Mecanismos de Comunicação entre os neurônios e dos neurônios

Capitulo 3
Sinapse
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Todos os animais possuem células nervosas (com a exceção dos poriferos) o que
possibilita reações rápidas aos estímulos do meio ambiente. O sistema nervoso é um tecido
composto de neurônios e gliócitos. Os neurônios surgiram pela primeira vez com os cnidários
nos quais podemos reconhecer os três tipos funcionais de neurônios: sensorial, associativo e um
neurônio motor. Os neurônios funcionalmente relacionados estabelecem conexões entre
formando circuitos ou rede neurais. Esses circuitos são de diferentes tipos e exercem funções
variadas: recebem informações sensoriais e as integram ou então geram padrões espontâneos de
atividade, funcionando como marcapasso, ou associa informações e motoras e controla as
células efetuadoras, ou reverbera um determinado sinal, etc. A conexão funcional entre
neurônios é denominada sinapse nervosa e entre neurônios e as células musculares, de junção
neuromuscular.
Quanto maior o número de neurônios em um circuito neural, maior será a capacidade de
processamento da informação. A tendência evolutiva, tanto de invertebrados como de
vertebrados foi a de aumento do sistema nervoso, ou seja, da quantidade de neurônios.
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As sinapses nervosas podem ser químicas ou elétricas
Sinapse química. Os neurônios comunicam-se uns com os outros neurônios ou com as células
efetuadoras (células musculares ou glandulares) por meio de mediadores químicos denominados
neurotransmissores (NT). Os NT são sintetizados pelos próprios neurônios e armazenados
dentro de vesículas. Essas vesículas concentram-se no terminal axônico. Quando os impulsos
nervosos chegam aos terminais os NT são liberados por meio de exocitose. A membrana do
terminal que libera os NT denomina-se membrana pré-sináptica e a imediatamente vizinha,
membrana pós-sinaptica. Entre elas há um espaço em torno de 100-500A chamado fenda
sináptica. A interação dos NT com a membrana pós-sinaptica é realizada por meio de
receptores protéicos altamente específicos. Ao interagir com esses receptores, os NTs causam
alterações no potencial elétrico pós-sinaptico. Além de NT, os neurônios sintetizam outros
mediadores (neuromoduladores) cujo efeito é o modular (controlar, regular) a transmissão
sináptica.
Sinapse elétrica. Comunicação
nervosa que dispensa mediadores
químicos; a neurotranmissão é
estabelecida através da passagem
direta de íons por meio das
junções
abertas
ou
comunicantes (gap junctions)
onde os canais iônicos ficam
acoplados.
A
transmissão
da
informação é muito rápida, mas
Sinapse elétrica
Sinapse elétrica
não oferece versatilidade quanto à
possibilidade de modulação da
neurotransmissão. São particularmente úteis nas vias reflexas rápidas e nas respostas sincrônicas
de alguns neurônios do SNC. Durante a fase de desenvolvimento ontogenético do SN humano
os neurônios possuem ambos os tipos de sinapses, mas depois predominam as
neurotransmissões químicas.
As conexões sinapticas mais comuns são do tipo: axo-somática ou axo-dendrítica. Há,
porém, mais raramente, a ocorrência de sinapses axo-axônicas, dendro-dendríticas, somatosomáticas, somato-dendríticas e somato-axônicas.
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MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA
Liberação dos NT
Acompanhe
as
etapas
da
neurotransmissão através da figura. Com a
chegada do PA no terminal (1), os canais de
Ca++ voltagem dependentes abrem-se e
ocorre a difusão de Ca++ para o interior do
terminal
(2).
O
aumento
de
Ca++
intracelular estimula a exocitose dos NT
para a fenda sináptica (3, 4). Os NT ligamse a receptores da membrana pós-sinaptica
(5) e causam mudanças de permeabilidade
iônica. O fluxo resultante de íons muda, transitoriamente, o potencial de membrana póssinaptico. Depois os NT são inativados por enzimas específicas (6) ou recaptados pela
membrana pré-sinaptica e reciclados.
