HIV – Primeira aula!
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• Maio de 1981- Duas publicações do CDC chamam a atenção para casos de Pneumonia carinii e Sarcoma de Kaposi ocorridos em LosAngeles, California, EUA • Décadas de 1960 e 1970 aceitação social da homossexualidade • Causas potenciais de SIDA/AIDS: • a exposição freqüente ao esperma • a exposição retal ao esperma e/ou • o uso de ampolas de nitrito • de amilo e nitrito de butila • Casos de Pneumocistose em pessoas com hemofilia A (CDC). • Casos em populações, como toxicômanos(drogas por via endovenosa) e hemofílicos (CDC) • Agosto de 1982 manchete na Science : “Nova doença deixa perplexa a comunidade médica”.( Marx,J. L.) • A infecção é chamada de “Peste Gay” na imprensa leiga. • acrônimo de AIDS • O CDC definição preliminar de um caso de AIDS SIDA/AIDs 1982 • A introdução de técnicas laboratóriais mais sofisticadas ( subtipagem de linfócitos T, provas de estimulação imunitária, tipagem de antigenos HLA, entre outras) caracterizam a existência de imunodepressão basicamente celular, ligada a uma inversão da relação entre dois subtipos de linfócito T(Helper e supressor) • O surgimento do uso de métodos estatísticos de análise nestes artigos foi praticamente concomitante ao uso de métodos laboratoriais de avaliação da função imune(Goerdert J. J. Neuland, C.Y. Wallen, W. C. et al(1982) SIDA/AIDs 1982 • A introdução de técnicas laboratóriais mais sofisticadas ( subtipagem de linfócitos T, provas de estimulação imunitária, tipagem de antigenos HLA, entre outras) caracterizam a existência de imunodepressão basicamente celular, ligada a uma inversão da relação entre dois subtipos de linfócito T(Helper e supressor) • O surgimento do uso de métodos estatísticos de análise nestes artigos foi praticamente concomitante ao uso de métodos laboratoriais de avaliação da função imune(Goerdert J. J. Neuland, C.Y. Wallen, W. C. et al(1982) SIDA/AIDS 1986 • Neste período conforme ressalta Kenneth “sem que nenhum ‘experimento decisivo’, sem ‘provas’ definitivas, sem que se preenchesse totalmente os postulados de Koch,ainda que numa definição modificada, o ‘deve ser’ foi paulatinamente substituido pelo ‘é’. Sem que possa localizar um momento preciso, o tal vírus passa a ser o agente etiológico consensual da AIDS • .Montagnier pode afirmar que a AIDs, uma doença crônica e complexa, não é mais que a resultante de uma destruição direta dos linfócitos T4 infectados [pelo HIV].” SIDA/AIDs 1989 • Duesberg • O HIV não é o agente etiológico da AIDS, e sim apenas um marcador • A própria AIDS não é propriamente uma doença, mas apenas uma síndrome decorrente da asssociação de doenças já conhecidas • Argumentação é extensa e com falhas em muitos pontos • A hipótese de causalidade pelo HIV não preenche os critérios formais de Koch • O consenso em torno desta hipótese foi estabelecido sem maior escrutrínio e que a mesma foi aceita pelas autoridades sanitárias americanas e por retrovirologistas muito precocemente • Grupos de risco(CDC): Doença dos quatro H: homossexuais, hemofílicos, haitianos e heroinômanos, aos quais alguns acrescentavam um quinto H:hookers (prostitutas) • 1996-HAART(highly active antiretroviral therapy) na 12th International AIDS Conference em Vancouver, Canadá • TARV(terapia antiretroviral) • queda mortalidade em 75% de 1995 a 1997 Células alvo do HIV Na corrente sanguínea Linfócitos TCD4 (aqui se multiplicam muito rapidamente Nos tecidos (aqui se mutiplicam muito lentamente) Macrófagos histióciotos glia Um pouco de imunologia • O sistema imunológico se divide em dois departamentos: • O sistema T, a chamada imunidade celular(nos defende contra vírus, fungos,tumores e a tuberculose) • O sistema B, a imunidade humoral O linfócito TCD4 • O linfócito TCD4 linfocinas estimulam Células Killer Células citotóxicas Células destruidoras de tumores Mácrofagos HIV versus linfócito TCD4 • O HIV se reproduz dentro das células TCD4, destruindo as mesmas. • Com a diminuição das células TCD4 vão surgindo as infecções oportunísticas HIV e inflamação • A presença do HIV mesmo em quantidades muito pequena pode levar a um estado inflamatório • Interleucina 6 • Dimero • Proteina C ultrassensíve Linfócitos TCD4 x infecções oportunisticas 500 a 1500 cel 500 a 350 cel 350 a 200 cel Abaixo de 200 cel Abaixo de 100 imunocompetente IO em < 1% pneumocistose neurotoxoplasmose furunculos e pneumonias de repetição Tuberculose CMV neurocriptococose Fluidos ricos e fluidos pobres em vírus • Sangue, esperma e secreções vaginais • Saliva,lágrima,suor Modos de transmissão • • • • Transfusão Drogas injetáveis Sexual Vertical Acidentes ocupacionais • Considerar a magnitude do acidente • Agulha com luz x sem luz • Paciente fonte Acidentes ocupacionais 0,3% 3/ 1000 acidentes • Iniciar dentro de 4 h se possivel • Dupla ou tripla • 28 dias Riscos EXPOSIÇÃO PERCUTÂNEA COM MATERIAL CONTAMINADO Ann Intern Med 1996; 125: 917 CDC. MMWR 2001; 50 (RR-11) Clev Cl J Med 2003; 70 (5): 457 AJIC 1998; 26: 289 Hepatite B Hepatite C HIV 6 a 30% 1,8% 0,3% pele 0,09% mucosa Ag HBe +: 37-62% Transmissão sexual • Sexo casual desprotegido • Estupro • Casais discordantes não ARV sim Modos de transmissão Sexual casais discordantes homem HIV + e mulher HIV- 18% mulher HIV + e homem HIV - 3% ao longo de 2 anos Modos de transmissão Sexual sexo anal receptivo > sexo anal ativo > sexo vaginal > sexo oral Transmissão vertical Naive em uso de antiretrovirais Prenhez Parto 18% 2% amamentação Testagem sorológica 2009 • Etapa I - triagem ELISA • Etapa II - Complementar – Teste 2 (T2) É permitida a utilização das seguintes metodologias no teste da Etapa II: a) Imunofluorescência indireta - IFI; b) Imunoblot – IB; c) Imunoblot rápido – IBR; d) Western Blot - WB; Testes sorológicos • ELISA TRIAGEM • Alta sensibilidade podendo levar a falsos positivos • WESTERN-BLOT CONFIRMATÓRIO • Alta especificidade , importante para excluir falsos positivos Testagem sorológica 2009 • Etapa I - Triagem • 1-A amostra reagente por lei deve ser realizado W-B Etapa II do fluxograma Mínimo • 2-A amostra não reagente • “Amostra Negativa para HIV”. Em caso de suspeita de infecção pelo HIV, uma nova amostra deverá ser coletada 30 dias • 3-A amostra indeterminado laudo não será liberado amostra o mais breve possível segunda Testagem sorológica abril 2009 • Etapa I - Triagem 3-A amostra indeterminado laudo não será liberado segunda amostra o mais breve possível • • • • 3-a- segunda amostra indeterminado “Amostra Indeterminada para HIV”.( É obrigatória a liberação desse resultado.) 3-b- segunda amostra não reagente................. “Amostra Negativa para HIV”. Em caso de suspeita de infecção pelo HIV , uma nova amostra em 30 dias 3-c-segunda amostra reagente............................................Etapa II Testagem sorológica 2009 • Etapa II – Complementar – Teste 2 (T2) • É permitida a utilização das seguintes metodologias no teste da Etapa II: • a) Imunofluorescência indireta - IFI; • b) Imunoblot – IB; • c) Imunoblot rápido – IBR; • d) Western Blot - WB; HIV ciclo viral HIV ciclo viral HIV ciclo viral Ciclo viral Ciclo viral Ciclo viral Ciclo viral Ciclo viral Inibidores de entrada Enfuvertide-T20 Fusão Maraviroc CCR5 Inibidores de entrada Enfuvertide-T20 Fusão reação local Maraviroc CCR5 com o tempo de infecção a afinidade do HIV tende ao CXR4 Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) • Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) AZT T=timina 3TC C=citosina ABC C=citosina DDI I=inosina TDF na realidade é um nucleotídeo Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) • Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) AZT