ATB

Antimicrobianos
Bases Teóricas e Uso Clínico
Soraya Rezende
2011
Histórico
1941: Produção industrial (EUA)
1945: Prêmio Nobel de Medicna
Conceitos
• Antibióticos: são substâncias químicas
produzidas por seres vivos, dotadas de atividade
antimicrobiana.
• Quimioterápicos são substâncias produzidas em
laboratórios, ou de origem vegetal, utilizadas
como antiinfecciosos ou outras utilidades
terapêuticas (células invasoras patogênicas)
• Antimicrobiano: efeito antiinfeccioso
Por que é tão importante aprender sobre
os antimicrobianos?
• Os antimicrobianos correspondem a uma classe de
fármacos que é consumida freqüentemente em
hospitais e na comunidade.
• São os únicos agentes farmacológicos que não afetam
somente aos pacientes que os utilizam, mas também
interferem de forma significativa no ambiente
hospitalar por alteração da ecologia microbiana.
• O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o
uso de antimicrobianos, assim como das propriedades
e características básicas dos antimicrobianos
disponíveis, são essenciais para uma escolha
terapêutica adequada.
Para determinar a atividade e espectro
CIM
Teste de sensibilidade
Halo de inibição
MIC
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Farmacocinética
A farmacocinética estuda a atuação do antimicrobiano no
interior do organismo (velocidade de absorção, distribuição e
eliminação da droga e de seus metabólitos).
Importante para adequar posologia, via de administração e
intervalo entre cada dose.
Concentração sérica máxima e mínima.
Farmacodinâmica
A farmacodinâmica relaciona as
concentrações do fármaco com sua atividade
antimicrobiana.
A partir dos estudos farmacodinâmicos os
antimicrobianos podem ser classificados em:
tempo-dependentes;
concentração-dependentes
Outros conceitos importantes
Após alcançarem a corrente sanguínea, os
antimicrobianos estabelecem ligações protéicas em
proporção variável (índice de ligação protéica), mas
sabe-se que só a fração livre do antimicrobiano é
dotada de atividade anti-bacteriana;
Meia-vida do antimicrobiano, corresponde ao tempo
necessário para que a concentração sérica máxima,
alcançada com a administração de uma dose padrão,
se reduza à metade.
Parede celular bacteriana
Mecanismo de Ação
ß-Lactâmicos
• O grupo de antimicrobianos classificados como ß-lactâmicos
possui em comum no seu núcleo estrutural o anel ßlactâmico, o qual confere atividade bactericida.
• Conforme a característica da cadeia lateral definem-se seu
espectro de ação e suas propriedades farmacológicas.
• Pertencem a este grupo:
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenens
Monobactans
ß-Lactâmicos – Mecanismo de Ação
Inibição da síntese da parede celular bacteriana
Beta lactâmico se liga às PBP
Inibibe a traspeptidase (enzima que cruza os polímeros do
peptidoglicano)
Penicilinas
• Descobertas em 1928, por Fleming, permanecem
até hoje como uma excelente classe de
antimicrobianos.
• São divididas em:
-Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas;
- Aminopenicilinas;
- Penicilinas semi-sintéticas;
- Ureidopenicilias.
-Inibidores de beta-lactamase
Benzilpenicilias
Espectro de ação
Apresentação e posologia
Indicações clínicas
Bactérias gram-positivas não
produtoras de penicilinase
(estreptococos)
Cocos gram-neg (Neisseria)
Anaeróbios
Espiroquetas
Benzilpenicilias
 Penicilina G cristalina
- EV
- Boa penetração LCR
- Meningites, sífilis, leptospirose, infecções estreptocócicas (erisipela, endocardites...)
 Penicilina G procaína
- IM
- Infecções de pequena gravidade, como faringoamigdalite estreptocócica,
erisipela, gonorréia
 Penicilina G benzatina
- IM (meia vida longa)
- Faringoamigdalite estreptocócica, sífilis, profilaxia de febre reumática
 Penicilina V
- VO
- Infecções de pequena gravidade, como faringoamigdalite estreptocócica, erisipela,
gonorréia e profilaxia de febre reumática
Benzilpenicilinas
Aminopenicilina
Ampicilina
Amoxicilina
Espectro de ação
Apresentação e posologia
Indicações clínicas
Aminopenicilinas
 Bactérias aeróbias gram-positivas (S. pyogenes, S.
pneumoniae, S. viridans, E. faecalis, Listeria
monocytogenes)
 Bactérias aeróbias gram-negativas (E. coli,
Proteus mirabilis, H. influenzae, Salmonella sp.)
