Vareniclina

Tratamento Farmacológico do
Tabagismo
Medicamentos Não Nicotínicos Atuais
II Congresso Brasileiro de
Tabagismo
22 a 25 de Agosto de 2007
Belo Horizonte / MG
JONATAS REICHERT
(PR)
Mecanismo de ação da nicotina no
sistema nervoso central
• A nicotina se liga preferencialmente a receptores colinérgicos
nicotínicos (nACh) no sistema nervoso central; o primário é o
receptor nicotínico α4β2 na Área Tegmentar Ventral (ATV)
• Depois que a nicotina se liga ao
receptor nicotínico α4β2 na
b2 b2
a4 b2 a4
ATV, resulta uma
Mesolimbic
liberação de dopamina no
Núcleo
System
Accumbens
Receptor
nicotínico
a4b2
(nAcc),que se acredita estar
associada à recompensa
Nucleus
accumbens
(nAcc)
Área
tegmentar
ventral
(VTA)
Nicotina
Dopamina
Estímulo do Sistema de
Recompensa: causas 
Naturais: ↑ até 100%
Substâncias psicoativas: até 1000 x
tirosina hidroxilase
↓
TIROSINA
↓
DOPA
←
descarboxilação
(3,4 – hidroxifenilalanina)
↓
DOPAMINA
Sistema de neurotransmissão da
dopamina = recompensa (Mesolímbico Mesocortical)
-James Olds – década de 50.
Dopamina: síntese dentro do
Sistema de Recompensa apartir do aminoácido tirosina
PAD - H.I.A Einstein.
• Difusão para fora
da fenda sináptica.
• Destruição enzimática.
• Recaptação pré-sináptica: bomba de recaptação.
PAD – H.I.A.Einstein
Filme
Vídeo mecanismo de ação da
nicotina
APOIO MEDICAMENTOSO
Objetivos
Minimizar os sintomas da síndrome de abstinência.
Facilitar a abordagem cognitivo-comportamental.
DEVE SER SEMPRE UTILIZADO JUNTO COM O
APOIO COGNITIVO-COMPORTAMENTAL
SITUAÇÕES PONTENCIAIS PARA UTILIZAÇÃO
DO APOIO MEDICAMENTOSO
 Pacientes que fumam 20 ou mais cigarros por dia.
 Pacientes que fumam o 1º cigarro até 30 minutos
após
acordar e fumam, no mínimo 10 cigarros por dia.
 Pacientes que tentaram parar com abordagem
cognitivo-comportamental, e não conseguiram devido
a sintomas de abstinência insuportáveis.
 Não haver contra-indicações clínicas.
Tratamento Farmacológico do Tabagismo
Com base científica: apartir de 1930 (Lobelina).
Classificação atual: Nicotínicos e Não-Nicotínicos.
No segundo grupo destacam-se os antidepressivos.
“Apoio comportamental é a base do processo”.
Outros fármacos já utilizados, que possuem ação mista
(antidepressiva e ansiolítica) pouco representam hoje neste
arsenal terapêutico
•
•
•
•
•
Benzodiazepínicos – resultados não promissores.
Buspirona – resultados pouco promissores:10 mg/3x.
Dextroanfetamina – aversão de fumar.
Naloxona – induz a redução de tragadas.
Mecamilamina – antagonista bloqueador dos receptores nicotínicos, parece reduzir a vontade de fumar,
melhores resultados na associação com TRN.
Tratamento Farmacológico do
Tabagismo
Atual
* Nicotínicos (TRN)
* Não Nicotínicos
Não-Nicotínicos
2ª. linha
Nortriptilina
•
•
•
•
•
Antidepressivo tricíclico.
2ª. Linha – droga de reserva.
Indicada na impossibilidade de uso da 1ª. linha.
Uso: 2 a 4 semanas antes da suspensão do tabaco.
Doses progressivas: 25 a 75 mg/dia.
Não Nicotínicos
2ª. linha
Moclobemide
• Restaura MAO, reduz estado prazeroso: 200 mg/dia.
