Antidepressores
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Antipankinsonianos Central Dopamine-Cotaining Neuronal Systems System Cells of Origin Projections Mesostriatal Substantia Nigra (A9), Ventral Tegmental Area (A10), Retrotuberal Nucleus (A8) Nucleus Caudatus-Putamen, Globus Pallidus, Nucleus Accumbens Mesolimbocortical Ventral Tegmental Area, Substantia Nigra, Retrotuberal Nucleus Forebrain limbic and cortical areas Mesodiencephalic Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area Subthalamic nucleus, lateral habenula Mesopontine Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area Locus Coeruleus Diencephalospinal Dorsal and Posterior Hypothalamus, Zona Incerta, Caudal Thalamus (A11) Spinal cord Periventricular Mesencephalic Periaqueductal Gray, Periventricular Gray of Caudal Thalamus (A11) Periaqueductal Gray, medial Thalamus and Hypothalamus Incertohypothalamic Zona Incerta, Periventricular Hypothalamus (A11, A13, A14) Zona Incerta, anterior, medial preoptic and periventricular hypothalamus Tuberohypophyseal Arcuate and Periventricular Hypothalamic Nuclei (A12, A14) Median eminence, intermediate and posterior lobes of the pituitary Periglomerular Olfactory Bulb (A15) Dendritic processes into olfactory glomeruli Retinal Inner Nuclear Layer of the Retina Local dendritic projections Dopamine Receptor Subtypes Receptor Subtype Amino acids Human Rat Signal transduction mechanisms Regional enrichement D1-like family D1 446 446 Gs / cAMP Caudate-Putamen, Nucleus Accubens, olfactory tubercules D5 477 475 Gs / cAMP Hippocampus, hypothalamus D2S 414 415 Gi / cAMP, AA, D2L 443 444 K+, Ca Caudate-Putamen, Nucleus Accubens, olfactory tubercules D3 400 446 Gi / cAMP Islands of Calleja, olfactory tubercules, nucleus accumbens D4 387 368 Gi / cAMP Frontal cortex, diencephalon, brain stem D2-like family 2+ Dopamine Receptor Subtypes Receptor Subtype Agonists Antagonists Effect of Dopamine SKF 38 393 Sch 23390 µM SKF 81297 SKF 83566 SKF 82526 NNC-112 - - nM Quinpirole YM-09151-2 nM Quinerolane Domperidone Apomorphine Haloperidol Bromocriptine Sulpiride Pergolide Raclopride D3 7-OH-DPAT (+)-S 1192 D4 - Clozapine D1-like family D1 D5 D2-like family D2 nM nM Fármacos antiparkinsonianos Mecanismo de acção Regimen Terapêutico Carbidopa / Levodopa Inibidor da DAAA / percursor dopamina 3 a 6 x dia Benserazida / Levodopa Inibidor da DAAA / percursor dopamina 3 a 6 x dia Bromocriptina Agonista D2 / Antagonista D1 2 x dia Titulação lenta Pergolide Agonista D2 1 x dia Titulação lenta Ropirinole Agonista D2 e D3 3 x dia Pramipexole Agonista D2 e D3 3 x dia Entacapone Inibidor COMT 3 a 6 x dia Tolcapone Inibidor COMT 2 a 3 x dia Selegilina Inibidor MAO-B 2 x dia Dopaminomimético indirecto 2 x dia Anticolinérgico 2 x dia Agente Amantadina Trihexifenidilo Comentários Hepatotóxico L-DOPA 3MT COMT Dopamine AADC AADC Entacapone Tolcapone L-DOPA L-DOPA L-DOPA COMT COMT COMT 3OMD 3OMD 3OMD Intestine Circulation BBB Antidemenciais Acetilcolina Mecanismos colinérgicos cerebrais Effector Mechanisms Associated with Specific Muscarinic