 Bactérias anaeróbias
 IVAS (sinusite, otite, faringoamigdalite)
 ITU
 Salmoneloses
 Meningites (Listeria e S. agalactiae)
 EV e VO
Outras Penicilinas
 Penicilinas resistentes às penicilinases
Oxacilina (S. aureus)
 Celulite, furunculose, osteomielite, endocardite,
pneumonias
 Penicilinas de amplo espectro
Penicilinas e Inibidores de Beta-lactamases
• Os inibidores de ß–lactamases, quando em associação com
antimicrobianos ß-lactâmicos, ligam-se às ß-lactamases. Dessa forma,
evitam a hidrólise do anel ß–lactâmico e potencializam sua atividade
Indicações clínicas das penicilinas
A. Pneumonias
B. Otites e sinusites
C. Faringites e epiglotites
D. Infecções cutâneas
E. Meningites bacterianas
F. Infecções do aparelho
reprodutor
G. Endocardites bacterianas
H. Profilaxia
Efeitos colaterais das penicilinas
A. Reações de hipersensibilidade;
B. Manifestações cutâneas;
C. Toxicidade renal;
D. Toxicidade hematológica;
E. Neurotoxidade.
Cefalosporinas
O que são?
São antimicrobianos ß-lactâmicos de amplo
espectro.
Como são classificadas?
Em gerações, que se referem à atividade
antimicrobiana e características
farmacocinéticas e farmacodinâmicas e não
necessariamente à cronologia de
comercialização
Cefalosporinas
Primeira geração
Cefalotina, Cefalexina, Cefazolina, Cefadroxila
Segunda geração
Cefoxitina, Cefuroxima, Cefaclor
Terceira geração
Ceftriaxona, Ceftazidima, Cefotaxima
Quarta geração
Cefepima
Cefalosporinas de Primeira Geração
 S. aureus: abcessos, foliculite, celulite
 Estreptococos: erisipela
 Alguns gram-negativos, como E. coli, Proteus
mirabilis: ITU
 Profilaxia cirúrgica
 Não ultrapassa barreira hemato-liquórica, mesmo
meninges inflamadas
 Não atuam sobre Pseudomonas sp., Brucella sp.,
enterococos
Cefalosporinas de Segunda Geração
Ação contra gram-positivos (semelhante à
cefalosporina de 1ª geração)
Ação sobre coco gram-neg., hemófilos e
enterobactérias
Não há concentraçao adequada no líquor
Cefuroxima ação H. influenzae, E. coli
Cefoxitina: ação sobre anaeróbios
Cefaclor: principal indicação IVAS (Hemófilos)
Cefalosporinas de Terceira Geração
 Cefotaxima: parenteral, boa penetração liquórica,
atua sobre gram-pos e neg, exceto Pseudomonas.
 Ceftriaxona: parenteral, boa penetração liquórica,
ação sobre sobre gram-pos (pneumococo) e neg
(enterobactérias), exceto Pseudomonas.
-Pneumonias, Meningoencefalites bacterianas,
TGI
 Ceftazidima: parenteral, boa concentração
liquórica. Ação sobre enterobactérias, Hemófilos,
Pseudomonas, baixa atividade contra
pneumococos. Infecções por Pseudomonas
 Fortes indutores de resistência
Cefalosporinas de quarta Geração
Gram-negativos (Pseudomonas) e Grampositivos
Cefepime: parenteral, reservado para
infecções hospitalares
Cefalosporinas de primeira Geração
Cefalosporinas de segunda geração
Cefalosporinas de Terceira Geração
Caso Clínico
• MNF, 20 anos. Há 3 dias com cefaléia e febre. Há 2 dias
fotofobia, aumento a intensidade da cefaléia e vômitos em
jato. Ao EF: rigidez de nuca, sem petéquias, otoscopia normal
e RX seios da face normal.
• Líquor:
7020
leucócitos
proteínas=250 e glicose=10
• Prováveis agentes etiológicos:
• Como confirmar a etiologia?
• Tratamento:
com
95%
de
neutrófilos,
Efeitos adversos
Em geral, são antimicrobianos com boa tolerância. Dentre
as reações adversas descritas, as mais freqüentes são:
 a tromboflebite (1 a 5%);
 a hipersensibilidade (5 a 16% nos pacientes, com
antecedente de alergia às penicilinas, e 1 a 2,5% nos
pacientes sem este antecedente).
•A anafilaxia é muito rara.
•Nos pacientes com história de reação de hipersensibilidade grave às penicilinas, o uso
das cefalosporinas deve ser evitado.
•Eosinofilia e neutropenia são raramente observadas.
•São pouco nefrotóxicas e hepatotóxicas
Carbapenens
Imipenem, meropenem e ertapenem
Apresentam amplo espectro de ação para uso em infecções sistêmicas e são
estáveis à maioria das ß–lactamases.
Carbapenens – Indicações Clínicas
infecção abdominal;
infecções do sistema nervoso central;
pneumonia;
infecção de pele e partes moles;
infecção do trato urinário;
infecção ginecológicas.
Monobactans
Têm ação bactericida e atuam como as
penicilinas e cefalosporinas, interferindo com
a síntese da parede bacteriana. No Brasil,
temos disponível o aztreonam.
•Não é absorvido por via oral.
•Pode ser administrado por via intramuscular ou endovenosa.
•A ligação protéica é de 50 a 60%.
•Tem boa distribuição tecidual e penetra na maior parte dos tecidos e líquidos
orgânicos incluindo ossos, próstata, pulmão, secreção traqueal, sistema
nervoso central e trato gastrintestinal.
Quinolonas
1) Primeira geração (ácido nalidíxico e ácido pipemídico): Gaeróbios, menos pseudomonas
2) Segunda geração ( norfloxacina, ofloxacina,
ciprofloxacina) denominadas floroquinolonas: G- e
G+aeróbios
3) Terceira geração( fluoroquinolonas respiratórias:
levo/gati, moxifloxacina e gemifloxacina): atuam também
sobre alguns anaeróbios
Quinolonas – Mecanismo de Ação
Inibição da síntese de DNA
cromossômico, através da
subunidade A da DNA girase,
determinando ação bactericida.
Ciprofloxacina
 A mais potente quinolona contra Gram-negativos
 Pequena ação contra estreptococos.
 Não tem ação contra anaeróbios.
 Não tem ação efetiva contra clamídias e micoplasmas
Alta eficácia : gonorréia, infecções urinárias altas e baixas, prostatites,
salmoneloses, shigueloses, infecções respiratórias por hemófilos e por
pseudomonas, infecções biliares, osteomielite
Levofloxacina
 Maior espectro contra Gram-positivos.
 Elevada atividade contra patógenos atípicos
(Chlamydia, Legionella e Mycoplasma ).
 IC: - Infecções respiratórias como monoterapia.
- Pneumonia
- Otite média purulenta, sinusites bacterianas.
- Infecção Urinária
Moxifloxacina
 Ação potente contra bactérias Gram-positivas e
negativas.
 Quinolonas respiratórias.
 Ativo contra enterobactérias, hemófilos, neissérias,
moraxela, estafilococos, estreptococos, pneumococos e
alguns anaeróbios.
 Mesmas indicações que o Levofloxacina
Caso Clínico
GB, 45 anos, feminina. Há 3 dias com disúria e
polaciúria, sem febre. EAS com leucocitúria e
na urocultura houve crescimento de bacilo G
negativo (mais de 100 000 colônias).
Diagnóstico:
Agentes etiológicos mais prováveis:
Tratamento:
Aminoglicosídeos
Mecanismo de ação
- ligação à subunidade 30S ribossomal, determinando a
formação de proteínas anômolas
Propriedades farmacológicas
Indicações clínicas
Efeitos colaterais
Principais Aminoglicosídeos
Estreptomicina
Boa atividade contra Mycobacterium tuberculosis e M. bovis, sendo, no
entanto, usada em esquemas alternativos contra tuberculose, quando há
resistência a isoniazida e/ou rifampicina ou quando a terapia parenteral é
necessária.
Gentamicina
Utilizada no tratamento de infecções por bacilos gram-negativos, com ação
contra P. aeruginosa ou S. marcescens. Também usada em esquemas
combinados com ß-lactâmicos para infecções mais graves por enterococos
Amicacina
Tem o maior espectro de ação do grupo e é usada em infecções por bacilos
gram-negativos resistentes a gentamicina e na terapia empírica de infecções
relacionadas à assistência à saúde. É também útil na terapia das
micobacterioses, em casos específicos de infecções por M. tuberculosis ou no
tratamento de infecções pelo M. fortuitum e M. avium.
Efeitos Colaterais
Nefrotoxicidade
Ototoxicidade
Paralisia Neuromuscular
Homens = (140-idade)x peso (Kg)
72 x creatinina sérica
Mulheres = (140-idade)x peso (Kg) x 0,85
72 x creatinina sérica
Aminoglicosídeos
Macrolídeos
Pertencem a este grupo azitromicina,
claritromicina, eritromicina, espiramicina,
miocamicina, roxitromicina, etc.
O espectro de ação é semelhante, diferindo
apenas na potência contra alguns
microrganismos
Sua ação ocorre através da inibição da
síntese protéica dependente de RNA, através
da ligação em receptores localizados na porção
50S do ribossoma, particularmente na
molécula 23S do RNA, impedindo as reações
de transpeptidação e translocação
Macrolídeos
Eritromicina
Possui espectro de ação que inclui bactérias gram-positivas, além de
treponemas, micoplasma e clamídias. É inativa contra enterobacteriaceas e
Pseudomonas spp..
Claritromicina
Altamente ativa contra bactérias gram-positivas, sendo 2 a 4 vezes mais ativa
do que a eritromicina contra a maioria dos estreptococos e estafilococos
sensíveis à oxacilina.
A atividade da claritromicina contra as bactérias gram-negativas é semelhante
a da eritromicina, embora um pouco mais ativa contra a M. catarrhalis. A
atividade contra anaeróbios é modesta, semelhante à eritromicina.
Azitromicina
Difere da eritromicina e da claritromicina por ter maior atividade contra
bactérias gram-negativas, em particular H. influenzae. Entretanto, a maioria das
enterobactérias são intrinsecamente resistentes, porque não conseguem
penetrar na membrana externa efetivamente.
Macrolídeos
 Os efeitos colaterais mais comuns dos macrolídeos incluem
cólicas abdominais, náuseas, vômitos e diarréia.
 Raramente ocorrem reações alérgicas graves
Lincosamidas - Clindamicina
 Mecanismo de ação: inibição da síntese proteica,
através da ligação com a subunidade 50S ribossomal.
 Espectro de ação
 Indicações clínicas
 Efeitos colaterais
Metronidazol
Mecanismo de ação: inativação do DNA a
partir da inibição enzimática.
Espectro de ação
Indicações clínicas
Sulfonamidas
 O grupo das sulfonamidas compreende seis
drogas principais: sulfanilamida, sulfisoxazol,
sulfacetamida, ácido para-aminobenzóico,
sulfadiazina e sulfametoxazol, sendo as duas
últimas de maior importância clínica.
 Mecanismo de ação: inibição da síntese do ácido
fólico, precursor das purinas, componente do material
genético. Ocorre inibição da atividade da enzima
diidropteroato-sintetase, com diminuição da síntese do
ácido diidrofólico.
 Indicações clínicas
Sulfas
Tetraciclinas
Glicopeptídeos
 Vancomicina e Teicoplanina
 Inibe a síntese da parede celular bacteriana (interrompe a
polimerização da cadeia peptidoglicana)
 Bactérias aeróbias gram-positivas
 Indicações clínicas da vancomicina
- Usada como alternativa aos beta-lactâmicos em
pacientes alérgicos.
- É uma alternativa no tratamento de infecções por
estafilococos resistentes a oxacilina
 Indicações clínicas da teicoplanina
- São similares às da vancomicina com a vantagem do
intervalo, da via de administração e da menor toxicidade.