- Estudo controlado: 20% de sucessos (placebo) com
01 mês de tratamento e mantido até o terceiro mês
•
•
•
•
MAO  mantém a atividade MFTP(metilfenil-tetrahidropiridina)
MFTP  propriedade de decompor a dopamina (estado prazeroso)
No fumante: MAO ↓
Dopamina ↑ = prazer
Moclobemide: restaura MAO ↑ Dopamina ↓ Prazer ↓
Fluoxetina
Não Nicotínicos
2ª. linha
Niaura R, Goldstein MG, Depue J, et.al. Fluoxetine, symptoms of depresSion, and somoking cessation[abstract]: proceeding of the 16th Annual
Scientific Sessions, Society of Behavioral Medicine. Annals Behav. Medicine 1995; 17: 61
• Resultados satisfatórios na vigência de
depressão.
• Melhores resultados em altas doses: 60mg/dia
em fumantes com alto score na escala de Hamilton para depressão.
Dopexina
Não-Nicotínicos
2ª. linha
Edwards NB, Murphy JK, Dawns AD, et al. Dopexin as na adjunct
to smoking cessation: a double-blind pilot study. Am J Psychiatry
1989;146: 373-6
• 1989 -1ª. Publicação: 19 tabagistas estudados 
mensurados pela redução do número de
cigarros consumidos e % de abandono
(placebo).
• os primeiros resultados promissores não foram
observados nos estudos seguintes.
Amfebutamone
(bupropiona)
Mecanismo de ação: supõe-se bloquear a recaptção neural da
dopamina, norepinefrina e em menor intensidade a serotonina.
A menor disponibilidade dos mesmos diminui a sensação de
prazer em fumar.
• Difusão para fora
da fenda sináptica.
• Destruição enzimática.
• Recaptação pré-sináptica: bomba de recaptação.
PAD – H.I.A.Einstein
Amfebutamone
(bupropiona)
• Absorção: rápida pelo trato gastrointestinal.
pico plasmático em 3 horas.
meia-vida de 21 horas.
liga-se às proteínas plasmáticas (84%).
liberação lenta.
• Eliminação principal: renal (87%).
• Posologia e modo de administração:
300 mg/dia durante 3 meses, divididas em duas tomadas,
com intervalo mínimo de 8 horas, a partir do 4º dia. Nos
3 primeiro dias a dose é única de 150 mg/ dia.
Amfebutamone
(bupropiona)
Segurança:
• baixo potencial para uso abusivo.
• Baixo risco de interação com drogas que afetam o citocromo
P450 (antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da
recaptação da serotonina, betabloqueadores, antiarritmicos,
antipsicóticos).
Tolerância:
• geralmente bem tolerada.
• Efeitos colaterais mais freqüentes: insônia, cefaléia, boca seca,
alguns casos de diminuição dos reflexos.
Amfebutamone
(bupropiona)
Efeitos adversos:
• Risco de convulsões: 1:1.000 pacientes (doses recomendadas).
Contra-indicações relativas:
• Uso de carbamazepina, cimetidina, barbitúricos, fenitoína,
anti-psicóticos, antidepressivos, teofilina, corticosteróides
sistêmicos, uso de hipoglicemiantes orais ou insulina e hipertensão não controlada.
Amfebutamone
(bupropiona)
Contra-indicação absoluta:
• Risco de convulsão (antecedente convulsivo, epilepsia, convulsão febril na infância , alterações no EEG, alcoolistas em
fase de retirada, uso de benzodiazepínico ou inibidor da MAO,
doença cerebro-vascular, bulimia, anorexia nervosa e síndrome do pânico, gestação (risco gestacional e fetal em categoria
B nos estudos em animais e sem dados de avaliação em humanos).
• Ferry L; Johnston JA - Efficacy and safety of bupropion SR for smoking
cessation: data from clinical trials and five years of postmarketing experience. Int
J Pract;57(3):224-30,2003Apr.
• Análise: eficácia x segurança.
Bupropiona SR foi introduzido na terapêutica do tabagismo em1997
Apartir de Junho de 2001 (aproximadamente 2 anos):
32 milhões de pacientes utilizaram a bupropiona
9 milhões para a cessação tabágica.
8 mil pacientes foram estudados clinicamente no aspecto da
dependência x tratamento, visando eficácia e segurança.