Os NT causam alterações no potencial de membrana
Os NT que são liberados para a fenda difundem-se até a membrana pós-sináptica e
ligam-se, reversivelmente, às moléculas receptoras. Essas moléculas são de natureza protéica e
se ligam, especificamente, ao seu mediador químico promovendo eventos elétricos. Conforme o
tipo de NT, a interação causa uma mudança na condutância iônica da membrana pós-sináptica e
um fluxo resultante de íons que pode levar à uma despolarização (entrada de cátions) ou
hiperpolarizaçâo (saída de cátions ou entrada de anions). Essas respostas elétricas da
membrana pós-sináptica são chamadas de potenciais pós-sinápticos e propagam-se
passivamente a distâncias bem curtas. O intervalo de tempo que corresponde à liberação do NT
até o inicio do potencial sináptico (em torno de 0,5ms) chama-se retardo sináptico. Esse
retardo pode variar conforme o tipo de receptor sináptico ativado.
A freqüência dos impulsos nervosos determina a quantidade de NT liberados
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Em cada vesícula sináptica há centenas de moléculas de NT. Quando o impulso de um
único PA chegar ao terminal, uma determinada quantidade de vesículas será esvaziada. Se a
freqüência dos PA (número de eventos na unidade de tempo) aumentar, mais vesículas serão
liberadas proporcionalmente, pois o aumento da atividade nervosa no terminal manterá os
canais de Ca++ abertos por mais tempo. Por outro lado, se a freqüência dos PA se mantiver alta
por muito tempo, poderá ocorrer falta de vesículas e a neurotransmissâo poderá falhar até que o
estoque de NT seja reposto.
A neurotranmissão química é quântica
A unidade elementar da neurotransmissão química é o efeito causado pelos NT contidos
em uma única vesícula. Como cada vesícula contém a mesma quantidade de NT, a resposta póssinaptica é quântica, ou seja, a amplitude do potencial pós-sinaptico será sempre o múltiplo da
resposta causada por uma única vesícula.
Como desativar a neurotransmissão?
Os NT (ou os neuromoduladores) exocitados não podem permanecer ligados aos
receptores permanentemente. O sistema de recepção precisa voltar rapidamente ao seu estado de
repouso, prontificando-se para receber novas mensagens. Há três maneiras de inativar os
mediadores químicos: a) difusão lateral; b) degradação enzimática e c) recaptação pela
membrana pré-sináptica via proteínas
especificas
de
transporte
(com
consumo de ATP) e assistida pelos
astrócitos. A acetilcolina é o único NT
que não sofre recaptação.
Os neurônios possuem dois tipos de
NT
Se o NT causar despolarização
na membrana pós-sináptica, o NT e a
sinapse são chamados de excitatórios.
Mas, se causarem hiperpolarização são
chamados de inibitórios. Há vários
tipos de NT excitatórios e inibitórios. O
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potencial pós-sináptico despolarizante é denominado potencial pós-sináptico excitatório (PEPS)
e o hiperpolarizante, potencial pós-sináptico inibitório (PIPS). Os PEPS e PIPS são, portanto,
alterações localizadas no potencial de membrana causadas por aberturas de canais iônicos
dependentes de NT.
A figura ilustra o efeito do NT excitatório causando uma corrente de despolarização na
membrana pós-sináptica (influxo de Na+) e de NT inibitórios, causando uma corrente de
hiperpolarização (influxo de Cl-).
Os PEPs e os PIPs são respostas elétricas de baixa voltagem e as respectivas amplitudes
dependem da quantidade de NT. Os potenciais pós-sinápticos são eventos elétricos causados
pela abertura de canais iônicos NT dependentes cuja amplitude é baixa mas variável. Já os PA
são eventos elétricos do tipo tudo-ou-nada (amplitude e duração constantes) causados pela
abertura de canais iônicos (Na e K) voltagem dependentes.