Receptor Subtypes Subtype Mechanism m1, m3, m5 Stimulate PI hydrolysis Increase intracellular Ca ++ Increase cAMP levels Release arachidonic acid + Inhibit M-current (K ) ++ + - Activate Ca -dependent K and Cl currents m2, m4 Inhibit adenylyl cyclase + Stimulate inward –rectified K currents Inhibit Ca ++ currents Distribution of Muscarinic Receptor Subtypes in Rat Brain Receptor protein Receptor mRNA levels Receptor binding Brain region m1 m2 m3 m4 m1 m2 m3 m4 M1 M2 Neocortex +++ ++ + ++ +++ ++ ++ + +++ ++ Hippocampus +++ ++ + ++ +++ + ++ ++ +++ ++ Striatum +++ ++ + +++ +++ ++ - +++ +++ + Basal forebrain - +++ ND - - +++ + + - +++ Thalamus + +++ + + + +++ ++ + + ++ Motor neurons - +++ ND - - +++ - - - +++ - , extremely low or undetectable; + , low; ++ , moderate; +++ , high; ND , not determined Inibidores Acetilconilesterases Donepezil Rivastigmina Galantamina Semivida > 50 h 2h 6h Eliminação Fígado Rim / Fígado Fígado / Rim Administração OD BID BID Titulação Não Sim Sim Glutamic acid Brain glutamatergic mechanisms Glutamate Receptor Subtypes Receptor Subtype AMPA / Kainate Agonists Antagonists Effector pathways AMPA, kainic acid, CNQX, Quisqualic acid, NBQX Ligand gated channel domoic acid NMDA NMDA CPP, D-AP5, CGS 19755 Metabotropic Quisqualic acid, trans-ACPD, L-AP4 -Methyl-4carboxyphenyl glycine Ligand gated channel IP3 / DAG / cAMP Antidepressores Antidepressores • • • • • • • • Inibidores da monoamino oxidase Inibidores da captação neuronial de NA e 5-HT Inibidores da captação neuronial de NA Antagonistas adrenérgicos alfa2 Inibidores da captação neuronial de 5-HT Agonistas parciais 5-HT1A Antagonistas 5-HT2 Agonistas adrenérgicos beta Noradrenalina Mecanismos noradrenérgicos cerebrais Origin of Projections from Noradrenergic Neurons in the Principal Locus Coeruleus Terminal Area Origin within the nucelus Hippocampus Intermediate-dorsal Septum Dorsal Cerebellum All regions Hypothalamus Anterior-intermediate-dorsal Thalamus Anterior-intermediate-dorsal Neocortex Intermediate-dorsal Amygdala/Pyriform Cortex Intermediate-dorsal Spinal Cord Ventral Origin of Projections from Noradrenergic Lateral Tegmental and Dorsal Medullary Neurons Terminal Area Origin Spinal Cord A5, A7 Nucleus Tractus Solitarius A1, A2 Dorsal Vagal Complex A1, A2 Spinal sensory trigeminal nucleus A1, A5 Locus Coeruleus A1, A2, A7 Parabrachial Nucelus A1 Dorsal Raphe Nucleus A1 Medial Preoptic Area A1, A2 ParaventricularHypothalamic Nucleus A1, A2 Supraoptic Nucleus A1, A2 Dorsomedial Hypothalamic Nucleus A1, A2 Ventromedial Hypothalamic Nucleus A1, A2 Anterior, lateral, and posterior hypothalamus A1, A2 Median Eminence A1, A2 Arcuate Nucleus A1, A2 Septum A1, A2 Amygdala A1, A2 Metabolism of Noradrenaline HO C CH2 NH2 OH HO Noradrenaline COM T HO C M AO SAM M g++ FAD HO CH2 NH2 C OH OH H3C O CHO HO Aldehyde dehydrogenase NM N DHPGA Aldehyde reductase FAD M AO HO CH2 CHO HO CH CH2OH HO OH H3C O HO M HPGA COM T SAM M g++ Aldehyde dehydrogenase HO DHM A CH CH2OH HO CH COOH OH H3C O OH HO DHPG COM T SAM M g++ HO CH COOH OH H3C O M HPG CH CH2OH OH H3C O