Características dos Epitopes T e B
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Immunologia Teoria Clonal Características dos Epitopes T e B Linfócitos B, Linfócitos T Imunoglobulinas Recombinação somática 2001/2002 Prof.Doutor José Cabeda Imunologia Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal Linfócitos B Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Propriedades dos epitopes B As características dos epitopes B são determinadas pela conformação do epitope e do anticorpo Modelo da chave fechadura Tamanho limitado pelo tamanho do anticorpo Dois modelos O epitope encaixa num “bolso” do anticorpo • Carbohidratos, oligonucleótidos, haptenos O epitope consiste numa superfície externa de uma estrutura mais complexa, a qual é complementar da do anticorpo • Proteínas globulares O epitope é sempre uma zona externa e acessível Numa proteína o epitope pode conter a.a. não sequenciais Os epitopes B tendem a consistir em regiões flexíveis dos imunogénios Proteínas complexas têm múltiplos epitopes B, alguns dos quais são imunodominantes 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Propriedades dos epitopes T 2001/2002 Se a imunização for feita com epitopes nativos A memória B é restrita a epitopes nativos A memória T inclui epitopes nativos e desnaturados As células T não reconhecem antigénios solúveis nativos, mas antigénios processados pelas APC e apresentados pelo MHC Péptidos antigénicos para as células T formam um complexo tripartido: MHC-Antigénio-TCR Os Antigénios têm que ter: zonas de afinidade ao MHC (a agregotope) • Baixa selectividade (muitos péptidos ligam-se ao mesmo MHC) zonas de afinidade ao TCR( o epitope) • Alta selectividade Os epitopes T são sempre sequenciais Os epitopes T são frequentemente internos na molécula Os epitopes dominantes são determinados em parte pelo MHC Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal Linfócitos B Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia A teoria clonal (I) 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia A teoria clonal (II) 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia A teoria clonal (III) 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Selecção clonal induz proliferação e aumenta a frequencia das células efectoras No. of cells with useful specificity Threshold of protective effector function No. of cell divisions 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Clonal nature of adaptive immune response allows for removal of harmful cells !!!!Cells specific for self antigen!!!! Opportunity to remove harmful specificity at an early stage of development IMMUNOLOGICAL TOLERANCE Antigen receptors recognising self antigens can be individually purged from the antigen receptor REPERTOIRE before clonal expansion 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal Linfócitos B Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Estrutura das Imunoglobulinas (I) Uma zona constante que determina a função efectora Uma zona variável que determina a especificidade 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Estrutura das Imunoglobulinas (II) 2001/2002 Cada zona é formada por 2 cadeias polipeptidicas unidas por pontes disulfureto: Cadeia Leve (L) K ou l Cadeia Pesada (H) m,g,a,d ou e Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Estrutura das Imunoglobulinas (III) Cada cadeia é formada por domínios: Cadeia H Cadeia L 2001/2002 VH, CH1, CH2, CH3 V, CL Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Estrutura das Imunoglobulinas (IV) Decomposição química das Ig Fc Fab F(ab’)2 Cadeias L e H 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Classes das Imunoglobulinas (I) 2001/2002 A classe das imunoglobulinas é determinada pelo isotipo da respectiva cadeia pesada Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Classes das Imunoglobulinas (II) 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Domínios das imunoglobulinas 2001/2002 Cadeias b Estabilizadas por S-S Domínios hipervariáveis nas zonas de ligação das cadeias b Prof. Doutor José Cabeda Imunologia O domínio da região variável Regiões hipervariáveis (HV) 2001/2002 Formam a zona de ligação ao antigénio (Complementary Determining Region) Situam-se nos “loops” entre as cadeias b Flexíveis => modificações conformacionais após a ligação ao