T=timina “penias” principalmente anemia macrocitica lipodistrofia Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) • Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) 3TC C=citosina BASTA 1 MUTAÇÃO PARA SURGIR RESISTÊNCIA Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) • Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) ABC C=citosina REAÇÕES ALERGICAS FREQUENTES Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) • Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) DDI I=inosina POLINEUROPATIA Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) • Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) TDF na realidade é um nucleotídeo NEFROTOXICIDADE Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN) nevirapina efavirenz Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN) nevirapina HEPATOTOXICIDADE REAÇÃO ALERGICA efavirenz TERATOGENIA REAÇÃO ALERGICA Inibidores da integrase Raltegravir *Inibidores da protease nelfinavir Indinavir saquinavir atazanavir lopinavir darunavir fosamprenavir tipranavir *Inibidores da protease saquinavir CURTA MEIA VIDA *Inibidores da protease Atazanavir HIPERBILIRRUBINEMIA *Inibidores da protease lopinavir hipertrigliceridemia diarréia *Inibidores da protease nelfinavir Indinavir saquinavir atazanavir lopinavir darunavir fosamprenavir tipranavir AIDs Consenso 2007-2008 Contagem de 500 a 1500 linfócitos TCD4 Acima de 350 Não tratar 200 a 350 Considerar tratamento Abaixo de 200 Tratar AIDs Consenso 2007-2008 Contagem de 500 a 1500 linfócitos TCD4 Acima de 350 Não tratar 200 a 350 Recomendar tratamento Abaixo de 200 tratar critérios para iniciar a terapia antirretroviral em indivíduos assintomáticos • O objetivo básico do tratamento antirretroviral é diminuir a mortalidade e a morbidade consequentes à infecção pelo HIV • A supressão da replicação viral leva à recuperação ou preservação da função imune • e, com isso, à diminuição da frequência de infecções e neoplasias oportunistas. critérios para iniciar a terapia antirretroviral em indivíduos assintomáticos • Estudos recentes sugerem • supressão viral diminui a inflamação e a ativação imunológicas crônicas, que podem estar associadas a algumas condições clínicas previamente não consideradas como associadas à infecção pelo HIV, como eventos cardiovasculares (Hammer et al. 2008) critérios para iniciar a terapia antirretroviral em indivíduos assintomáticos Além disso há condições que não são definidoras de aids, porém são mais frequentes nos indivíduos infectados pelo HIV, e têm sua evolução piorada pela infecção ativa e/ou são consequências diretas da replicação viral. • Tais condições clínicas potencialmente são beneficiadas pela TARV. No Brasil, recomenda-se iniciar TARV para pacientes • Sintomáticos, independentemente da contagem de CD4 Nessa categoria incluem-se todos que apresentaram qualquer condição definidora de aids. Este Comitê, entretanto, enfatiza a necessidade de iniciar o tratamento em algumas situações clínicas não definidoras de aids, tais como sintomas potencialmente relacionados à infecção do HIV, candidíse oral, púrpuratrombocitopênica idiopática, alterações cognitivas (mesmo menores) e tuberculose ativa, entre outras; No Brasil, recomenda-se iniciar TARV para pacientes • Assintomáticos com contagem de CD4 menor ou igual a 350 células/mm3; • Gestantes, independente da presença de sintomas e da contagem de LT-CD4+ Indicada profilaxia da transmissão vertical, conforme Recomendações para Terapia Antirretroviral em Gestantes Infectadas pelo HIV e Profilaxia da Transmissão Vertical do HIV-2009. A TARV deve também ser considerada para pacientes com contagem de CD4 entre 350 e 500 células/ mm3, na presença das seguintes condições: • • • • • • • Coinfecção pelo vírus da hepatite B, em pacientes com indicação de tratamento para hepatite