* Em 01 ano: 30% mantiveram-se abstêmios – dose 300 mgdia = 12 semanas
Geralmente bem tolerada, sendo a insônia o evento mais freqüente.
Efeitos colaterais adversos descritos em 5 anos:
convulsões (0.1%) e reação de hipersensibilidade (0.12%)
intervenção farmacológica combinada
Jorenby, DE, leischow SJ, Nides MA et al. – A controlled trial of sustained
relaease bupropion. A nicotine patch, or both for somoking cessation.
N Eng J Med. 1999;340:685
N 893
Combinações: bupropiona + adesivo de nicotina
bupropiona + adesivo placebo
tablete placebo + adesivo placebo
Após 12 meses o percentual de abstinência foi:
 bupropiona + adesivo de nicotina 36% (p<0,001)
bupropiona
...
30% (p<0,001)
adesivo de nicotina ...
16% (p=0.84)
placebo
...
16% (p=0,84)
 esta associação eleva o índice de sucesso!
NOVAS PROPOSTAS
•
•
•
•
Rimonabante
Methoxsalen (Nicogen)
Vacinas Anti-Nicotina
Vareneclina
Rimonabant
• Antagonista CB1 (endocanabinóide) seletivo
bicíclico
• Diminui a Nicotino-Adição atenuando:
 hiperativação do sistema endocanabinóide
 via neuronal mesolímbica dopaminérgica
• Uso primário: atenuação de riscos cardiometabólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM
tipo II  vantagens adicionais
• Ensaios clínicos: fase III
Methoxsalen (Nicogen)
• ↓ metabolismo da Nicotina, mantendo
nível sérico ↑, ↓ compulsão de fumar.
• ↓ Nicotino-Adição atenuando:
 hiperativação do sistema endocanabinóide
 via neuronal mesolímbica dopaminérgica
• Uso primário: atenuação de riscos cardiometabólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM
tipo II  vantagens adicionais
• Ensaios clínicos: fase III
Vacinas
Imunoterapia
Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Shuster CR. Changes
in heroin self administration by rhesus monkey after morphine
immunization. Nature. 1974; 252:708 -10.
• É na década de 70 que se avalia pela primeira vez
a possibilidade de tratar com imunoterapia a
dependência à drogas.
• A imunoterapia é utilizada tanto ativa como
passivamente para modificar o comportamento de
macacos treinados para se autoadministrarem
heroína.
“O bloqueio da nicotina antes de sua
chegada ao cérebro é a chave”
• A idéia de reduzir ou tornar mais lenta a distribuição
da nicotina no cérebro poderia ser uma estratégia
útil no tratamento do tabagismo;
• A vacina contra a nicotina produziria anticorpos
específicos que se ligariam com grande afinidade a
nicotina no plasma e em líquidos extracelulares;
• O acesso da nicotina ao cérebro estaria impedido já
que por seu tamanho não conseguiria atravessar a
barreira hemato-encefálica e, também não produziria
efeitos secundários.
Fluxo sanguíneo
capilar
Alvo as drogas,
não os receptores
Cérebro
(Owens & Gentry 2002)
Mecanismos de Ação
• Se uma fração importante da nicotina vai se unir a
anticorpos ficando “seqüestrada” no sangue e evitando a
distribuição cerebral da nicotina, os efeitos
neurofarmacológicos da mesma seriam atenuados.
• Se a nicotina não consegue alcançar o cérebro, não
pode desencadear sensações prazerosas, de
recompensa.
• Também não poderá acalmar os sintomas de
abstinência e as fissuras (necessidade de associar
farmacoterapia?).
Métodos Imunológicos
Imunização Ativa: vacina conjugada de nicotina.
Imunização Passiva: administração de
anticorpos monoclonais específicos anti-nicotina
(NICmAbs) produzidos em outra espécie ou in
vitro e purificados.
Keyler et al.: Monoclonal nicotine-specific antibodies reduce nicotine distribution to brain in rats:
dose- and affinity-response relationships DMD 33: 1056-1061, 2005
O interesse clínico atual está
focado na vacina devido a:
Segurança
Especificidade
Efeito prolongado
Conveniência (maior adesão)
Baixo custo
Vacina
A nicotina é uma molécula muito pequena (PM= 162,23
Da) incapaz de produzir uma resposta imunológica e,
por isto, os fumantes não têm anticorpos contra ela;
Para conseguir poder imunogênico, capaz de estimular
o sistema imunológico, a nicotina deve estar ligada a um
carregador protéico  Vacina conjugada
Pode ser acrescentado um adjuvante (alumen) para
aumentar a resposta imunológica.
Vacinas em estudo
1. Nic-VAX – Nabi Biopharmaceuticals (USA)
(carregador: exoproteina A recombinante de Pseudomonas
aureoginosa - rEPA)
2. TA-Nic – Xenova (UK) (carregador: sub-unidade B
recombinante da toxina da cólera-rCTB)(1)
3. Nic-Qb – Cytos Biotechnology (Suiça-Zurique)
(carregador: partícula vírus simil formada de bacteriófago Qb)
1. Se conhece a segurança desta proteína já que é a base da vacina utilizada contra a cólera.
Componente ativo do Ta-Nic
Vacina
• Depois da primeira dose injetada da vacina são
necessárias outras doses de reforço para
alcançar e manter níveis adequados de
anticorpos (número e intervalos ainda não
definidos; geralmente 3-4 em intervalos de 2-4
semanas);
• As partículas de nicotina ao ligar-se aos
anticorpos não conseguem atravessar a barreira
hemato-encefálica devido ao seu tamanho;
• Se a nicotina não consegue chegar ao cérebro,
não consegue desencadear a sensação de
prazer que ocasiona em fumantes
Medindo a ação de Reforço:
Auto-administração de nicotina (treinados para
auto-administração de nicotina 23 horas por dia)
Vacina de Nicotina e Manutenção do Comportamento
de Auto-administração
* p<0,05
Mark G. LeSage et Al. Effects of a nicotine conjugate vaccine on the acquisition and maintenance of
nicotine self-administration in rats. Psychopharmacology (2006) 184: 409–416.
A Vacina de Nicotina Bloqueia a Auto-administração de
Nicotina
5/7 marcada diminuição
Mark G. LeSage et Al. Effects of a nicotine conjugate vaccine on the acquisition and maintenance of
nicotine self-administration in rats. Psychopharmacology (2006) 184: 409–416.
Experimentação animal
Conclusões
• A imunização contra a nicotina em roedores com a
vacina conjugada demonstrou boa segurança e foi bem
tolerada.
• Induziu a produção de anticorpos específicos antinicotina em elevados níveis, reduzindo a distribuição de
nicotina para o cérebro, atenuando alguns dos efeitos
fisiológicos e comportamentais, inclusive podendo
reduzir a ação de reforço da mesma.
• Os achados nos estudos em animais são animadores e
sugerem um papel potencial da imunoterapia no
tratamento da dependência ao tabaco.
Vantagens da Imunoterapia
1. Segurança e especificidade pela nicotina;
2. Simples: só requer poucas doses injetadas
mensalmente para produzir um efeito que pode durar
vários meses, com mínimos efeitos colaterais o que
pode aumentar a adesão ao tratamento;
3. Seu mecanismo de ação único faz com que seja
adequada para associar com outras medicações;
4. Como toda forma de tratamento do tabagismo a
eficácia é limitada e a combinação da farmacoterapia
com a imunoterapia poderia maximizar o resultado.
Vareniclina
Descrição
• Vareniclina (na forma do
OH
HOOC
R
R
COO
sal tartarato), é um agoH2
+N
OH
nista parcial seletivo para
o receptor colinérgico ni-
cotínico do subtipo α4β2
N
N
1. Seena L Zierler-Brown and Jeffrey A KyleThe Annals of Pharmacotherapy; 2007, January, Volume 41; 95-99
vareniclina: Um agonista parcial
altamente seletivo do receptor α4β2
Nicotina
Vareniclina
Acredita-se que a ligação da nicotina
ao receptor nicotínico α4β2 na ATV
cause liberação de dopamina no nAcc
O Vareniclina é um agonista parcial do receptor
nicotínico α4β2, um composto com atividades
duais, agonista e antagonista. Acredita-se que
isto resulte tanto em uma liberação de menor
quantidade de dopamina
da ATV no nAcc
quanto na
prevenção da
ligação da
nicotina ao
receptor α4β2.