antigénio Regiões Framework (FR) Prof. Doutor José Cabeda Imunologia O domínio das regiões constantes CL e CH1 Extendem os braços Fab, aumentando sua rotação máxima Mantêm juntos o VH e VL (S-S) Aumenta o número de combinações VH/VL possíveis, estabilizando-as “Hinge” Region Cadeias a, d e g Rica em resíduos de prolina Flexível Faz com que os braços fab assumam angulos variáveis, quando ligados ao antigénio 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia O domínio das regiões constantes IgA, IgD, IgG CH1, Hinge, CH2, CH3 IgE, IgM CH1, CH2, CH3, CH4 Função desconhecida •Forma sIg e mIg •Terminal COH •Cel. Pré B -> mIgM •Resting -> mIgM ou mIgD •Memoria -> qualquer •Cadeia paralela oligosacaridica •Mais acessível ao meio •Activação do complemento (IgG,IgM) 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Função Propriedades das Ig •80% da Ig sérica •IgG1,IgG3,IgG4 atravessam a placenta •IgG3 é o + eficiente activador do complemento •IgG4 não activa o complemento •IgG1 e IgG3 ligam-se com alta afinidade ao receptor Fc, mediando a opsonização 2001/2002 •10-15% da Ig sérica •Ig predominante nas secreções (leite, saliva, lágrimas, muco boncrial, do tracto genitourinário e digestivo) Prof. Doutor José Cabeda •0.2% Ig sérica •mIGD •sIgD função? •Mediador da hipersensibilidade •5-10% Ig sérica •1ª Ig produzida na resp. Imune Imunologia Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal Linfócitos B Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Immune effector mechanisms against extracellular pathogens & toxins NEUTRALISATION ` ` Y ` Adhesion to host cells blocked Toxin release blocked ` Y Prevents Prevents toxicity invasion NEUTRALISING ANTIBODIES 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Effector mechanisms against extracellular pathogens OPSONISATION Bacteria in extracellular space + Ab OPSONISATION 2001/2002 Fc receptor binding Prof. Doutor José Cabeda Phagocytosis Imunologia Effector mechanisms against extracellular pathogens COMPLEMENT Bacteria in plasma Lysis + Ab & COMPLEMENT Opsonisation 2001/2002 Complement & Fc receptor binding Prof. Doutor José Cabeda Phagocytosis Imunologia Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal Linfócitos B Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Timo: Amadurecimento de Linf.T 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Células progenitoras entram e localizam-se no córtex do timo Dividem, e amadurecem, ao longo de 3 semanas Rearranjam os genes TCR gd ab Sofrem selecção pos./neg. Imunologia A selecção timica do repertório Rearranjos aleatórios originam especificidades aleatórias 1015 ab e 1018 gd Só alguns rearranjos são úteis Alguns são auto-reactivos Alguns não reconhecem o MHC próprio Alguns não são funcionais Os timócitos sofrem 2 tipos de selecção Positiva (As células que reconhecem o MHC próprio) Negativa Rearranjos não funcionais Alguns rearranjos auto-reactivos 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia A Activação das células T Complexas vias de transdução de sinal Vários receptores envolvidos 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Estimulação via TCR sem co-estimulação induz anergia Imunologia Superantigénios Proliferação policlonal 2001/2002 Delecção policlonal Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal Linfócitos B Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Subtipos de Linfócitos T Células Efectoras Th Th1(secretam IL2, IFN-g, TNF-b; promovem a inflamação e hipersensibilidade e estimulam linfócitos Tc) Th2 (secretam IL4, IL5, IL6, IL10; estimulam a resposta B) Tc Linf. T Memória (fenotipicamente semelhantes às células efectoras) ab (a maioria em circulação) gd (proporção significativa no intestino; combate aos tumores?) 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Effector mechanisms against intracellular bacteria MACROPHAGE ACTIVATION Inflammatory T cell Th Resting Macrophage 2001/2002 Cytokines Th Activated macrophage Activation of killing mechanisms Prof. Doutor José Cabeda Imunologia Effector mechanisms against intracellular pathogens CYTOXICITY CTL CTL CTL Viral infection Lethal hit 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Target cell death Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia 2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia
