Hipertensão PulmonarFINAL
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Patologia Vascular Pulmonar M. Alcide Marques HIPERTENSÃO PULMONAR M. Alcide Marques Definição Aumento da pressão arterial pulmonar média- PAPm 25 mmHg em repouso, por cateterismo cardíaco direito PAPm normal em repouso-14 3mmHg limite superior de 20 mmHg Classificação da HP (Dana Point 2008) •1Hipertensão arterial pulmonar (HAP) •1.1-Idiopática (HAPI) •1.2-Hereditária •1´-D.Pulmonar Veno-oclusiva e/ou Hemangiomatose capilar •1.2.1-BMPR2 •2-HP devida a D.cardíaca esq •1.2.2-ALK1,endoglina (com ou sem telang.hemor.heredit) •2.1-Disfunção sistólica •1.2.3-Desconhecida •2.3-D. Valvular •1.3-Induzida por drogas e toxinas •2.2-Disfunção diastólica •1.4-HAP Associada •3-HP devida a D.pulmonar e /ou Hipóxia •1.4.1-D. Do tec.conjuntivo •3.1-DPOC •1.4.2-Infecção VIH •3.2-D. Pulmonar intersticial •1.4.3-Hipertensão portal •3.3-Outras D. Pulm.com padrão misto restrictivo e obstructivo •1.4.4-D.cardíaca congénita •1.4.5-Schistosomíase •1.4.6-Anemia hemolítica crónica •.1.5-Hipertensão pulmonar persistente do Recém- nascido •3.4-D.Distúrbios do sono •3.5-D. Hipoventilação alveolar •3.6-Exposição crónica à altitude •3.7-Anomalias do desenvolvimento Classificação da HP (Dana Point 2008) •4-H.P por Tromboembolismo crónico •5-H.P por mecanismos desconhecidos e/ou multifactoriais •5.1-D. Hematológicas:mieloproliferativas, esplenectomia •5.2-D.sistémicas: Sarcoidose, Histiocitose X, Linfangioleiomiomatose, Neurofibromatose, Vasculite •5.3- D. Metabólicas: D. De Gaucher, D. Da tiróide •5.4- Outras: Obstrução tumoral, mediastinite fibrosante, Insuf. Renal em hemodiálise Definição HP Definição Hemodinâmica da características Grupos clínicos PAPm25 mmHg Todos HP Pré-capilar PAPm25mmHg PWP 15 mmHg DC-N ou HP Pós- capilar PAPm25mmHg PWP>15 mmHg DC-N ou GPT 12mmHg GPT 12mmHg HP Passiva Reactiva (desproporcio nada) 1-HAP 3-HP devida a D.pulmonares 4-PH por TEP crónica 5-HP por mec. desc.e/ou multifactoriais 2- PH devida a D. Cardíaca esquerda EPIDEMIOLOGIA Não existem dados epidemiológicos comparativos relativos aos diversos grupos de HP Em 4579 doentes avaliados no laboratório de ecocardiografia A prevalência de HP (PA sistólica > 40mmHg) 483 casos de HP: -78.7% -D. Cardíaca esquerda (G2) -9.7%-D.Pulmonar e hipóxia (G3) -4.2%-HAP (G1) -0.6%-TEPC (G4) -6.8%-Desconhecida EPIDEMIOLOGIA Incidência da HAP –2.4/milhão da população adulta/ano Europa a prevalência da HAP é de 15-50 casos/ milhão EPIDEMIOLOGIA No subgrupo HAPAssociada 15.3%-D. Do conjuntivo( Esclerodermia) 11.3%-D.cardíaca congénita 10.4%- Hipertensão portal 9.5%-Anorexiantes 6.2%- Infecção VIH GENÉTICA HAPI- casos esporádicos sem história familiar ou outro factor desencadeante conhecido HAP hereditária- identificam-se mutações do gene da BMPR2 (Bone morphogenetic protein receptor 2) em 70% dos casos A BMPR2 faz parte da superfamília do TGF (Transforming growth factor) (polipeptídeos envolvidos no controlo da proliferação vascular) Nos casos esporádicos de HAP, podem identificar-se mutações deste gene 11-40% dos casos É o maior factor de predisposição genética da HAP GENÉTICA Outras Mutações: ALK 1 (activina-quinase 1) Endoglina - Doentes com HAP e história pessoal ou familiar de telangiectasia hemorrágica hereditária (S. de Osler Rendu-Weber) Factores de Risco Definitivos Possíveis Aminorex Cocaína Fenfluramina Fenilpropanolamina Desfenfluramina Agentes quimioterap. S.do óleo tóxico Inibidores da serotonina Prováveis Improváveis Anfetaminas Contraceptivos orais L-triptofano Estrogénios Metanfetaminas Fumo tabaco Patogenia Endotélio Vasoconstrição Vasoconstrição > Dilatação Factor de crescimento > factor de supressor Alteração da função de barreira Procoagulante > anticoagulante Voltagem anormal dos canais K+ Transporte anormal de serotonina Proliferação e migração das cel.musc. lisas Elastase Proliferação Cels. endoteliais PG I2, NO Endotelina 1 VEGF Agregação plaquetar Serotonina PDGF,EGF,TGF-B,VEGF bFGF TGF-B Síntese de colagénio e elastina Cel. Inflamatórias Elementos circulantes Plaquetas/Leucócitos IL-1,IL-6,RANTES,Fractalquina Matriz Extracelular CLÍNICA -Desvio Dispneia Fadiga Dor Torácica (anginosa) Síncope (HAP avançada, por do débito cardíaco) ponta paraesternal esquerdo do choque da -Acentuação do componente pulmonar do 2º tom cardíaco -Múrmúrio pansistólico de regurgitação tricúspide -Murmúrio diastólico de insuficiência da pulmonar -3º Tom ventricular direito -Engurgitamento jugular -Hepatomegália ; Edemas periféricos; Ascite -Outros-Úlceras digitais, telangiectasias; hipocratismo digital (DCC, DPVO), etc Histologia Arteriopatia Plexiforme Pequenas artérias pulmonares Hiperplasia da Íntima Hipertrofia da média Proliferação da adventícia Trombose in situ Inflamação História/sintomas/sinais sugestivos de HP Avaliação não invasiva sugestiva de HP Sim Não Procurar outras causas e/ou re confirmar Considerar causas comuns de HP Hist,sint/sinais, ECG, Rx, Eco t.esof, PF,TAC-AR Grupo 2- D.Card.esq? Grupo 3- D. Pulmonar e/ou hipóxia ? Grupo 2 ou 3 diagn conf. Sim HP gravidade proporcionada Não Tratar doença.Aval.progressão G.4-TEPC Sim DPVO/HCP Sim HP gravidade desproporcionada V/Q Defeitos de Q segmentares Não Considerar causas menos comuns Efectuar Cat.Card.Direito Procurar outras causas Não PAP 25mmHg PWP 15mmHg Efectuar Cat.Card.Direito PWP 15 mmHg Testes diagnósticos específicos DPVO Sim Sinais clínicosTAC-AR ANA Ex.Físico laboratório HCP T PC História Teste VIH Drogas Toxinas PAP 25 mmHg EcoTT EcoTE Ex.Físico ECO TFH Outros (5) RMNC Porto-Pulm. VIH Schistosomíase Hemólise crónica D.C.Cong é HP Idiopática/Hereditária BMPR2,ALK1 Endoglina (HHT) Hist. familiar Exames Complementares de Diagnóstico ECG -Sinais de hipertrofia VD (87%) Laboratoriais -Desvio dto. do eixo (79%) Hemograma -Arritmias supraventriculares (Fases avançadas)(flutter auricular, FA) Estudo Provas da coagulação da Função Respiratória Electrólitos – da DLCO (40-80%) Função renal –Redução dos volumes pulmonares Função hepática –Alterações obst.das v.a.perif VS Auto-anticorpos Serologia Função para VIH Tiroideia –Outras alt. Nos portadores de d. Pulmonar – da tolerância ao esforço Polisonografia-SAOS,outros Oximetria nocturna- necessidade de O2 Telerradiografia do tórax Dilatação das artérias pulmonares centrais Perda das marcas vasculares à periferia Proeminência dos arcos auricular e ventricular direito (fases avançadas) Ecocardiograma –Aumento do VD e AD –Cálculo da PAP(regurgitação tricúspide) –Despiste de doença valvular –Detecção de shunt intracardíaco