Aula Saúde da Mulher - Farmacogenômica

CÂNCER DE MAMA E A FARMACOGENÔMICA
Professora: Dra. Flávia Vidal Cabral
INTRODUÇÃO
• O câncer de mama é um tipo de tumor de grande variedade
histológica e molecular.
• A característica tumoral é importante para o prognóstico e escolha do
tratamento do paciente.
• Estudos revelam que polimorfismos em determinados genes que
transcrevem enzimas metabolizadoras de fármacos podem interferir
no tratamento do paciente.
CÂNCER DE MAMA
NO MUNDO
• A incidência do CA de mama é
maior em países desenvolvidos.
• A mortalidade é maior em
países em desenvolvimento.
Número de indivíduos por 100,000 habitantes
CÂNCER DE MAMA NO MUNDO
• O CA de mama é o tipo de câncer mais frequente entre mulheres.
Número de indivíduos por 100,000 habitantes
CÂNCER DE MAMA NO BRASIL
Câncer de mama
Câncer de colo uterino
CÂNCER DE MAMA NO NORDESTE
INCA, 2016
CÂNCER DE MAMA NO MARANHÃO
INCIDÊNCIA E MORTALIDADE
Taxas de mortalidade
Incidência
• A incidência vem aumentando ao logo dos anos, em contrapartida,
as taxas de mortalidade vem caindo.
CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA
Classificação Histopatológica do CA de MAMA invasivo pela OMS (2003)
Tipo Histopatológico
Carcinoma Ductal Invasivo
Carcinoma Lobular Invasivo
Frequência
80-90%
10-15%
Carcinoma Tubular
<2%
Carcinoma Cribiforme Invasivo
5%
Carcinoma Medular
7%
Carcinoma Mucinoso Invasivo
1-2%
Carcinoma Neuroendócrinos
<1%
Carcinoma Papilar Invasivo
1-2%
Carcinoma Micropapilar Invasivo
<1%
Carcinoma Apócrinos
<1%
Carcinoma Metaplásicos
<1%
Carcinoma Mesenquimais (incluindo Sarcomas)
<1%
CLASSIFICAÇÃO IMUNOHISTOQUÍMICA
Classificação Imunohistoquímica
Marcadores
ER+
PR+
HER2
Triplo negativo
Ki 67
P53
• A identificação de marcadores é especialmente importante em
câncer de mama devido, sobretudo, à variabilidade na progressão
clínica da doença e o tipo de tratamento quimioterápico que será
empregado.
CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR DO CA DE
MAMA
• Os tumores de mama apresentam uma heterogeneidade celular e
molecular.
• Estudos genômicos por microarrays analisam o padrão de
expressão de milhares de genes no tumor correlacionando com seu
comportamento fenotípico.
GeneChip Human Genome U133 Plus
2.0 Array – mais de 1.8 milhão de
marcadores genéticos
CLASSIFICAÇÃO DO CA DE MAMA
• 8.102 genes analisados
• Mapa genético do tumor
• Taxonomia dos tumores da mama
Sørlie et al., 2001. PNAS.
CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR
Classificação molecular do CA de mama e seus perfis imunofenotípicos
Subtipo molecular
Padrão de Imunomarcação
Luminal A
RE+ e/ou RP+, HER2- e Ki67% < 14%
Luminal B
RE+ e/ou RP+, HER2 - e Ki67% ≥ 14%
Luminal C
RE+ e/ou RP+, HER2+ e Ki67% ≥ 14%
Superexpressão de HER2
RE-, RP- e HER2+
Basalóide
RE-, RP-, HER2-, CK5+ e/ou EGFR+
Triplo Negativo
RE-, RP-, HER2-, CK5- e EGFR-
HER2: receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano; RE: receptor de
estrogênio; RP: receptor de progesterona;
CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR
• Sobrevida de pacientes com câncer de mama com diferentes
características moleculares.
• Pacientes com tumores do tipo Luminal A apresentam melhor
prognóstico.
Sobrevida global
Sørlie et al., 2001. PNAS.
Curva de Kaplan-Meyer
CÂNCER DE MAMA POSITIVO PARA RECEPTORES
HORMONAIS
• Os tumores de mama ER+ e PR+ são os que apresentam melhor
prognóstico para o paciente.
• Atualmente, pela classificação molecular, eles podem ser divididos
nos tipos luminal A, B ou C.
• 75% dos tumores mamários invasivos são ER+ ou PR+ (Cleator et al,
2009).
Sobrevivência
Sobrevida global
Anos de seguimento após diagnóstico
Dunnwald et al (2007) Breast Cancer
Res. 2007;9(1):R6.
TRATAMENTO PARA O CÂNCER DE MAMA ER+
• Tratamento inicial (1889) – ooforectomia.
