1 HIPNOALNALGÉSICOS (ANALGÉSICOS FORTES) São

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HIPNOALNALGÉSICOS (ANALGÉSICOS FORTES)
 São depressores seletivos do SNC empregados para aliviar a dor sem causar
perda de consciência.
 Agem por elevar o limiar da percepção da dor.
 Hipnoanalgésico Exógeno – morfina e derivados sintéticos.
N
HO
O
HO
morfina
 Hipnoanalgésico Endógenos – endorfina (extraída do cérebro de vertebrados.
Não ocorre em invertebrados) e encefalinas.
NH2
GLY GLY PHE MET
HO
LEU
O
encefalinas
I) Usos Clínicos de Fármacos Analgésicos
 São usados para tratar e prevenir a dor, por exemplo:
 No pré e pós-operatório;
 Muitas emergências médicas e cirurgias (p. ex., infarto do miocárdio,
cólica renal, etc.);
 Doença terminal (especialmente câncer metastático).
 Em geral, a dor aguda severa é tratada com opióides potentes (p. ex. morfina,
fentanila) administradas por injeção.
 A dor inflamatória moderada (p. ex., entorses, artralgia moderada) é tratada com
os AINEs (p. ex. ibuprofeno) ou paracetamol suplementado com opióides
moderados (p. ex. codeína, dextropropoxifeno).
 A dor severa (p. ex., dor de câncer) é tratada com opióides potentes
administrados por via oral, intratectal ou epidural ou por injeção subcutânea.
 A dor neuropática crônica com freqüência não responde aos opióides e é tratada
com antidepressivos tricíclicos (p. ex., amitriptilina) ou anticonvulsivantes (p.
ex., carbamazepina, gabapentina).
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II) Classificação
 Os hipnoanalgésicos podem ser classificados nas seguintes classes:
1. Morfina e Derivados
2. Derivados Sintéticos com estruturas não relacionadas à morfina.
1) Morfina e Derivados
 Trata-se de compostos com estrutura intimamente relacionada à da morfina e
com freqüência sintetizados a partir dela. Podem ser:
1.1) Agonistas, por exemplo:
N CH3
N CH3
H
H
N CH3
H
O
HO
O
morfina
O
CH3O
OH
OH
C O
O
H3C
codeína
diamorfina
(heroína)
1.2) Agonistas Parciais, por exemplo:
N CH2
CH CH2
N CH2
H
HO
O
H
HO
OH
levalorfano
nalorfina
1.3) Antagonistas
N CH2
OH
HO
O
naloxona
O
CH CH2
CH CH2
O
CH3
O
3
Relação Estrutura X Atividade
 Interação Fármaco-receptor
1) Retirada do anel E (abertura do anel piperidínico) – provoca perda de atividade.
2) O bloqueio da hidroxila fenólica (por eterificação ou esterificação) resulta na
diminuição da ação depressora no SNC e aumento da ação antitussígena, bem como
aumento da ação anticonvulsivante.
4
RO
R = Me
O
H
H
Codeína
Atividade
analgésica
R = Et
Etilmorfina
R = Acetil
3-acetilmorfina
N CH3
HO
Codeína e Dihidrocodeína – Analgésicos Moderados.
- Menos hipnótico, menos potencial de abuso.
- Mesmo potencial antitussígeno.
 O grupo fenólico livre  essencial para a atividade.
3) Bloqueio da hidroxila alcoólica (por eterificação ou esterificação) ou sua oxidação ou
substituição (por halogênio ou por hidrogênio) resulta em aumento da ação
depressora no SNC.
HO
HO
O
O
H
H
N CH3
RO
H
R´
H
N CH3
R
R = Acetil – acetilmorfina – 5 X o poder
R´ = H e R´´ = OH atividade analgésica
analgésico da morfina
aumenta ou é similar
 A melhora da ação é devido à propriedades farmacocinéticas. Fármacos mais
apolares atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica.
 Grupo 6-OH não é essencial para a atividade.
4) A hidrogenação na dupla ligação em 7 e 8 resulta em atividade depressora igual ou
superior à do protótipo.
5) Aumento da cadeia alifática no nitrogênio resulta em diminuição de potência. Se o
substituinte tiver 3 carbonos insaturados, surgirá ação antagonista competitiva.