direito-esquerdo –Causa da HP (cardiopatia congénita) –Acompanhamento da resposta ao tratamento Cintigrama de V/Q-suspeita de HP devida a TEPcrónico TAC de alta Resolução- Presença de Doença pulmonar (intersticial). Na DVOC (alt do edema intersticial, com opacificação difusa central em vidro despolido e espessamento dos septos interlobulares) RMN cardíaca-Avaliação directa do tamanho do VD, morfologia e função. Follow-up Eco Abdominal-exclusão de cirrose, hipert portal, etc Cateterismo cardíaco direito –Determinação da pressão arterial pulmonar –Débito cardíaco –Resistência vascular pulmonar –Shunts esquerdo-direito –Disfunção ventricular esquerda –Aumentos na pressão de encravamento (D. Veno-oclusiva pulmonar) Estudo da Vasoreactividade Pulmonar –NO; Adenosina; Prostaciclina; Epropostenol –Resposta Positiva • de 10% na PAP média • de 30% ou mais no Débito cardíaco • 30% na Resistência Vascular Pulmonar •Interesse predictivo na resposta a vasodilatadores Patogenia da HAP Activação plaquetar Estado de ProCoagulação Tromboxano Fibrinopeptídeo A Plasminogénio AI 1 NO Prostaciclina VEGF Angiopoietina Disfunção Endotelial Primária / secundária Serotonina PDGF Endotelina Tromboxano Activação das Cels. Musculares Lisas Ca++ Hipertrofia da média Proliferação celular Fibrose / Inflamação Angiogénese Vasoconstrição ET -1 Terapêutica Estratégia Complexa: MedidasdaGerais Avaliação gravidade Medidas de suporte e gerais Vasoreactividade Avaliação da eficácia Combinação de diferentes fármacos e intervenções Medidas gerais Actividade física e reabilitação supervisionada Programas de exercício controlados Evitar a gravidez (30-50% de mortalidade) contracepção ( métodos de barreira, pílulas de progesterona (ambos) os antagonistas da endotelina diminuem a eficácia contraceptiva Terapêutica hormonal na pós-menopausa- sem consenso Viagens aéreas – evitar ou administrar O2 (classes III-IV NYHA) Suporte Psicosocial – Depressão, ansiedade Prevenção das Infecções-Vacinação anti-gripal e anti-pneumocócica Cirurgia Electiva- Ponderar raquianestesia. Alterar esquema terap. Terapêutica de suporte: -Anticoagulação oral- evitar fenómenos trombóticos -Diuréticos- evitar o overload. Diuréticos da ansa, antagonistas da aldosterona -Digitálicos- nas taquiarritmias auriculares, melhorar o output cardíaco -Oxigenoterapia- Sat>90% e PaO2-60mmHg; diminuir a RVP Terapêutica específica Bloqueadores dos canais de cálcio- (Nifedipina , Diltiazem, amlodipina Prostanóides- Derivados da Prostaciclina- (Vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetar) - Epoprostenol -(adm. IV contínua) –é o único que tem influênçia no aumento da sobrevida -Iloprost- disponível para via oral, IV, inalatória -Treprostinil-(análogo do epoprostenol)- Via IV, Sc, inalatória Antagonistas da Endotelina-(Vasodilatador e antiproliferativo) -Bosentan-(antagonista activo na Endotelina A e B) via oral -Sitaxentan (ERA selectivo) -Ambrisentan (ERA selectivo) Inibidores da Fosfodiesterase 5- (Vasodilatador; antiproliferativo) Sildenafil Tadalafil Vardenafil Terapêutica Combinada- Associação de mais que um fármaco de tratamento específico- Ex: ERA + inibidor da fosfodiesterse 5, prostanóides, etc Transplantação- Falência da terapêutica médica Coração-Pulmão; Bi-pulmonar Hipertensão Pulmonar Associada