exercicios - Plataforma de e-Learning da Faculdade de Farmácia da
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Exercícios Aerossoles Docente: Prof. Andreia Ascenso Turma 12, Grupo 4 6ª feira, 11h-14h Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas Tecnologia Farmacêutica II 2014/2015 Ângelo Luis Inês Rodrigues Joana Pereira Kateryna Dotsenko Índice 1.Exercício - Pressão de vapor • Lei de Dalton/Lei de Raoult • Factores que contribuem para reduzir 2.Tamanho das partículas o tamanho da partícula aerossolizada 3.Experiência – Obtenção • Qual a melhor formulação? do fármaco na forma de pó para aerossolizar 4. Análise do artigo • Comparison of the respirable fraction from three diferent DPI devics Exercícios - Introdução Lei de Raoult “ A pressão máxima de vapor de uma solução (Psolução) será igual ao produto da fracção molar do solvente (Xsolvente) com a pressão máxima de vapor do solvente puro (Psolvente puro).” Psolução = Psolvente puro × Xsolvente Lei de Dalton “ Numa mistura gasosa, a pressão de cada componente é independente da pressão dos demais, a pressão total (Pt) é igual à soma das pressões parciais dos componentes.” Pt = P1 + P2 + … + Pn Exercícios - Introdução Psolução = Psolvente puro × Xsolvente Pt = P1 + P2 + … + Pn Pt = P1 puro × X1 + P2 puro × X2 + Pn puro × Xn Legenda: P1 = Pressão Componente gasoso 1 P2 = Pressão Componente gasoso 2 Pn = Pressão Componente gasoso n X1 = Fracção molar do Componente gasoso 1 X2 = Fracção molar do Componente gasoso 2 Xn = Fracção molar do Componente gasoso n Exercício 1 – Pressão de vapor Calcular a pressão de vapor de uma mistura de propelentes 12:11 na proporção de 30:70. (Lei de Dalton/ Lei de Raoult) Componente 1: Propelente 11 Componente 2: Propelente 12 Pt = P1 puro × X1 + P2 puro × X2 Cálculo das fracções molares: Propelente 11: Propelente 12: m 70 g m 1 70 g 0,51mol 1 137,38 g / mol n 0,51mol 1 x 0,67 1 n n 0,51mol 0,25mol n 1 2 2 30 g 30 g 0,25mol 2 120,93 g / mol n 0,25mol 2 x 0,33 2 n n 0,51mol 0,25mol n 1 2 Exercício 1 – Pressão de vapor P1 puro= 13,4 psi X1=0,67 P2 puro= 84,9 psi X2=0,33 Pt = P1 puro × X1 + P2 puro × X2 Pt = (13,4 × 0,67) + (84,9 × 0,33) Pt = 36,995 ≈ 37 psi Conversão de unidades: 1 atm= 14,7 psi 1 atm= 1,013 × 10^5 Pa 1 atm x atm 1 atm 2,52 atm 14,7 psi 37 psi x= 2,52 atm 1,013×10^5 Pa x Pa x= 2,55×10^5 Pa Unidade SI Este resultado corresponde a uma situação ideal. Contudo podem existir desvios positivos ou negativos à Lei de Raoult / Lei de Dalton Tamanho das partículas Factores relacionados com o propelente Aumentar a pressão e o fluxo de ar/gás comprimido; Aumentar a concentração do propelente; Utilizar um propelente de baixo peso molecular; Utilizar solventes menos associados (minimizar o conteúdo de água); Factores relacionados com o concentrado Utilizar solventes de baixa viscosidade; Utilizar solventes o mais voláteis que a formulação permitir; Utilizar solventes que não formem azeotropos; Reduzir a tensão superficial do concentrado; Utilizar um obturador de vapor no corpo da válvula; Factores relacionados com o dispositivo Utilizar pulsadores com ruptura mecânica; Utilizar espaçadores. (no caso dos DPI: vez de propelente dever-se-ia falar da capacidade inspiratória do doente; produto: impt do transportador na formulação e da moagem, tamisação e secagem do pó na produção; dispositivo: design que proporcione uma maior eficiência de aerossolização, ou seja, uma maior fracção de partículas finas emitidas e menores perdas de pó no dispositivo). Fatores que contribuem para a redução de partículas aerossolizadas A distribuição do tamanho das partículas é afectada por varias características: Propelente Responsável pelo desenvolvimento da pressão adequada no interior do recipiente Tem de ser seleccionado para produzir a pressão de vapor, solubilidade e tamanho de partículas desejado O uso de propelentes com uma baixa pressão de vapor, diminui a pressão total do sistema resultando na produção de partículas muito maiores Fatores que contribuem para a redução de partículas aerossolizadas A distribuição do tamanho das partículas é afectada por varias características: Solventes Solventes com baixa volatilidade, ex: propilenoglicol, acetona, acetato de etilo e glicerina, diminuem a pressão de vapor do sistema resultando na produção de partículas maiores Fatores que contribuem para a redução de partículas aerossolizadas A distribuição do tamanho das partículas é afectada por varias características: Viscosidade e tensão superficial •O tamanho das partículas é proporcional à tensão superficial do líquido, para líquidos com baixa viscosidade •Líquidos com elevada viscosidade reduzem a média do tamanho das partículas??? (confirmar pq as goticulas poderão ficar mais grosseiras…) Fatores que contribuem para a redução de partículas aerossolizadas pMDI (metered dose inhalers) A distribuição do