OS NT agem sobre dois tipos de receptores pós-sinápticos
Receptores ionotrópicos: possuem sítios de recepção para os NT localizados em um canal
iônico com comporta. Quando o NT se liga ao sítio receptor ocorre uma mudança de
conformação espacial resultando na abertura (ou fechamento) de poro iônico.
Receptores metabotrópicos: são moléculas que possuem sítios para os NT, mas que não
são canais iônicos. A formação do complexo NT-receptor inicia reações bioquímicas que
culmina com a abertura indireta dos canais iônicos. Nesse caso, o receptor pós-sinaptico ativará
uma proteína reguladora chamada proteína G, que por sua vez, acionará uma outra proteína
chamada efetuadora que efetivamente, poderá mudar a conformação de um canal iônico ou
então, ativar uma enzima-chave que modificará o metabolismo do neurônio pós-sinaptico. Esses
tipos de receptores ativam uma reação em cascata e usam um segundo mensageiro (o primeiro
é NT). Assim, nas sinapses em que os NT agem diretamente sobre receptores ionotrópicos, a
neurotranmissão é bastante rápida e nas sinapses mediadas por receptores metabotrópicos a
comunicação é mais demorada. São duas alternativas que torna possível regular a duração do
evento do evento elétrico.
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À esquerda, receptor ionotrópico. Á direita, receptor metabotrópico, mostrando dois sistema da proteína G: ação direta e via 2o
mensageiro
A proteína G é uma molécula que fica ancorada na membrana citoplasmática e possui
três subunidades (,  e ). Quando ela está em repouso, a unidade  está ligada a uma
molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor, a proteína G troca a molécula de GDP pelo
GTP e a subunidade  desliza-se pela membrana até encontrar uma molécula efetora.
Por exemplo, quando a acetilcolina é liberada pelos terminais nervosos liga-se ao seu
receptor nas fibras musculares cardíacas, a subunidade  age abrindo os canais de K e a sua
saída e causa PIPS. A hiperpolarização torna a fibra cardíaca menos excitável e como
conseqüência, ocorre redução na freqüência de batimento do coração. Outro NT, o GABA
possui receptores metabotrópicos no SNC que agem de maneira semelhante, causando PIPS
também pela abertura de canais de K.
Que vantagens há em usar 2º mensageiros?
A
vantagem
é
que
intracelularmente são produzidos muitos
mediadores, isto é, ocorre a amplificação do
sinal inicial: os receptores ionotrópicos
possuem uma relação de 1 NT: 1 canal
iônico. No sistema acoplado à proteína G a
relação é de 1NT: muitos canais. Além disso,
possui um efeito mais prolongado e os 2º
mensageiros podem enviar sinais para dentro
da célula.
O
fato
de
os
receptores
metabotrópicos demorarem mais tempo para
modificar a excitabilidade do neurônio ou,
então, por causarem conseqüências no
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interior da célula (regulando o metabolismo celular ou a expressão gênica) esse tipo de
neurotransmissão tem função moduladora.
MECANISMOS DE INTEGRAÇÃO ELEMENTAR DOS SINAIS NEURAIS
Os PEPS e PIPS são computados algebricamente na membrana pós-sinaptica por somação
Os potenciais pós-sinápticos gerados com a chegada dos NT propagam-se passivamente
até a zona de gatilho. Se o PA será gerado ou não, isso dependerá do evento elétrico:
a) se a despolarização atingir um valor crítico (ou limiar) será gerado um PA
b) se a despolarização ultrapassar o potencial critico então mais de um PA será gerado
c) se a despolarização atingir valores menores do que o crítico ou se houver hiperpolarização,
não haverá qualquer PA
Somação espacial e temporal
Na superfície da membrana dos dendritos e dos corpos celulares há receptores seja para
NT excitatórios ou inibitórios. Isso quer dizer que o neurônio pós-sinaptico gera PEPS e PIPS
conforme a sinapse que está em atividade. Então, como o neurônio realiza a análise dos sinais
aferentes? Ele realiza uma análise combinatória de potenciais pós-sinápticos denominada
somação que pode ser de duas maneiras:
Somação
Espacial:
somação
de
potenciais pós-sinápticos causados por
diferentes neurônios pré-sinapticos.
Somação
Temporal:
somação
de
potenciais pós-sinápticos em rápida
sucessão
deflagrados
pelo
mesmo
neurônio pré-sináptico.
Os potenciais pós-sinápticos têm a propriedade de se somarem algebricamente
modificando a sua intensidade.
Assim, a somação de três PEPS causados por neurônios
distintos ou pelo mesmo neurônio aumenta as chances do potencial de membrana pós-sinaptico
atingir o valor limiar. Enquanto os potenciais pós-sinapticos gerados nos dendritos e corpo
celular são graduáveis em termos de intensidade, os PA, ao contrário, possuem duração e
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amplitude fixas. Isso que dizer que nos axônios, a decodificação de intensidade é feita pela
modulação na freqüência dos PA. Esses comportamentos elétricos mediante os tipos de NT
deixam bem claro que as sinapses químicas funcionam como processadores binários de sinais
(despolarização/hipoepolarizaçao) e que na freqüência dos PA está codificada na mensagem
resultante da análise. Por isso, ao receber os sinais de vários neurônios distintos um neurônio
pode integrá-los por meio de somação e gerar (ou não) uma determinada freqüência de PA
como resposta.
Potenciais de placa das junções neuro-musculares
Os motoneurônios são os elementos eferentes do SN que enviam para as células
efetudaoras (fibras musculares ou glândulas) os comandos finais para a execução da atividade.
Esses comandos, na forma de freqüência dos PA, estão os códigos sobre a duração e a
intensidade da contração muscular ou da secreção glandular.
Nos vertebrados, os axônios dos motoneurônios são mielinizados e conduzem os
impulsos nervosos em alta velocidade (até 120 m/s). Nas fibras musculares esqueléticas, os
terminais axônicos fazem sinapse com uma região especializada do sarcolema chamada placa
motora. A acetilcolina (Ach) é o NT responsável pela estimulação das fibras musculares e a
sua liberação para a fenda sináptica ocorre como nas sinapses nervosas. A Ach causa um
potencial pós-sináptico excitatório chamado potencial de placa. Como fora da placa motora há
canais de Na e K voltagem dependentes, o potencial de placa causará PA ao longo do sarcolema
que por sua vez causará a contração da fibra muscular (veja detalhes no capitulo 6).
Os potenciais pós-sinapticos das sinapses nervosas e das junções neuro-musculares
operam com níveis diferentes de segurança
Nas junções neuromusculares, os potenciais de placa são excitatórios e devem ser à
prova de falhas: a cada PA do motoneurônio, o terminal axônico deve liberar uma quantidade
suficiente de vesículas (em torno de 200) capaz de produzir um potencial de placa que garanta a
contração das fibras musculares.
Já nas sinapses nervosas a neurotransmissâo opera de maneira diferente: a quantidade
de NT liberada pelas vesículas devido a um único PA nunca causará um PA no neurônio póssináptico: será necessária uma somação espacial e/ou temporal de vários PEPS. Dessa forma, as
sinapses nervosas estão sempre em condições de processar previamente os sinais nervosos antes
de produzir os sinais (PA) em seus axônios.
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Um neurônio pode regular a excitabilidade de outro neurônio por meio de neurônios
inibitórios
Os PIPS causam redução na excitabilidade da membrana pós-sinaptica, pois o potencial
de membrana afasta-se do potencial limiar. A função do neurônio inibitório é justamente tornar
o neurônio pós-sinaptico incapaz de deflagar um PA ou então reduzir a freqüência dos PA.
Na figura observamos que o neurônio
possui dois tipos de sinapses: um excitatório e
outro inibitório. Suponha que apenas o neurônio
excitatório esteja em atividade (figura de cima).