à DPOC Epidemiologia Prevalência-20 – 63% Geralmente a HP é ligeira a moderada Associa-se a baixo FEV1 pré-broncodilatação e a Hipoxémia mais grave (+ de50%) Doentes mais idosos- + Comorbilidades ? Mulheres expostas a fumos de biomassa HP desproporcionada- Caso particular? Epidemiologia AA presença de hipertensão pulmonar está associada a : Uma diminuição da sobrevida Redução da perfomance ao esforço (dessaturação grave ao esforço) Episódios de exacerbações mais frequentes presença de h Factores Genéticos Polimorfismos da Serotonina- (prolif. muscular e remodelling vascular correlação com a gravidade da HP Polimorfismos da ACE-genótipo DI-susceptib à HP Polimorfismos da IL6- genótipo GG- HP na DPOC Polimorfismo da eNOS- genótipo BB- HP na DPOC PATOGENIA Inflamação Remodelling vascular Disf. Endotelial DISFUNÇÃO ENDOTELIAL Células Endoteliais modulam o tónus vascular face à hipoxémia e alterações do fluxo sanguíneo, através de: Mediadores de Vasodilatação Mediadores de Vasoconstrição Endotelina-1 (ET-1) Óxido Nítrico (eNOS) Prostaciclina Angiotensina VEGF TGF-β RII INFLAMAÇÃO Aumento do nº de Céls. Inflamatórias na Adventícia Linfócitos T-CD8+ Citocinas: IL6; TNF-α ; PCR Alterações Vasculares-Remodelling Artérias musculares e arteríolas: Hiperplasia da Íntima (art com Ø <500 m) proliferação das céls. que expressam -actina do músculo liso e vimentina; deposição de fibras elásticas e de colagénio Hipertrofia da média (?) • Muscularização das arteríolas As alterações vasculares pulmonares antecedem o desenvolvimento do Enfisema As alterações estruturais podem ser devidas aos efeitos do tabaco. Estão presentes na DPOC ligeira com normoxémia e nos grandes fumadores sem obstrução HIPERTENSÃO PULMONAR DESPROPORCIONADA ASSOCIADA À DPOC Mecanismo desconhecido Variante de DPOC associada a HP ? Entidade diferente ≈ à HAPI ? Importância na Identificação dos doentes Cut-off mPAP >35 ou 40mmHg OU mPAP> 25 mmHg com FEV1 ≥ 50% Prev m PAP >50 mmHg com FEV1 <25% Prev Potenciais Mecanismos Fisiopatológicos HP na DPOC Vascular Inflamação Parenquimatosa Metabólica Destruição do leito capilar Ablação vascular Citocinas Disfunção Endotelial Alterações da V/Q vascular Compressão Vascular mecânica Mecânica Vasoconstrição hipóxica Apneia Obstructiva do sono Acidose Respiratória Disfunção miocárdica sistólica e diastólica Remodelling Hiperinsuflação/ Air trapping Comorbilidades Tabaco Genética HP - DPOC Diagnóstico História Clínica Diagnóstico de Exclusão Disfunção VE Fibrose Pulmonar Primária/secundária Função Respiratória Hipoxémia Obstrução DLCO SAOS D. Tromboembólica Anorexiantes Diagnóstico Biomarcadores ECG Imagiologia Ecocardiografia Cateterismo cardíaco direito BNP; NT-proBNP< 95pg.mL-Predit Neg. 100% onda p; bloqueio inc RD; HVD TAC-AR- art.P/Aort >1,0 Regurg. Tricúspide; Doppler Cirurgia de redução de volume Transplantação pulmonar Hipertensão desproporcionada Diagnóstico Definitivo Terapêutica Oxigenoterapia de longa duração (OLD) Óxido Nítrico Terapêutica Inibidor da 5fosfodiesterase Antag. da EndotelinaBosentano Vários ensaios-sem alteração na mPAP Agravamento da PaO2 e do estado funcional Prostanóides Iloprost inalado-Melhoria só 1 doente!! Dehidroepiandrosterona Melhoria nos 6 min marcha; na mPAP e RVP. Sem alt no déb.card. E na PWc
