADAS-cog) e o FGIR (Final Global Improvemente Rate) em um estudo de
curto prazo, onde apenas pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada cuja linha de
base de pontuação da ADAS-Jcog era ≥15 foram aceitos [1, 4].
8. Resistência:
Não há relatos na literatura sobre criação de mecanismos de resistência ao
donepezil.
9. Tolerância
Em estudos de curto prazo, o donepezil (5 e 10 mg/dia) foi bem tolerado, e a
maioria dos efeitos adversos apresentados era leves e transitórios, e geralmente
relacionados ao sistema colinérgico [1].
A inervação colinérgica é encontrada em todo o corpo humano, sugerindo que a
inibição da colinesterase implica em efeitos em vários tecidos e órgãos. A ocorrência dos
efeitos adversos colinérgicos mais comuns é mais pronunciada nas primeiras semanas após
17
o início do tratamento. Estudos têm sugerido que a incidência de efeitos colaterais pode ser
reduzida ao aumentar o período de tempo em que os paciente recebem a dose menor de
5mg/dia, antes da dose maior e mais efetiva, de 10mg/dia [3].
O trato gastrointestinal é o mais comumente afetado pela administração de
inibidores da colinesterase, como o donepezil, devido à presença de inervação colinérgica
do sistema nervoso parassimpático. O aumento da neurotransmissão colinérgica estimula a
motilidade intestinal e a secreção de ácido clorídrico, que é controlada por fibras
colinérgicas vagais pós-ganglionares
[3]
. Entretanto, há uma boa tolerância ao donepezil,
sendo a incidência de náusea, vômitos e diarréia de 4%, 7% e 9 %, respectivamente, sendo
similar às proporções comparativas com placebo [3, 5]. Esses efeitos costumam aparecer nas
primeiras semanas do tratamento, com leve a moderada intensidade, e costumam ter
resolução sem a necessidade de modificação da dose. Os efeitos gastrointestinais costumam
ser mais freqüentes com o uso de rivastigmina ou galantamina [1].
Anorexia e perda de peso são efeitos adversos relevantes, tendo em vista a
associação entre baixo e peso e mortalidade em pacientes com doença de Alzheimer.
Estudos mostraram uma incidência de baixo peso de 7 a 9%, similar ao grupo tratado com
placebo. Baixo peso clinicamente significativo também foi reportado em uma maior
proporção de pacientes tratados com rivastigmina e galantamina, comparados ao placebo
[3]
.
Células do marcapasso cardíaco recebem inervação autonômica pelas fibras vagais,
com a liberação de acetilcolina para receptores muscarínicos, diminuindo a freqüência
cardíaca
[3]
. Um cuidado particular deve ser tomado na administração de inibidores de
AchE em pacientes com a síndrome do nó sinoatrial, porém todo paciente recebendo um
inibidor da AChE tem algum risco de bradicardia ou, raramente, de bloqueio cardíaco
[3]
.
18
Entretanto, em pacientes tratados com donepezil, bloqueio atrioventricular de primeiro grau
foi descrito com infrequencia (0.1-1%), e houve também baixa incidência de bradicardia [3].
Episódios de síncope foram descritos em 6% de pacientes tratados com donepezil, e em 3%
de pacientes que usaram placebo, porém nenhum deles interrompeu o tratamento, pois as
síncopes não foram consideradas como relacionadas ao uso da droga [3].
Insônia e outras desordens do sono, tais como pesadelos, sonhos anormais e vívidos,
foram relatados após a administração de donepezil, estando presentes em 8-18% dos
pacientes que fizeram uso de donepezil, e em 6% dos que usaram placebo [3]. O aumento na
incidência de insônia e distúrbios do sonho foi relacionado à meia-vida e tempo de
administração. Donepezil, particularmente quando administrado ao entardecer, resulta em
um pico de concentração plasmática pela noite, já que o tempo necessário para atingir a
concentração plasmática máxima é de 3-4 horas [5]. O sistema colinérgico tem um papel na
regulação do sono REM (“rapid eye movement”), através dos neurônios colinérgicos do
núcleo laterodorsal e tegmento pedúnculo-pontino. Foi sugerido que o donepezil aumenta a
duração do sono REM, o que pode explicar a associação do tratamento com sonhos
anormais
[3]
. Quando a insônia ou os pesadelos ocorrem em pacientes tratados com
donepezil, tomar a dose pela manhã ao invés de tomá-la à noite, elimina esses efeitos [3].
Donepezil não causa alterações clinicamente significativas nos sinais vitais ou nos
exames hematológicos e bioquímicos após seu uso a curto ou longo prazo [1]. O donepezil é
uma droga não-hepatotóxica, portanto não há necessidade de monitorização de
transaminases [1, 6].
19
10. Perspectivas
Atualmente, o donepezil é indicado apenas para o tratamento da doença de
Alzheimer leve a moderada. Um pequeno estudo internacional pesquisou o efeito do
donepezil em pacientes com doença de Alzheimer moderada a severa: um ensaio clínico de
24 semanas, com 290 pacientes com doença de Alzheimer e mini-mental entre 5 e 18
pontos foram randomizados em dois grupos de tratamento: 5 e 10mg de donepezil e
placebo
[6]
. Houve obtenção de melhora ou nenhuma mudança cognitiva, função global e
comportamento, atestado também pelos cuidadores, em 63% dos pacientes, comparados a
42% do placebo. Esse estudo sugere que o donepezil pode estabilizar ou melhorar o estado
global do paciente com doença de Alzheimer moderada a severa, porém estudos maiores
devem ser feitos para confirmar esses resultados [6].
Pouco é conhecido sobre os benefícios da combinação do donepezil com outras
drogas. Recentemente, um antagonista do receptor NMDA, a memantina, foi aprovada na
União Européia e nos e Estados Unidos para o uso em pacientes com doença de Alzheimer
moderadamente severa a severa
[3]
. Um estudo recente sugere que a combinação do
donepezil, um inibidor da colinesterase, com memantina, um antagonista NMDA, é bem
tolerada e pode aumentar a eficácia. Esses resultados devem ser verificados por estudos
mais extensos e duplo cegos [7].
A primeira indicação para os inibidores da colinesterase foi a doença de Alzheimer,
porém, essa indicação pode ser estendida até incluir não apenas outros tipos de demência
como também outros distúrbios do sistema nervoso central, tais como o delírio e danos
cerebrais traumáticos [7].
Na doença de Parkinson, pacientes podem sofrer prejuízos cognitivos e problemas
comportamentais como apatia, mudanças de personalidade e alucinações visuais.
20
Atualmente, não há tratamento recomendado para a demência da doença de Parkinson. A
observação de que esses pacientes têm déficits extensos no sistema colinérgico levantou a
hipótese de que os inibidores da colinesterase podem prover benefícios para esses pecientes
[7]
. Porém, o tratamento com inibidores da colinesterase como donepezil, tacrina e
rivastigmina mostrou resultados variáveis, como melhora na capacidade cognitiva e
sintomas psicóticos, até a nenhuma alteração ou mesmo piora na resposta motora. Por isso,
estudos maiores são necessários para demonstrar um possível real benefício [7].
A demência vascular, causa de cerca de 20-30% dos casos de demência, e há uma
grande grau de sobreposição clínica e patológica entre a demência vascular e a doença de
Alzheimer [2]. A presença de déficit colinérgico na demência vascular, semelhante à doença
de Alzheimer, é sugerida pela diminuição de marcadores colinérgicos. Aumentar a
viabilidade de acetilcolina endógena por inibição da colinesterase aumentaria o fluxo
sanguíneo cerebral, e estudos com o donepezil mostraram que esse efeito é possível
[5, 7]
.
Dois estudos clínicos de fase III, randomizados e duplo cego mostraram melhoras na
função cognitiva, verificada pelo ADAS-cog e CIBIC-plus
[2]
. Entretanto, a avaliação
clínica destes casos é dificultada pela ausência de consenso de um critério válido para o
diagnóstico de demência vascular [7].
O tratamento com inibidores de colinesterase pode ser indicada na síndrome de
Down. Semelhança genéticas (cromossomo 21), neuropatológicas e neuroquímicas entre a
síndrome de Down e a doença de Alzheimer, bem como a presença de déficit cognitivo,
têm motivado o uso de terapia colinérgica nessa síndrome
[7]
. Há quatro relatos do
tratamento com donepezil na literatura, em períodos de 8 a 40 semanas, dois deles duplo
cego e com controle, que mostraram diminuição da confusão e aumento na capacidade
cognitiva [7].