5
HO
R=
CH2
O
Alil
H
H
N
Me
CH2
ciclopropilmetil
R
Antagonistas
HO
R=
CH CH2
Et
Pr
Agonismo diminui
Antagonismo aumenta
Bu
Pentil, Hexil
nenhuma
atividade
Agonistas
CH 2CH2Ph
14 X a atividade
da morfina
N-feniletilmorfina – 14 X a atividade da morfina
Nalorfina
6
6) Quebra da ponte etérea entre 4 e 5 implica em diminuição da atividade.
2) Derivados Sintéticos com Estruturas não Relacionadas com a Morfina
2.1) Derivados da Fenilpiperidínicos
HO
 Retirada de anéis B, C e D.
A
O D
C
Mais fáceis de sintetizar.
E
B
H
H
N CH3
HO
Morfina
 Moléculas mais flexíveis – interação com receptores pode ser diferente. Exs:
N
N
O
O
Petidina
(1º fármaco semelhante à
morfina totalmente sintético)
N
S
CH2OCH3
N
Fentanila
O
N
O
Sufentanila
 A fentanila e a sufentanila são derivados de ação mais curta e mais potente que a
morfina.
 São usados por via intravenosa para tratar a dor severa, ou como uma adjuvante
para a anestesia.
7
2.2) Derivados da Metadona ou derivados da Difenilpropilaminas
HO
A
O D
E
B
C
H
N CH3
H
 Retirada dos anéis
B, C D e E.
HO
Morfina
 Embora a fórmula estrutural da metadona não tenha relação química óbvia com
a da morfina, assume conformação semelhante em solução e no meio interno,
graças a atração que estabelece entre o nitrogênio básico e o grupo carbonílico.
 Presume-se que é nesta conformação rígida que interagem com o receptor
analgésico.
H3C
CH3
N
.. CH3

C C2H5
O 
Metadona
H3C
CH3
N
.. CH3

O C C2H5
O 
Dextropropoxifeno
 A ação da metadona é mais longa do que a morfina, mas fora estes aspectos é
muito semelhante a ela.
 O dextropropoxifeno é muito semelhante e usado clinicamente para tratar a dor
branda ou moderada.
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2.3) Derivados dos Benzomorfanos
HO
A
O D
C
 Retirada dos anéis C e D.
E
B
H
H
N CH3
HO
 Os membros mais importantes desta classe são a pentazocina e a ciclazocina.
HO
HO
HO
CH3
H3C
CH3
N
CH3
Pentazocina
CH3
H3C
CH3
N
CH3
Ciclazocina
H3C
CH3
N
CH3
Fenazocina
2.4) Derivados Semi-Sintéticos da Tebaína ou Derivados da Oripavina
 Comparação entre morfina e oripavina.
 A etorfina é um fármaco semelhante à morfina, altamente potente usado
principalmente na prática veterinária.
9
HO
N
CH3
O
CH3O
HO
Prn
CH3
Etorfina
 A adição de alílicos ou cilopropil gera compostos antagonistas.
HO
N
O
 Usada para reverter imobilização
CH3O
HO
por etorfina. 100 vezes mais
potente do que a nalorfina.
CH3
CH3
Diprenorfina
 A buprenorfina lembra a morfina, mas é agonista parcial; assim embora muito
potente, seu efeito máximo é menor que o da morfina e antagoniza o efeito de
outros opióides.
HO
N
O
CH3O
HO
CH3
C CH3
CH CH3
3
Buprenorfina
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III) Receptores Opióides
 A conclusão de muitos estudos farmacológicos, agora confirmados pela
clonagem de receptor, é que três tipos de receptores opióides, chamados µ,  e 
(todos eles típicos receptores acoplados a proteína G) mediam os principais
efeitos farmacológicos
 Os receptores µ são supostamente os responsáveis pela maioria dos efeitos
analgésicos dos opióides e por alguns dos efeitos indesejáveis (p. ex., depressão
respiratória, euforia, sedação e dependência). Causa forte sedação.
 A maioria dos opióides são agonistas do receptor µ.
 Os receptores  são provavelmente mais importantes na periferia, mas também
contribuem para a analgesia. Não causa sedação.
 Os receptores  contribuem para a analgesia em nível espinhal e podem originar
sedação e disforia; eles produzem relativamente poucos efeitos indesejáveis e
não contribuem para a dependência. Não afeta a respiração sendo, portanto, mais
seguro.
 Devido a estas características, os receptores  são o alvo preferido para busca
por novos analgésicos.
IV) Agonistas e Antagonistas
 Os opióides não variam somente na sua especificidade de receptor, mas também
na sua eficácia em diferentes tipos de receptor.
 Assim, alguns agentes atuam como agonistas em um tipo ou agonistas parciais
em um outro, produzindo um quadro farmacológico complicado.
 Parte dessa complexidade pode refletir a existência de heterodímeros de receptor
com propriedades funcionais que diferem das dos receptores opióides
monoméricos bem estudados.
1) Categorias Agonistas e Antagonistas
1.1)
Agonistas Puros
 Este tipo inclui a maioria dos fármacos semelhantes à morfina.
 Eles têm alta afinidade para os receptores µ e geralmente afinidade mais baixa
para os  e .
 Alguns fármacos deste tipo, notadamente a codeína, metadona e
dextropropoxifeno, são algumas vezes referidos como agonistas fracos, pois seus
efeitos máximos, tanto analgésicos como indesejáveis, são menores do que os da
morfina e eles não causam dependência.
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1.2) Agonistas Parciais e Agonistas-Antagonistas Mistos
 Estes fármacos são caracterizados pela nalorfina e pentazocina e combinam
certo grau de atividade agonista e antagonista em diferentes receptores.
 Por exemplo, a nalorfina é um agonista quando testada no íleo de cobaia, mas
também inibe competitivamente o efeito da morfina neste tecido (consistente
com um perfil de agonista parcial).
 In vivo, ela mostra uma mistura semelhante de ações agonistas e antagonistas.
 A pentazocina e a ciclazocina, em comparação, são antagonistas nos receptores
µ, mas agonistas parciais nos receptores  e .
 A maioria dos fármacos neste grupo tende a causar disforia, ao invés de euforia,
um efeito mediado pelo receptor  ou pelo receptor não-opióide .
1.3) Antagonista
 Estes fármacos produzem muito pouco efeito quando usados isoladamente, mas
bloqueiam os efeitos dos opióides.
 Os exemplos mais importantes são a naloxona e a naltrexona.
N CH2
CH CH2
N
OH
HO
O
OH
O
naloxona
HO
O
O
Naltrexona
V) Ações Farmacológicas
 A morfina é típica de muitos analgésicos opióides e será tomada como fármaco
de referência.
 Os principais efeitos farmacológicos são:
Analgesia;
Euforia e sedação;
Depressão respiratória e supressão da tosse;
Náusea e vômito;
Constrição pupilar;
Motilidade gastrintestinal reduzida, causando constipação;
Liberação de histamina, causando broncoconstrição e hipotensão;
Os efeitos indesejáveis mais problemáticos são a constipação e a
depressão respiratória;
A superdosagem aguda de morfina produz coma e depressão respiratória.
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VI) Tolerância e Dependência
 A tolerância se desenvolve rapidamente, acompanhada pela síndrome da
abstinência física.
 A dependência é saciada pelos agonistas de receptor µ e a síndrome da
abstinência é precipitada pelos antagonistas do receptor µ.
 A dependência compreende dois componentes:
I) Dependência física associada à síndrome de abstinência, perdurando por
alguns dias.
II) Dependência psicológica associada com a compulsão, perdurando meses ou
anos. A dependência psicológica raramente ocorre em pacientes que estão
usando opióides como analgésicos.
 Os agonistas fracos de receptores µ de longa duração de ação, como a metadona,
podem ser utilizados para aliviar os sintomas da abstinência.
 Certos analgésicos opióides, como a codeína, pentazocina e buprenorfina, são
muito menos propensos a causar dependência física ou psicológica.
VII) Características dos Principais Analgésicos Opióides
1) Morfina
 Amplamente usada para dor crônica e
moderada.
 Meia-vida de 3-4 horas.
 Efeitos adversos:
HO
- Sedação;
- Depressão respiratória;
O
H
H
HO
N CH3
- Constipação;
- Náuseas e vômitos;
- Prurido (liberação de histamina)
- Tolerância e dependência;
- Euforia.
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2) Diamorfina (Heroína)
 Empregada para dor crônica e aguda.
 Atua mais rapidamente do que a morfina,
pois por ser mais lipofílico ela atravessa a
barreira
hematoencefálica
mais
rapidamente.
O
O
O
O
H
N CH3
H
O
 No organismo é desacetilada (prófármaco), originando morfina e seus
efeitos são indistinguíveis.
 Os efeitos adversos são como os da
morfina.
 Não disponível em todos os países.
 Empregadas em pacientes com câncer em
fase terminal.
3) Codeína
 Tem somente 20% ou menos da
potência analgésica da morfina.
 Atua
como
pró-fármaco
sendo
metabolizada em morfina e outros
opióides ativos.
H3CO
 Apresenta
como
efeito
principalmente a constipação.
O
H
H
HO
N CH3
adverso
 É eficaz somente na dor moderada
(cefaléia, lombalgia, etc.)  analgésico
moderado.
 Diferentemente da morfina, ela causa
pouca ou nenhuma euforia e raramente
causa dependência.
 Tem atividade antitussígena marcante e
é com freqüência usada em composições
para a tosse.
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4) Petidina
 É empregada para dor aguda.
 Apresenta 20% da atividade da morfina.
N
 Apresenta meia-vida de 2-4 horas.
 Os efeitos adversos são como os da morfina,
efeito muscarínicos (anticolinérgicos) que
pode causar boca seca e turvação da visão,
bem como risco de excitação e convulsões.
O
O
 Conhecida como meperidina nos EUA.
 Interage
com
os
inibidores
monoaminoxidase (IMAO).
da
5) Fentanila
 É usada para dor aguda e principalmente em
anestesia.
 Apresenta meia-vida de 1-2 horas.
 Os efeitos adversos são como os da morfina.
N
 São altamente potentes (100 X mais potente
que a morfina), com ações semelhantes à
morfina, mas de curta duração.
N
O
 Alta potência
transdérmica.
permite
  lipofilicidade 
hematoencefálica.
administração
atravessa
 A sufentanila é semelhante.
barreira
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6) Metadona
 É usada para a dor crônica e no
tratamento
de
dependência
de
heroína/morfina.
 Apresenta meia-vida longa (> 24 h) e
início lento.
O
C
 Os efeitos adversos são como os da
morfina, mas pouco efeito euforizante.
CH2CH3
C CH2
CH3
*
CH N
CH3
CH
 Pode ocorrer acúmulo por causa da
meia-vida longa.
3
 Devido a duração aumentada a
síndrome de abstinência é menos
aguda do que com o morfina ou outros
fármacos de ação curta, embora a
dependência psicológica não seja
menos pronunciada.
 Isômero R é duas vezes mais potente
que a morfina.
 Isômero S é inativo.
7) Dextropropoxifeno
 É utilizado para dor moderada.
 Apresenta meia-vida de  4 h.
O
CH2CH3
 Os efeitos adversos são:
O
C
CH CH2
N CH3
- Depressão respiratória;
CH3
CH3
-
Pode
causar
convulsões
(possivelmente por ação do
norpropoxiteno, o metabólito
ativo).
 É semelhante à codeína.
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8) Pentazocina
 É usada principalmente para dor
aguda.
 Apresenta meia-vida de 2-4 h.
HO
 33% da atividade da morfina.
CH3
H3C
CH3
N
CH3
CH3
 Potencial
baixo.
de
dependência
muito
 Os efeitos adversos são:
- Efeitos psicomiméticos (disforia).
-
Pode precipitar síndrome da
abstinência da morfina (efeito
antagonista µ).
9) Buprenorfina
 É usada na dor crônica e aguda.
HO
N
O
CH3O
HO
 Apresenta meia-vida de  12 h e
início lento.
 Os efeitos adversos são:
CH3
C CH3
CH3 CH3
- Iguais os da morfina, mas menos
pronunciados.
-
Depressão respiratória
revertida pela naloxona.
não
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10) Etorfina
 Apresenta potência marcante, mais
de 1.000 vezes que a morfina, mas
muito semelhante em suas ações.