• O tamoxifeno é a terapia endócrina padrão para a prevenção e
tratamento do CA de mama ER+ a mais de 30 anos.
• A terapia adjuvante com tamoxifeno diminui consideravelmente as
taxas de recaída e mortalidade.
Recorrência
Mortalidade
EBCTCG, 2005
VIA DE SINALIZAÇÃO DO RECEPTOR DE
ESTROGÊNIO
• Via mitogênica.
• ERα – receptor nuclear
• Essa via está envolvida com:
1. Proliferação celular
2. Inibição da apoptose
3. Estimulação da metástase
4. Angiogênese
MECANISMO DE AÇÃO DO TAMOXIFENO
• Tamoxifeno – inibe a sinalização da via ERα.
Stephen & Dowsett, 2003
MECANISMO DE AÇÃO DO TAMOXIFENO
• Nem todos os pacientes respondem ao tamoxifeno.
o Talvez o tumor apresente outras mutações
o Polimorfismo na enzima que metaboliza a droga
• A maioria das enzimas metabolizadoras de drogas são altamente
polimórficas (Sim et al, 2013).
• Polimorfismos
nestas
enzimas
ocasionam
diferenças
interindividuais de resposta à medicamentos e metabolismo de
diversos substratos.
O QUE É POLIMORFISMO?
POLIMORFISMO
• Polimorfismo genético – diferenças na sequência do DNA que
tornam único o genoma de cada ser vivo.
POLIMORFISMO
• O genoma humano consiste de cerca de 30.000 genes composto por
milhões de nucleotídeos.
• Podem ocorrer variações na sequência de nucleotídeos.
• Variações encontradas em mais de 1% da população são chamadas
de polimorfismos.
• Polimorfismo ≠ Mutação
Mroziewicz & Tyndale, 2010
TIPOS DE POLIMORFISMO
SNP´s – polimorfismo em um único nucleotídeo
Mroziewicz & Tyndale, 2010
TIPOS DE POLIMORFISMO
Inserção
Mroziewicz & Tyndale, 2010
TIPOS DE POLIMORFISMO
Repetições em tandem
Mroziewicz & Tyndale, 2010
FARMACOGENÉTICA
• A farmacogenética é a ciência que analisa variações no genoma
humano e como estas alterações vão influenciar a resposta
terapêutica e toxicidade a determinadas drogas.
• As enzimas da família citocromo P450 (CYPs) são altamente
polimórficas.
• Estas enzimas são responsáveis pelo metabolismo de drogas e
xenobióticos.
• Citocromo P450 2D6 (CYP2D6) catalisa o metabolismo de cerca
de 25% das drogas de uso clínico.
FARMACOGENÉTICA E TAMOXIFENO
Principais substratos da enzima CYP2D6
TAMOXIFENO - é considerada
uma pró-droga.
• Endoxifeno – é o metabólito
responsável pela ação antiestrogênica
Ingelman-Sundberg, 2005
Higgins & Stearns, 2010
TAMOXIFENO
N-DESMETILTAMOXIFENO
4-HIDROXITAMOXIFENO
ENDOXIFENO
FARMACOGENÉTICA E TAMOXIFENO
Composto
[ ] média no
plasma nmol/L
Afinidade pelo ERα
Envolvimento
da CYP2D6
Brauch et al, 2009
FARMACOGENÉTICA E TAMOXIFENO
• Polimorfismos no gene de CYP2D6 podem dar origem a proteínas
com atividade funcional alterada.
o Metabolizadores pobres
o Metabolizadores intermediários
o Metabolizadores extensivos
o Metabolizadores ultra-rápidos
• Já foram caracterizadas mais de 100 variações alélicas para CYP2D6
• A nomenclatura para o gene polimórfico é caracterizado com um *
FARMACOGENÉTICA E TAMOXIFENO
• A incidência de polimórficos de CYP2D6 varia de acordo com a raça
e etnia.
• *17 comum em africanos
• *10 comum em asiáticos
• *4 comum em caucasianos
Souza et al, 2011
PERGUNTAS
• O polimorfismo em CYP2D6 afeta o metabolismo do tamoxifeno?
R:
Sideras et al., 2010
PERGUNTAS
• O polimorfismo em CYP2D6 afeta o tratamento com tamoxifeno?
R: em estudo
Recaída da doença
Sobrevida livre de doença –
(meses)
Segmento (anos)
Brauch et al, 2009
Scroth et al, 2009
FARMACOGENÉTICA E TAMOXIFENO
FARMACOGENÉTICA


O FDA reconhece a importância da farmacogenética.
Custos ainda são muito altos e os resultados científicos muitas
vezes controversos.
FARMACOGENÉTICA