O eletrodo colocado no dendrito acusa um PEPS
e no soma observamos a propagação eletrotônica
da despolarização. Já na figura de baixo, entra
em ação a sinapse inibitória. Repare que o soma
já não manifesta qualquer resposta excitatória,
indicando a total incapacidade de gerar PA.
A
grande maioria dos canais iônicos dependentes
de NT inibitórios é permeável aos íons Cl-. No
SNC o principal NT inibitório é o GABA.
Neurônio
Excitatório
Neurônio
Inibitório
Dendritos e Corpo Celular: local
de integração dos potenciais pós
sinápticos de baixa voltagem e
graduados
PEPS
Zona de
Gatilho
do PA
PIPS
PEPS
Zona de Gatilho: conforme o resultado da somação
algébrica dos potenciais pós-sinapticos haverá ou não
geração dos PA. A freqüência dos PA será determinada
pela amplitude do PEPS.
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CIRCUITOS NEURAIS: UM SISTEMA LÓGICO DE PROCESSAMENTO DE SINAIS
ELÉTRICOS
O circuito neural mais simples é constituído de um neurônio sensorial, um neurônio
motor e o órgão efetuador. Aqui temos um arco reflexo monossinaptico em que o estimulo na
célula sensorial causa uma resposta reflexa na fibra muscular. Se o motoneurônio receber outras
conexões aferentes, por exemplo, de neurônios associativos excitatórios e inibitórios poderá
processar as informações, antes de enviar comando final para o órgão efetuador. Ou seja, quanto
maior o numero de sinapses, maior a capacidade de modular a resposta efetuadora. No caso de
um arco reflexo simples, a resposta será sempre estereotipada.
Assim, o mais comum é
encontrar circuitos polissinápticos, com a participação de não só um único interneurônio, mas
vários que ficam interpostos entre os neurônios sensoriais e os motoneurônios.
Veja as diferentes possibilidades funcionais quando consideradas a arquitetura da rede
neuronal e os neurônios excitatórios e inibitórios participantes do circuito.
Circuito divergente
Circuito de reverberação
Circuito Convergente
Circuito paralelo de pós-decarga
Zona de descarga: neurônio gera PA
Zonas de facilitação: reduzir o limiar
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Em vários circuitos, os contatos sinápticos são estáveis e precisos com alto grau de
reconhecimento celular, mas em outros, ocorrem rearranjos dramáticos e não raro, são
eliminados. Ao longo do desenvolvimento, os circuitos são passiveis de serem modificados com
o uso.
NEUROTRANSMISSORES E NEUROMODULADORES
A relação dos NT excitatórios e inibitórios com suas respectivas famílias de receptores
sugerem uma ampla flexibilidade no processo de análise e processamento da informação
nervosa.
Um NT tem como características típicas:
1. ser sintetizado pelos neurônios pré-sinápticos;
2. ser armazenado dentro de vesículas e armazenados nos terminais axonicos;
3. ser exocitado para a fenda sináptica com a chegada do PA;
4. possuir receptores pós-sinápticos cuja ativação causa potenciais pós-sináptico (excitatórios
ou inibitórios);
5. uma vez purificado, mimetizar os mesmos efeitos fisiológicos.
Geralmente,
um
neurônio
produz apenas um tipo de NT,
excitatório ou inibitório. Não
raro,
entretanto,
ele
pode
sintetizar e secretar dois tipos de
mediadores químicos: um NT e
outro neuromodulador. Esse
último tem a função de regular
o nível de excitabilidade da
membrana pós-sinaptica.
Os NTs são sintetizados no próprio terminal, mas os neuromoduladores peptídicos são
fabricados no corpo celular e armazenados em grânulos secretores que são transportados até o
terminal. A ação dos neuromoduladores não é tipicamente a de causar potenciais de ação, mas
de controlar ou regular o grau de excitabilidade da membrana pós-sinaptica, facilitando ou
dificultando a deflagração dos PA nas zonas de gatilho.