HO
CH3
N
O
CH3O
Prn
HO
CH3
 Atravessa a BHE muito mais
facilmente e 20 X mais afinidade
pelo receptor.
 Sua alta potência não confere
vantagem clínica particular, mas é
usada para imobilizar animais
selvagens para fins de caça e de
pesquisa, pois a dose necessária,
mesmo para um elefante, é
pequena o bastante para ser
incorporada num dardo.
 Não é utilizado em humanos, pois
também aumenta a potência dos
efeitos colaterais.
 Adição de grupos alílicos ou
ciclopropil - antagonistas
VIII) Antagonistas Opióides
 Os antagonistas dos opióides são fármacos que evitam ou eliminam a depressão
respiratória excessiva provocada pela administração dos hipnoanalgésicos.
 Os antagonistas dos opióides (narcóticos) também são usados em testes de
dependência narcótica. Por exemplo, a nalorfina causa dilatação da pupila em
indivíduos dependentes e redução das dimensões da pupila em não viciados.
 Os antagonistas puros incluem a naloxona (de ação curta) e a nalthexona (de
ação longa).
N CH2
CH CH2
N
OH
HO
O
naloxona
OH
O
HO
O
Naltrexona
O
18
 Eles bloqueiam mais ou menos igualmente os receptores µ,  e .
 Os antagonistas seletivos estão disponíveis como ferramentas de pesquisa.
 Outros fármacos como nalorfina e a pentazocina produzem uma mescla de
efeitos agonistas e antagonistas.
 A naloxona foi o primeiro antagonista opióide puro, com afinidade por todos os
três receptores opióides.
 A naloxona rapidamente reverte a analgesia e a depressão respiratória induzida
pelos opióides; é usada principalmente para tratar a superdosagem de opióides
ou para melhorar a respiração em crianças recém-nascidas afetadas pelos
opióides dados à mãe.
 A naloxona precipita os sintomas de abstinência em pacientes ou animais
dependentes de morfina. A pentazocina pode também fazer o mesmo.
 A nalthexona é muito semelhante à naloxona, mas com a vantagem de uma
duração de ação muito maior (meia-vida de aproximadamente 10 horas).
 Pode ser de valia em dependentes que foram “desintoxicados”, pois ela
neutraliza o efeito de uma dose de opióides.
IX) Mecanismo de Ação dos Hipnoanalgésicos
 Complexação com receptores específicos na medula espinhal e cérebro.
 Receptores opióides (acoplados à proteína G) atuam em canais iônicos (facilitam
a abertura de canais de K+ e inibem a abertura de canais de Ca+2).
 Estes efeitos de membrana reduzem tanto a excitabilidade neuronal (pois a
condutância aumentada ao K+ causa hiperpolarização da membrana) como a
liberação de neurotransmissores (GABA, glutamato, glicina), decorrente da
inibição da entrada de cálcio.
 Com isto reduzem a transmissão dos sinais de dor de um nervo para o outro.
X) Mecanismo de Ação dos Antagonistas
 Eles agem competindo pelos mesmos sítios receptores dos hipnoanalgésicos,
com os quais são estruturalmente aparentados, sendo a única diferença a porção
ligada ao átomo de nitrogênio amínico. Os grupos mais comuns são os alílicos e
os ciclopropilmetílico.
 Os antagonistas evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva
provocada pelos hipnoanalgésicos.
 A naloxona é utilizada na overdose de morfina.
 Naltrexona é usada no tratamento de dependentes – bloqueia os receptores e
evita os efeitos da morfina em caso de recaída.
 A atividade antagonista, pura ou mista, está condicionada à flexibilidade da
cadeia lateral, que se liga a sítio especial de conformação antagonista do
receptor.
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 Assim, um agonista-antagonista misto, tal como a nalorfina ou pentazocina, é
aquele em que a cadeia lateral é flexível, podendo girar livremente.
 A rotação livre permite que, em qualquer momento, parte das moléculas se
encontrem na conformação antagonista e parte na agonista.
Nalorfina


Entretanto, um antagonista puro, como a naloxona, tem reduzida a rotação
livre da cadeia lateral.
Tal posição espacial mais fixa implica na sua permanência na conformação
antagonista.