Slide 1 - GRADUAÇÃO EM ENFERMAGEM E FARMÁCIAUNIPLI

Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI
Farmacologia
Parte III
Curso de graduação em Enfermagem
UNIPLI
Professor: Sergio N. Kuriyama
Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI
Eliminação
A eliminação ocorre por dois processos:
Metabolismo: Conversão enzimática de uma substância
em outra dentro do organismo
Eliminação:
saída
do
fármaco
do
organismo
(quimicamente inalterado ou através de seus metabólitos)
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Biotransformação
Mecanismos enzimáticos complexos que tem como
objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios,
enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias
estranhas ao organismo (xenobióticos).
Fármacos
Metabólito
Inativo
Carcinógenos
FÍGADO
Venenos
Pesticidas
CYP 450
Metabólito
Ativo
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Desfechos do processo de biotransformação
I. Término da ação de uma substância
- Detoxificar
- Inativar compostos
II. Facilitar a excreção
- Formar produtos mais polares
- Formar produtos menos lipossolúveis
III. Ativar
- Ativar drogas originalmente inativas
- Alterar perfil farmacocinético
- Formar metabólitos ativos
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Conseqüências do metabolismo de drogas
Enzima
Droga
Ativo
Substrato
maioria
Metabólito
Inativo
↓ lipossolúvel
↑ excretada
Inativo
minoria
Ativo
Tóxico
Não-tóxico
Não-tóxico
Tóxico
Ativo
Igual, menos
ou mais ativo
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Exemplos de ativação metabólica
Metabólitos ativos
Ac. Acetilsalicílico → Ác. Salicílico
Diazepam → nordazepam + oxazepam
Metabólitos tóxicos
Isoniazida → Acetominofen
Pró-drogas (originalmente inativas)
cortisona → hidrocortisona
prednisona → predinisolona
paration → paraoxon
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A biotransformação de fármacos envolve duas fases
Fármaco
Fase I
oxidação
redução
hidrólise
Fase II
Produtos
conjugados
Excreção
Final
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As duas fases do metabolismo de fármacos
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Reações de Fase I
São catabólicas
As reações de fase I produzem grupos reativos (e.g. OH,
COOH e NH2) que as vezes podem ser mais tóxicos.
Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as
reações de conjugação.
Reações de Fase II
São anabólicas (também conhecidas como reação de
síntese).
Resultam em compostos inativos (exceção: sulfato de
minoxidil).
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As reações oxidativas são de dois tipos:
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Reações oxidativas não-microssomais
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase
Etanol
Acetaldeído
Acetato
Xantina oxidase
Hipoxantina → Xantina →
Ác. Úrico
Monoamino oxidase
Metabolismo das catecolaminas e serotonina
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Reações oxidativas microssomais
participação de:
- Citocromo P450
- Ferro
- NAD (dinucleotídeo nicotinamida adenina)
- Flavoproteína
- Oxigênio
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Citocromo P450
- Principal mecanismo para metabolização de produtos
endógenos e xenobióticos.
- Importante fonte de variabilidade inter-individual no
metabolismo de drogas.
- Relacionado a efeitos tóxicos de
determinados fármacos
- Envolvido no mecanismo de
interação entre as drogas.
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Nomenclatura dos Citocromos P450
Exemplo: CYP1A2
CYP1 (família): apresenta homologia > 40% na
seqüência de aminoácidos. Existem 14 famílias
descritas em humanos
CYP1A (subfamília): apresenta homologia > 55%.
Existem 30 subfamílias descritas em humanos
CYP1A2 (enzima específica).
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Exemplos de CYP450
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Ex. formacao de compostos reativos
ACETOMINOFENO
ACETILBENZOQUINONA
CYP 2E1
Acetimidoquinona é uma molécula instável que deve se
reduzir para se estabilizar.
Sua redução é obtida pela oxidação de um outro
composto (GLUTATIONA).
Quando a glutationa se esgota, lipídios da membrana
celular são oxidados, causando lise celular
CITOTOXICIDADE
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Metabolismo de Xenobióticos
Indutores:
São compostos que induzem a atividade de enzimas do
CYP450, portanto aumentam a velocidade da excreção
de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é
menor.
Na presença de um INDUTOR:
Aumenta a atividade da enzima CYP
Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato
Aumenta a velocidade de excreção
Diminui a concentração do substrato no sangue
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CYP 2C19
AMITRIPTILINA
CITALOPRAM
DIAZEPAM
IMIPRAMINA
OMEPRAZOL
FLUOXETINA
FLUVOXAMINA
CIMETIDINA
CETOCONAZOL
CARBAMAZEPINA
RIFAMPICINA
Substrato
Rifampicina (tratamento da
tuberculose)
-Aumenta a atividade da CYP 2C19
-Aumenta a velocidade do metabolismo
do Omeprazol (tratamento de úlcera).
-Aumenta a velocidade de excreção
-Diminui a concentração do Omeprazol
no sangue
Inibidor
Indutor
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Metabolismo de Xenobióticos
Inibidores
São compostos que inibem a atividade de enzimas do
CYP450, portanto diminuem a excreção de xenobióticos.
Dessa maneira, a biodisponibilidade é maior.
Na presença de um INIBIDOR:
Diminui a atividade da enzima
Diminui a velocidade do metabolismo do substrato
Diminui a velocidade de excreção
Aumenta a concentração do substrato no sangue
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CYP 2C9
WARFARINA
IBUPROFENO
FLUCONAZOL
CETOCONAZOL
METRONIDAZOL
ITRACONAZOL
FLUOXETINA
RITONAVIR
FENOBARBITAL
RIFAMPICINA
Substrato
Fluconazol (tratamento de fungos)
-Diminui a atividade da CYP 2C9
-Diminui a velocidade do
metabolismo do Warfarina
(anticoagulante).
-Diminui a velocidade de excreção
- Aumenta a concentração do
Warfarina no sangue
Inibidor
Indutor
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Eliminação renal dos fármacos e seus metabólitos
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Cinética de eliminação de drogas
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Cinética de eliminação de drogas
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Depuração renal e meia-vida
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Eliminação renal de drogas
Basicamente, 3 processos envolvidos:
-Filtração glomerular
- Secreção
- Reabsorção
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Filtração glomerular
A filtração glomerular só permite a passagem
moléculas com PM < 20000. Albumina = 68000
de
Secreção tubular
Até 20% do fluxo plasmático é filtrado. 80% restante passa
pelo capilares peritubulares. Secreção ativa de ácidos e
bases.
A eliminação de um fármaco mediada por transportadores
pode efetuar a depuração máxima de uma droga.
Penicilina – 80% ligada a ptn plasmática. Velocidade alta
de depuração.
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Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos
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Modelo farmacocinético de compartimento
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Modelo farmacocinético de dois compartimentos
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Cinética de eliminação do
diazepam em humanos
Fase rápida e fase lenta