21
Traumatismo cranioencefálico é uma causa comum de morte em pessoas com
menos de 40 anos. A perda de células do hipocampo e a redução dos níveis de acetilcolina e
de receptores muscarínicos pode ser atenuada em experimentos animais usando inibidores
de colinesterase [7]. Essas drogas aumentam a perfusão de áreas isquêmicas e a transmissão
colinérgica do córtex cerebral e do hipocampo pelo aumento de atividade colinérgica de
vasos cerebrais, o mesmo mecanismo envolvido no tratamento da demência vascular. Em
vários estudos pequenos usando tratamento crônico com donepezil, houve aumento da
atenção, memória verbal, cognição e comportamento [7].
A síndrome de Wernicke-Korsakoff é caracterizada por um estado amnésico
causado por lesões seletivas do sistema límbico. A etiologia é a deficiência de tiamina em
pacientes alcoólicos. Em dois de três estudos feitos com o donepezil, foi reportado melhora
da memória. Porém, o número de pacientes tratados era muito pequeno para evidenciar
efeito clínico [7].
O delírio é uma complicação comum da demência, caracterizado por flutuação de
atenção e consciência. Nem sempre é reversível e não há tratamento específico. Delírios de
várias origens (demência, opióides, lítio, etc) foram revertidos com o uso de inibidores de
colinesterase como o donepezil. É interessante a realização de maiores estudos que possam
pesquisar o uso do donepezil na prevenção de delírio em idosos com fatores de risco [7].
O efeito antinoceptivo do donepezil, que é impedido por antagonistas muscarínicos,
foi demonstrado em experimentos animais. O efeito analgésico do donepezil foi investigado
em pacientes sofrendo de cefaléia enxaquecosa. A droga foi efetiva em reduzir o número de
crises e a severidade da dor [7].
A ação dos inibidores da colinesterase em várias síndromes e doenças não é
surpreendente, já que a transmissão colinérgica no sistema nervoso central está presente em
22
várias localizações. Devido ao papel colinérgico no controle da atenção seletiva e
percepção da consciência, e à variedade de funções colinérgicas prejudicadas em várias
desordens neurológicas, é possível pensar que os inibidores da colinesterase, entre eles o
donepezil, possam ter ação não apenas na doença de Alzheimer como em outras patologias.
11. Conclusão:
O papel do sistema colinérgico na cognição e a identificação de déficits colinérgicos
na doença de Alzheimer permitiu o desenvolvimento de drogas que melhorassem a função
colinérgica. Os inibidores da colinesterase agem aumentando a disponibilidade da
acetilcolina
intrassináptica,
diminuindo
os
sintomas
cognitivos,
funcionais
e
comportamentais da doença de Alzheimer, além de retardar a progressão da doença.
Donepezil (5 e 10mg) é um inibidor da acetilcolinesterase, que pode ser
administrado por via oral uma vez ao dia, exercendo um efeito a curto (24 semanas) e longo
prazo (1 ano) na melhora da cognição, da função clínica global e da realização de
atividades cotidianas de pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada. Os efeitos
adversos relacionados ao donepezil são principalmente colinérgicos, porém leves e
transitórios. Devido às suas características de maior ação seletiva, boa tolerabilidade e
facilidade de administração, além da eficácia terapêutica, o donepezil é considerado um
tratamento de primeira linha para a doença de Alzheimer leve a moderada.
Há estudos sobre o efeito favorável do donepezil na doença de Alzheimer grave,
principalmente no seu uso associado a memantina. O donepezil tem sido extensamente
estudado para o tratamento de outras doenças neurológicas, como a demência vascular.
Porém, pesquisas mais extensas são necessárias para comprovar o real benefício do
donepezil nesses casos, abrindo várias perspectivas de estudos futuros.
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12. Bibliografia:
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Disease. Drugs & Aging. 2000 March; 16 (3): 199-226,
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patients with Alzheimer’s disease. British Journal of Clinical Pharmacology. 2004
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