VM A M HPG DHPGA, 3,4-dihydrophenyglycolaldehyde; DHPG, 3,4-dihydrophenylglycol; DHMA, 3,4-dihydroxymandelic acid; MHPGA, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycolaldehyde; MHPG, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol; NMN, normetanephrine; VMA, Vanillylmandelic acid Mechanisms Associated with Adrenoceptor Subtypes Receptor Subtype Mechanisms Second messenger 1 2 (1 and 2) 2+ PI system, Ca cAMP cAMP Ionic response Major neuronal effects IKL, IA 2+ IKG, Ca Slow depolarization Slow hyperpolarization 2+ IAHP, Ih, Ca Spike frequency Adrenoceptors Receptor Subtype Structure Agonists Antagonists 1A 1B 466aa; 7TM Phenylephrine WB-4101 515aa; 7TM - Spiperone 1D 2A 560aa; 7TM - BMY-7378 450aa; 7TM Oxtmetazoline - 2B 2C 450aa; 7TM - Prazosin 461aa; 7TM - Prazosin 1 2 477aa; 7TM Xamoterol CGP 20712A 413aa; 7TM Procaterol ICI-118551 3 402aa; 7TM BRL 37344 - 5-Hidroxitriptamina Mecanismos 5-HTérgicos cerebrais Relationship between Anatomical Structures and Dahlström and Fuxe’s System for Designating 5-Hydroxytryptaminergic Cell Groups 5-HT Cell Group Anatomical Structures B1 Raphe Pallidus Nucleus CaudalVentrolateral Medulla B2 Raphe Obscurus Nucleus B3 Raphe Magnus Nucleus Rostral Ventrolateral Medulla Lateral Paragigantocellular Reticular Nucelus B4 Raphe Obscurus Nucleus (dorsolateral part) B5 Median Raphe Nucelus (caudal part) B6 Dorsal Raphe Nucleus (caudal part) B7 Dorsal Raphe Nucleus Principal (rostral part) B8 Median Raphe Nucelus (rostral main part) Caudal Linear Nucelus Nucelus Pontis Oralis B9 Nucelus Pontis Oralis Supralemniscal Region Synthesis of 5-hydroxytryptamine L-Tryptophan L-5-Hydroxytryptophan COOH CH2 N H CH NH2 Tetrahydrobiopterin COOH HO Tryptophan hydroxylase CH2 CH NH2 N H Pyridoxal phosphate Aromatic L-amino acid decarboxylase 5-Hydroxytryptamine HO CH2 N H CH2 NH2 Metabolism of 5-hydroxytryptamine 5-Hydroxytryptamine HO CH2 N H CH2 NH2 5-Hydroxyindoleacetaldehyde FAD O HO CH2 MAO C H + NH 3 + H2O2 N H H2O, NAD + Aldehyde dehydrogenase 5-Hydroxyindoleacetic acid O HO CH2 N H C OH Inhibitors of 5-Hydroxytryptamine Synthesis Enzyme Inhibitor TH CH2 COOH Cl TH CH2 COOH OH HO 6-Fluortryptophan CH NH2 N H F AADC p-Chlorophenylalanine CH NH2 Benserazide O NH2 CH2 NH NH C CH CH2 OH HO AADC CH3 HO CH2 C Carbidopa NH NH2 COOH HO AADC HO CH2 NH NH2 NSD 1015 Inhibitors of 5-Hydroxytryptamine Uptake Amine Inhibitor F3C O CH CH2 CH2 NH 5-HT Fluoxetine H N O CH2 5-HT O O Paroxetine F N C O (CH2)3 N 5-HT CH3 CH3 Citalopram F NA & 5-HT N CH2 CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 N NA & 5-HT CH3 Imipramine CH3 CH3 CH3 Amitriptiline 5-Hydroxytryptamine Receptor Subtypes Receptor Subtype 5-HT1A 5-HT1B Agonists Antagonists Effector pathways 8-OH-DPAT, SDZ 216-525 Buspirone, WAY 100135 cAMP, + K channel Ipsapirone WAY 100635 CP-93,129 cAMP Ru 24969 m-CPP 5-HT1E cAMP cAMP 5-HT1F cAMP 5-HT1D Sumatriptan 5-Hydroxytryptamine Receptor Subtypes Receptor Subtype 5-HT2A Agonists Antagonists Effector pathways -Methyl-5-HT Ketanserin, IP3 / DAG Ritanserin, LY 53857 5-HT2B -Methyl-5-HT MK 212 SB 200646A, IP3 / DAG LY 53857 m-CPP 5-HT2C m-CPP SB 200646A, Mesulergine LY 53857 IP3 / DAG 5-Hydroxytryptamine Receptor Subtypes Receptor Subtype 5-HT3 Agonists Antagonists Effector pathways 2-Methyl-5-HT, Ondansetron, Cation channel m-Chlorophenylbiguanide Granisetron, Tropisetron 5-HT 4 5-Mehtpxytryptamine, GR 113808, n-Butyl renzapride, RS 23597-10 BIMU8 cAMP Antidepressores tricíclicos Fármaco Efeito Sedação amina Efeitos Hipotensão Anti-Ach Efeitos Convulsões Ganho ponderal cardíacos Aminas Terceárias Amitriptilina NA, 5-HT +++ +++ +++ +++ ++ ++ Clomipramina NA, 5-HT ++ +++ ++ +++ +++ + Doxepina NA, 5-HT +++ ++ +++ ++ ++ ++ Imipramina NA, 5-HT ++ ++ ++ +++ ++ ++ Trimipramina NA, 5-HT +++ +++ ++ +++ ++ ++ Aminas Secundárias Desipramina NA Amoxapina NA, DA Maprotilina 0/+ + + ++ + + + + ++ ++ ++ + NA ++ ++ ++ ++ +++ + Nortriptilina NA + + + ++ + + Protriptilina NA 0/+ ++ + +++ ++ + Antidepressores SSRIs Fármaco Efeito Sedação amina Efeitos Hipotensão Anti-Ach Efeitos Convulsões Ganho ponderal cardíacos Fluoxetina 5-HT 0/+ 0 0 0 0/+ 0 Fluvoxamina 5-HT 0/+ 0 0 0 0 0 Paroxetina 5-HT 0/+ 0/+ 0 0 0 0 Sertralina 5-HT 0/+ 0 0 0 0 0 Antidepressores Atípicos Fármaco Efeito Sedação amina Bupropion DA, NA Trazodona Efeitos Hipotensão Anti-Ach Efeitos Convulsões Ganho ponderal cardíacos 0 0 0 0 ++++ 0 5-HT +++ 0 ++ 0/+ 0 + Nefazodona 5-HT +++ 0 + 0/+ 0 0/+ Venlafaxina NA, 5-HT 0 0 0 0/+ ? 0 Antidepressores Atípicos Fármaco Efeito Sedação amina Efeitos Hipotensão Anti-Ach Efeitos Convulsões Ganho ponderal cardíacos Fenelzina DA, NA, 5-HT + 0 +++ 0 0 + Tranilcipromina DA, NA, 5-HT + 0 ++ 0 0 + Selegilina DA 0 0 + 0 0 0 Moclobemide NA, 5-HT 0 0 + 0 0 0 Antidepressores tricíclicos Dibenzazepínicos Dibenzocicloheptánicos CH3 H3C N Dibenzoxepínicos CH3 H3C N N CH3 CH3 N O Imipramina Amitriptilina Doxepina Antidepressores tricíclicos Dibenzazepínicos • Imipramina • Desipramina • Trimipramina • Clomipramina Dibenzocicloheptanícos • Amitriptilina • Nortriptilina • Protriptilina Dibenzoxepínicos • Doxepina • Amoxepina Antidepressores tricíclicos Indicações Terapêuticas • Depressão endógena e fase depressiva da PMD • Episódios depressivos na esquizofrenia (+ antipsicótico) • Ansiedade psiconeurótica, ansiedade associada a doença orgânica e alcoolismo • Perturbações fóbicas, agarofobias e ataques de pânico • Perturbações urinárias • “Attention deficit disorder with hyperactivity” • Anorrexia nervosa e bulimia nervosa • Abstinência à cocaína Antidepressores tricíclicos Outras indicações • • • • úlcera duodenal e gástrica doenças alérgicas parkinsonismo profilaxia da enxaqueca Antidepressores tricíclicos Efeitos adversos e toxicidade • efeitos anticolinérgicas • efeitos sobre o SNC (tonturas, fadia, agitação nervosismo, insónia, agitação, excitação, pesadelos, confusão, desorientação, desconcentração, ansiedade, instabilidade emocional, delírios, alucinações, mania, hipomania, exacerbação da depressão, convulsões, efeitos extrapiramidais, etc…) • efeitos cardiovasculares • efeitos hematológicos (agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia e púrpura) • efeitos hepáticos ( transaminases e fosfatase alcalina, hepatite, etc...) • reacções de sensibilização • efeitos sobre tracto digestivo (anorrexia, náuseas e vómitos, dores abdominais, epigastralgias, língua negra, alterações do paladar, etc…) Antidepressores tricíclicos Precauções e contra-indicações • sensibilidade excessiva aos efeitos anticolinérgicos – – – – • • • • hipertrofia prostática hipertensão intraocular glaucoma de ângulo fechado risco de reacções hipertérmicas (uso concomitante de outros anticolinérgicos) doentes em terapêutica com hormonas tiroideias doentes asmáticos e bronquíticos patologia orgânica cerebral (risco de convulsão) doentes com enfarte do miocárdio Antidepressores tricíclicos Toxicidade crónica • Suspensão súbita da terapêutica – acatísia, ansiedade, arrepios, coriza, mal estar geral, mialgias, cefaleias, tonturas, nauseas e vómitos • Suspensão gradual da terapêutica – irritabilidade, inquetação, pesadelos e perturbações do sono • Mania e hipomania (primeiros 2 a 7 dias) Antidepressores tricíclicos Toxicidade aguda Interacções • Patogenia • Manifestações • Tratamento • • • • • • • Inibidores da MAO Hipotensores Depressores do SNC Antipsicóticos Anticolinérgicos Simpaticomiméticos Cimetidina Antidepressores tricíclicos Administração Dosagem • Oral • Intra-muscular • • • • – Amitriptilina – Imipramina • Uma ou várias (4) tomas Individualização Monitorização Aumento gradual Doentes geriátricos e adolescentes Antidepressores SSRIs Fenilpropilamino • Fluoxetina Fenilpiperidina • Paroxetina Aralquilcetona • Fluvoxamina Naftalenamina • Sertralina Antidepressores SSRIs F3 C O CH CH2 CH2 NH F3 C C CH2 N Fluoxetina CH2 CH2 O CH2 CH2 NH2 Fluvoxamina NH CH3 H N O CH2 O O Cl F Cl Paroxetina Sertralina CH2 O CH3 Antidepressores SSRIs Indicações Terapêuticas • • • • • • Depressão endógena e fase depressiva da PMD Perturbações Obsessivo-compulsivas Obsedidade exógena Anorrexia nervosa e bulimia nervosa Ataques de pânico “Attention deficit disorder with hyperactivity” Antidepressores SSRIs Efeitos adversos e toxicidade • efeitos sobre o SNC (cefaleias, nervosismo, ansiedade, insónia, fadiga, astenia, confusão, agitação,amnésia,etc…) • efeitos gastrointestinais (náuseas, diarreia, anorrexia, vómitos, melenas, disfagia, esofagite, gastrite, glossite, gengivite, etc…) • efeitos metabólicos (perda de peso, hipoglicemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipopcalémia) • efeitos cardiovasculares (palpitações e flushing) • efeitos renais (hiponatremia) Antidepressores SSRIs Precauções e contra-indicações • perturbações cardíacas • • perturbações renais perturbações hepáticas • geriatria • pediatria Antidepressores SSRIs Toxicidade aguda Interacções • Patogenia • Manifestações • Tratamento • • • • • • • • • Inibidores da MAO ADE tricíclicos Triptofano Alcóol Benzodiazepinas Buspirona Lítio Antipsicóticos Carbamazepina Antidepressores SSRIs Administração Dosagem • Oral • Uma ou várias (2) tomas • • • • Individualização Monitorização Aumento gradual Doentes geriátricos e adolescentes