tamanho das partículas aerossolizadas depende: Combinação do propelente e tensioactivo, tamanho original da partícula de fármaco e do dispositivo O processo de atomização inicial e a evaporação subsequente do spray influenciam a quantidade de fármaco que é depositado na região orofaríngea e nos pulmões. Quanto maior a distancia do orifício do actuador, menor o tamanho das partículas produzidas uso de espaçadores Fatores que contribuem para a redução de partículas aerossolizadas Design do dispositivo Fatores que contribuem para a redução de partículas aerossolizadas Design do dispositivo Responsável tanto pela qualidade como pela quantidade de spray produzido Quantidade é controlada pelo número e diâmetro dos orifícios contidos no sistema da válvula Qualidade: forma geométrica e tamanho das partículas Actuador e vaporizador dois constituintes primários que são usados para ajustar o tamanho das partículas aerossolizadas Fatores que contribuem para a redução de partículas aerossolizadas Design do dispositivo Actuador Controlando o tamanho do canal conducente ao orifício de saída do actuador, pode-se controlar o tamanho das partículas Vaporizador Introdução deste orifício ao lado do corpo da válvula. Localiza-se acima do nível de líquido no recipiente, onde vai estar o vapor de agua do propelente. Fatores que contribuem para a redução de partículas aerossolizadas Design do dispositivo Vaporizador Desta forma isolamos o vapor do propelente que vai ser misturado ao líquido no momento em que a válvula é aberta Ao misturarmos o vapor de propelente com o restante líquido, podemos, subsequentemente reduzir o tamanho das partículas do spray Maiores orifícios no vaporizador permitem ter uma maior quantidade de vapor de propelente no spray, resultando em partículas de tamanho menor. RESUMO: Aumentar a concentração de propelente e a pressão de vapor final Utilizar solventes o mais voláteis que a formulação permitir Reduzir a tensão superficial do concentrado Utilizar uma válvula com vaporizador Ter em conta a viscosidade do líquido Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Insulina Superfície de Absorção Vascularização Espessura do Epitélio DPI Efeito de 1ª Passagem e Metabolização Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Insulina + HP- - Ciclodextrina Solução Solubilidade Mistura Hidroalcoólica com agitação Biodisponibilidade Estabilidade Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Insulina + HP- - Ciclodextrina Solução Spray Drying Insulina + HP- - Ciclodextrina Blending Insulina + HP- - Ciclodextrina + Carrier Trealose Manitol Lactose Pó Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Qual é a melhor Formulação Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Métodos de Análise Quantificação Proteica (SA) • Espectrofotometria a 595 nm (Hitachi U-2000) • Bradford Modificado (Reagente de Coomassie) Análise do tamanho da partícula • Analisador por difracção a laser (Mastersizer-S) • Aerosizer (Tempo de voo aerodinâmico) Deposição do aerossole in vitro • Twin Impinger “impactor em cascata” Determinação do teor de água • Titulação pelo método de Karl-Fischer Microscopia Eletrónica de Varrimento • JEOL (model JSM 5200 LV) Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Quantificação Proteica (SA) • Espectrofotometria a 595 nm (Hitachi U-2000) • Bradford Modificado (Azul de Coomassie) Azul brilhante de Coomassie Quantificação dos Complexos Insulina Ciclodextrina Interage com as proteínas provocando um equilíbrio do complexo Absorve a 595 nm Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Análise do tamanho da partícula • Analisador por difracção a laser Malvern (Mastersizer-S) • Aerosizer (Tempo de voo aerodinâmico) Distribuição de tamanhos Tamanho Morfologia Distribuição Tamanhos Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Análise do Deposição do tamanho aerossoleda in partícula vitro • Twin Impinger “impactor em cascata” PREPARAÇÕES PARA INALAÇÃO: AVALIAÇÃO AERODINÂMICA DAS PARTÍCULAS FINAS FP Forma de simular a deposição in vivo Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Determinação Análise do tamanho do teor dedaágua partícula • Titulação pelo método de Karl-Fischer (737 KF Coulometer, Metrohm) Reagente KarlFischer Teor de Humidade (%) I2 + SO2 + 2 H2O 2 HI + H2SO4 Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Microscopia Análise doEletrónica tamanhode daVarrimento partícula • JEOL (model JSM 5200 LV) Imagem de alta ampliação e resolução da superfície da amostra Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Resultados Obtidos Análise do tamanho da partícula Tamanho das partículas por Twin Impinger “impactor em cascata” Øaerodinâmico = diâmetro * densidade 1/2 Insulina (%) HP-Ciclodextrina SD (%) Fracção < 1 0,88 2,59 2,46 Fracção 1-6 6,27 28,95 72,12 Fracção 6-64 92,79 66,1 7,12 Fracção 64-93 0,06 0,63 0 Fracção > 93 1,73 18,3 0 Diâmetro Ideal : 2-5 / 3-6 m Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Análise do tamanho da partícula Resultados Obtidos Tamanho das partículas por Analisador de Difracção a Laser Malvern Boas características dimensionais para deposição no pulmão Diâmetro Ideal : 2-5 / 3-6 m Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Análise do tamanho da partícula Resultados Obtidos Insulina + HP- - Ciclodextrina + Carrier Deposição da formulação final do aerossole, in vitro : no aparelho de DPI (dose retida) e Twin Impinger (FPF) % de Dose Retida Perdas ↑ Fracção de Partículas Finas ↑ Acção Terapêutica Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Análise do tamanho da partícula Resultados Obtidos Insulina + HP- - Ciclodextrina + Carrier Microscopia Electrónica de Varrimento (SEM): análise da morfologia do pó Complexo Complexo Qual é a melhor Formulação? Experiência – Obtenção do fármaco na forma de pó para aerossolizar Análise do tamanho da partícula Conclusão Qual é a melhor Formulação? Insulina + HP- - Ciclodextrina + Carrier Lactose Favorece libertação do fármaco Não altera atividade terapêutica Não altera perfil de deposição Estabilidade Experiência – Análise do Artigo COMPARISON OF THE RESPIRABLE FRACTION FROM THREE DIFERENT DPI DEVICES Miriam Sanz Cermeño and Helena Maria Cabral Marques UCTF, Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, PORTUGAL (DPI) - Dry powder inhalers: Inaladores de pó seco são dispositivos de administração do medicamento nos pulmões na forma de aerossol. Experiência – Análise do Artigo Lactose (60-80 µm) como transportador das partículas de pó Experiência – Análise do Artigo • A cápsula é furada manualmente em ambas as extremidades, usando um pino presente no interior do dispositivo. • A circulação de ar gera um movimento rotativo no interior da cápsula. • O pó é lançado através dos furos e inalado através de um tubo. Experiência – Análise do Artigo • Depois de inserida no interior do dispositivo a cápsula é quebrada em duas metades por rotação do mesmo. • O corpo da cápsula contendo o pó cai para dentro do dispositivo, enquanto a tampa é retida no orifício. • O corpo da cápsula com o pó experimenta um movimento irregular na corrente de ar, fazendo com que partículas sejam arrastadas e inaladas através de um tubo. Experiência – Análise do Artigo • Baseia-se no novo conceito “Dancing cloud” que provoca a emissão das partículas de pó de uma cápsula imóvel. • A cápsula é cortada em ambas as extremidades por lâminas, formando-se pequenos cortes que restringem a entrada do ar. • Cria-se uma baixa pressão, fazendo com que o pó seja arrastado, contra o fluxo de ar, para o bocal. Experiência – Análise do Artigo Deposição do Sulfato de Salbutamol “in vitro”: • Twin-stage liquid impinger: um dispositivo de separação • para avaliar a deposição das partículas de aerossoles. Cápsulas de gelatina dura: n.º 4 para Flowcaps e n.º 3 para Microhaler e Rotahaler foram preenchidos com 22 mg da mistura Sulfato de salbutamol + Lactose 200 μg de Salbutamol / cápsula 5 cápsulas para cada determinação. • Fluxo de ar: 60 L/min durante 5 segundos. • Ácido Hidroclorídrico (0,1M) Experiência – Análise do Artigo • Quantificação da substância activa retida: 1. cápsula + dispositivo DPI 2. Porção superior e inferior da câmara Por Espectrofotometria de UV (276 nm) Experiência – Análise do Artigo Menor quantidade retida na cápsula/aparelho Menor desvio padrão Maior quantidade de SA que atinge os pulmões Experiência – Análise do Artigo Sob as mesmas condições e com a mesma formulação, observaram-se diferenças nos resultados entre os 3 aparelhos. Devido a: – Micronização – Geometria interna do DPI (design) – Mecanismo de libertação Experiência – Análise do Artigo A reprodutibilidade e as características de dispersão dos DPI’s são afectadas por: Tamanho das partículas Rugosidade Forma das partículas Humidade Conteúdo da mistura Composição quimica à superficie Carga Neste caso, estes factores não afectam a reprodutibillidade porque a formulação usada é igual nos 3 dispositivos usados Experiência – Análise do Artigo Boa capacidade de esvaziamento mas fraca capacidade de aerossolização µm Fraca capacidade de esvaziamento e aerossolização Boa capacidade de esvaziamento e de aerossolização FPF Experiência – Análise do Artigo Flowcaps® Microhaler™ Para a mistura de sulfato de salbutamol-lactose Rotahaler™ Bibliografia •Lieberman, Herbert A. e outros. Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica. 2ª Edição. Fundação Calouste Gulbenkian, 2001 ; •Comparison of the respirable fraction from three diferent DPI devics; Miriam Sanz Cermeño and Helena Maria Cabral Marques; UCTF, Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, PORTUGAL; •http://www.aerosollarevista2.com/index.php?option=com_con tent&task=view&id=392&Itemid=81 (02/11/2014)