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Veja a família de alguns neurotransmissores
NT de ação rápida (moléculas pequenas)
Classe I
Acetilcolina
Classe II AMINAS
Adrenalina (epinefrina)
Noradrenalina (norepinefrina)
Dopamina
Serotonina
Histamina
Classe III AMINOÁCIDOS
GABA
Glutamato
Aspartato
Classe IV
Oxido Nitrico
NT de ação lenta
(neuropeptideos e fatores de crescimento)
Hormônios liberadores hipotalâmicos
Hormônio liberador de LH
Hormônio liberador de tirotrofina
Somatostatina (inibe o GH)
Peptídeos hipofisários:
ACTH, b-endoefina, a-MSH, Prolactina
LH, TSH, GH, ADH e vasopressina
Peptídeos que agem no TGI e no cérebro
Encefalinaleucina, encefalinametionina, Sub P, gastrina, CCK,
VIP, Fator de crescimento neural,. Fator neurotrófico liberado do
cérebro, neurotensina, insulina, glucagin
Peptídeos de outros tecidos
Angio II, Bradicina, Pepetideo do sono, calcitocina
Características especiais da transmissão sináptica
Fadiga da transmissão sinaptica: após uma repetitiva descarga excitatória no neurônio
pós-sinaptico, ocorre esgotamento de NT e, como conseqüência, falhas na neurotransmissão.
Trata-se de um mecanismo importante de proteção. Após as descargas elétricas excitatórias
intensas de uma crise epiléptica a crise passa espontaneamente por conta da fadiga.
Alem disso, as sinapses são sensíveis a vários fatores
- pH: a alcalose (metabólica) aumenta a excitabilidade; a acidose, deprime
- hipoxia: a falta de oxigênio causa depressão do SN
- drogas: substâncias contidas no café e chá (cafeína, teofilina) facilitam a
excitabilidade neuronal, reduzindo o limiar. Uma maneira de aumentar a excitabilidade dos
neurônios é removendo as ações inibitórias de certas sinapses: é o que a estricnina faz na
medula promovendo espasmos musculares intensos.
Princípios de Neurofarmacologia
Nosso organismo está exposto a várias
substâncias tóxicas: venenos e toxinas várias
origens: animal (cascavel, sapo, baiacu, etc.),
vegetal (digitalico, hera, maconha, cocaina, etc.),
fungico (certos cogulelos), bacteriano (toxina
botulinica). Há ainda os metais pesados (mercúrio,
chumbo e cromo) e a um monte de drogas
sintéticas (fármacos).
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O conhecimento básico de alguns princípios de neurofarmacologia nos serão muito
úteis. As substâncias exógenas que se ligam especificamente a um determinado receptor
mimetizando fielmente os efeitos do NT natural são conhecidos como agonistas. Quando o
contrário acontece, isto é quando o efeito natural é bloqueado, chamamos essas drogas de
antagonistas.
Já vimos que um mesmo NT pode ter muitos subtipos de receptores pós-sinapticos. Por
exemplo, a ACh possui dois subtipos: os receptores nicotínicos e os muscarínicos. Os
receptores nicotínicos são ionotrópicos, são estimulados somente pela nicotina e estão presentes
somente nas placas motoras das fibras musculares esqueléticas; já os receptores muscarínicos
são metabotrópicos, são estimulados exclusivamente pela muscarina e estão restritos às fibras
musculares lisas e cardíacas. Além da ação das drogas agonistas, esses receptores possuem
também antagonistas específicos: o curare bloqueia apenas os receptores nicotínicos e a
atropina, os receptores muscarinicos. Isso significa que há dois grupos de receptores
colinérgicos distintos. É por isso que o medicamento que age no coração não age nas fibras
musculares esqueléticas. A existência de múltiplos receptores ocorre para outros
neurotransmissores, ou seja, torna o processo de neurotransmissão muito mais complexo.