Nucleus
accumbens
(nAcc)
Nicotina
Dopamina
Área
tegmentar
ventral
(VTA)
Vareniclina
Dopamina
Nucleus
accumbens
(nAcc)
Área
tegmentar
ventral
(VTA)
1. Coe JW et al. Apresentado no 11º Annual Meeting e 7ª European Conference of the
Society for Research on Nicotine and Tobacco. 2005. Praga, República Tcheca.
2. Picciotto MR et al. Nicotine Tob Res. 1999; Suppl 2:S121-S125.
Locus coeruleus
• Quando um fumante decide
parar de fumar, acontece uma
resposta do SNC mediada pela
produção de noradrenalina em
uma região chamada locus
coeruleus
• Isto é conhecido como
síndrome de abstinência
• Para evitar que apareçam os
sinais e sintomas
desagradáveis, o fumante deve
voltar a fumar: reforço negativo
Mecanismo de ação da vareniclina: Eficácia para
dependência de tabaco
• Eficácia da vareniclina na dependência de tabaco
– Acredita-se resultar da atividade agonista parcial no receptor
acetilcolínico - nicotínico α4β2
– Prevenindo a ligação da nicotina, a vareniclina
• Reduz o craving e sintomas de abstinência (atividade agonista)
• Produz uma redução dos efeitos de recompensa e reforço do
tabagismo (atividade antagonista)
– Os eventos adversos freqüentemente relatados (>10%) com
vareniclina foram náusea, cefaléia, insônia e sonhos anormais.
Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960
Farmacocinética da vareniclina
• Meia-vida ~24 horas
• Cmax dentro de 3 a 4 horas
• Estado de equilíbrio alcançado dentro de 4 dias
• Biodisponibilidade oral não afetada pela alimentação
• 92% da droga é excretada inalterada (renal)
• Sem inibição por enzimas do citocromo P450
• Nenhuma interação farmacológica clinicamente significativa
identificada
• Sem restrição de dose em pacientes com insuficiência hepática
• Ajuste de dose necessário para insuficiência renal grave; pode ser
considerado para insuficiência renal moderada
• Ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos sem
insuficiência renal
Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960
vareniclina:
informação para prescrição
• Indicada para cessação do tabagismo em adultos
• Período de tratamento de 12 semanas
• Um período adicional de 12 semanas de tratamento pode ser
considerado para pacientes que pararam de fumar ao final de 12
semanas, o que aumenta ainda mais a probabilidade de abstinência
prolongada.
• A vareniclina é disponibilizada para administração oral em 2 doses:
0,5 e 1,0 mg; a progressão da dose é a seguinte:
Dias 1–3
0,5 mg uma vez ao dia
Dias 4–7
0,5 mg duas vezes ao dia
Dia 8–Fim do tratamento
1 mg duas vezes ao dia
Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960
Estudos comparativos:
Eventos adversos (EAs)1-3
EAs mais freqüentes (vareniclina) ≥5% comparado a placebo
Estudo 1
Vareniclina
Bupropiona
Estudo 2
Vareniclina
Bupropiona
Placebo
N=349
N=329
N=344
N=343
N=340
Placebo
N=340
%
%
%
%
%
%
Náusea
Leve*
Moderada*
Grave*
29.4
71.3
23.8
5.0
7.4
56.0
40.0
4.0
9.7
90.9
9.1
0
28.1
71.4
26.5
2.0
12.5
65.9
29.3
4.9
8.4
75.9
17.2
6.9
Cefaléia
12.8
7.9
12.6
15.5
14.3
12.2
Sonhos
anormais
13.1
5.9
3.5
10.3
5.5
5.5
Insônia
14.3
21.2
12.4
14.0
21.9
12.8
Tontura
6.4
7.4
7.1
6.0
5.8
5.8
*Valores podem não somar 100% devido ao arredondamento.
1. Jorenby DE, et al. JAMA. 2006;296:56-63. 2. Gonzales D, et al. JAMA. 2006;296:47-55.
3. Tonstad S, et al. AHA. 2006.
FILME