Efeitos Colaterais
Vancomicina
• Os mais comuns são: febre, calafrios e flebites associados ao período de infusão.
• A Síndrome do pescoço vermelho é associada à velocidade de infusão, devendo-se
diluir a droga e infundir em aproximadamente 1 hora. “Rash” e eritema máculo
papular podem ocorrer em 5% dos casos.
• Pode ocorrer leucopenia, reversível após a retirada da droga e ototoxicidade,
especialmente em pacientes com insuficiência renal. A nefrotoxicidade é um efeito
potencialmente grave da vancomicina.
Teicoplanina
• Os efeitos mais comuns são reações cutâneas e disfunções hepáticas transitórias
(menos de 5% dos pacientes).
• Pode causar dor no local da injeção. Não costuma causar tromboflebite ou
alterações plaquetárias, ou a síndrome do pescoço vermelho.
• A nefrotoxicidade atribuível à teicoplanina é rara, mesmo quando for usada junto
com aminoglicosídeos ou ciclosporina.
• A ototoxicidade também é rara.
Glicopeptídeos
Oxazolidinonas
 A linezolida representa o único membro
comercializado dessa nova classe de antimicrobianos
sintéticos conhecidos como oxazolidinonas.
 Possui excelente atividade contra cocos gram-positivos.
Não apresenta atividade contra bactérias gramnegativas.
 A linezolida possui atividade contra uma ampla
variedade de patógenos, incluindo estafilococos
resistentes à oxacilina e enterococos resistentes à
vancomicina
 Deve ser utilizada em infecções graves por patógenos
gram-positivos multiresistentes.
Polimixinas
Bons tempos...
Bactérias de Antigamente...
Ai!
Que medo de
antibiótico!
Bactérias do Futuro...
Quem tem
medo de
antibiótico?!
Fatores que influenciam a escolha dos
antimicrobianos:
• Características do paciente: idade, função renal e
hepática, estado imunológico, localização do processo
infeccioso, terapia prévia com antimicrobianos,
gravidez/lactação e sensibilidade do paciente;
• Agentes etiológicos: que envolvem a análise do
antibiograma e os prováveis mecanismos de
resistência;
• Propriedades dos antimicrobianos: como a
farmacocinética e a farmacodinâmica, mecanismo de
ação, sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interação
medicamentosa e custos.
Antibiótico ideal
•
•
•
•
•
•
•
•
Ação bactericida;
Espectro o mais específico possível;
Menor MIC;
Maior nível no local da infecção;
Melhor comodidade posológica;
Compatível com o estado clínico do paciente;
Menos tóxico;
Mais barato
Questões a serem respondidas antes do
início da antibioticoterapia:
• O antibiótico está indicado?
• Espécimes adequados foram colhidos, examinados e
cultivados?
• Qual é o microorganismo mais provável?
• Se vários atb estão disponíveis, qual o mais
apropriado?
• Está indicado uma associação de atb?
• Existem fatores do hospedeiro importantes?
• Qual a melhor via de administração?
• Qual a dose é apropriada?
• Irá a terapia inicial necessitar de mudança após
resultado de cultura?
• Qual a duração ótima da terapia?
Está a antibioticoterapia indicada?
Existe uma infecção bacteriana óbvia?
Principais situações de uso desnecessário do
uso de antibiótico
• Infecções virais
• Infecções virais e quadros febris não infecciosos em
crianças
• Influenza, hepatite A e dengue em adultos
• Sinusites crônicas assintomáticas (raramente
associadas com febre) descobertas por acaso em
pacientes febris
• Pacientes com febre prolongada e FOI–uma
condição que tecnicamente requer diagnóstico e não
terapia a priori
Se há disponibilidade de diferentes
antibióticos, qual é o melhor?
• Haverá penetração adequada do antibiótico?
• Há possibilidade de efeitos colaterais?
• Qual o mais adequado: bactericida ou
bacteriostático?
• O espectro de ação ideal é o estreito ou o
amplo?
• Qual o impacto do custo?
Uso Racional
• Uso do antimicrobiano compatível com o
ambiente epidemiológico encontrado em
dado momento.
• Princípios do uso racional:
- aspectos clínicos
- aspectos microbiológicos
- aspectos farmacológicos