B Coinfecção pelo vírus da hepatite C Idade igual ou superior a 55 anos Doença cardiovascular estabelecida ou com risco elevado (acima de 20%, segundo escore de Framingham) Nefropatia do HIV Neoplasias, incluindo as não definidoras de aids Carga viral elevada, superior a 100.000 cópias • Coinfecção pelo vírus da hepatite B, em pacientes com indicação de tratamento para hepatite B. Nesse caso o esquema antirretroviral deve incluir tenofovir e lamivudina associados ao efavirenz ou a um inibidor da protease potencializado com ritonavir (IP/r); • Coinfecção pelo vírus da hepatite C O controle da replicação do HIV pode atenuar a evolução das hepatites crônicas. Como o tratamento da hepatite C reduz os níveis de CD4, pode-se considerar o início mais precoce para aqueles que estejam próximos ao limiar de 350 células/mm3 e vão iniciar tratamento para hepatite C. Por outro lado, no caso de contagens mais elevadas pode ser mais interessante tratar inicialmente a hepatite C, sem introduzir a TARV, para evitar acúmulo de toxicidade. AIDs Consenso 2007-2008 Contagem de Assintomáticos Recomendação linfócitos TCD4 sem contagem Não tratar(1) de CD4 disponível ou CD4 > 500 células/mm3 Não tratar 200 a 350 Considerar tratamento AIDs Consenso 2007-2008 Contagem de Assintomáticos Recomendação linfócitos TCD4 sem contagem Não tratar(1) de CD4 disponível ou CD4 > 500 células/mm3 Não tratar 200 a 350 Recomendar tratamento 2009 Status clínico e imune Recomendação Assintomáticos sem contagem de CD4 disponível ou CD4 > 500 células/mm3 Não tratar(1 Assintomáticos com CD4 entre 500 e 350 células/mm3 considerar tratamento para subgrupos nefropatia do HIV;idade > 55 anos; co-infecção HBV e/ou HCV; risco cardiovascular elevado; neoplasia; carga viral > 100 mil cópias/ml Assintomáticos com CD4 < 350células/mm3 Tratar • Quimioprofilaxia para IO de acordo com CD4 IO = infecções oportunistas: • pneumonia por P. jirovecii (P.carinii) quando CD4 <200 células/mm3 • toxoplasmose quando CD4 <100 células/mm3 e presença de IgG antitoxoplasma. • Mycobacterium avium quando CD4 < 50 células/mm3 • Mycobacterium tuberculosis PPD > 5 mm ou contato c/ bacilíferoou cicatriz pulmonar Esquema inicial • Três drogas • Backbone: dois inibidores da transcriptase reversa análogo ( ITRN ou nuc) + inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN ou não nuc) ou inibidor da protease (sempre com booster) Quando começar 500 a 1500 cel 500 a 350 cel 350 a 200 cel Abaixo de 200 cel Abaixo de 100 Abaixo de 50 imunocompetente IO em < 1% pneumocistose neurotoxoplasmose furunculos e pneumonias de repetição Tuberculose cryptococcus CMV Manifestações clinicas de Imunodeficiência- Consenso 2006 • Perda de peso > 10% do peso corporal • Diarréia crônica sem etiologia definida, com duração de mais de um mês • Linfadenopatia (> 1cm, 2 ou mais sítios extra inguinais, por > 1 mês) • Candidíase oral, esofágica, vaginal recorrente, de traquéia, de bronquios ou pulmões Manifestações clinicas de Imunodeficiência- Consenso 2006 • Dermatite persistente • Anemia (hematócrito<30% em homens e <25% em mulheres) • Linfopenia (<1000/mm3, plaquetopenia(<100.000/mm3) • Leucoplasia pilosa oral • Herpes zoster (antes dos 60 anos) Herpes zoster Manifestações clinicas de Imunodeficiência- Consenso 2006 • Infecções recorrentes do trato respiratório(pneumonia, sinusite) • Criptococose extrapulmonar • Criptosporidíase com diarréia persistente, por mais de um mês • Leishmaniose visceral em adulto Manifestações clinicas de Imunodeficiência- Consenso 2006 • • • • • • Leucoencefalopatia multifocal progressiva Linfoma primário do cérebro Micobacteriose atípica disseminada Outros linfomas não Hodgkin de celulas B Pneumonia por Pneumocystis jirovesi(carini) Reativação de D. de Chagas(miocardite oumeningoencefalite) pneumocistose Manifestações clinicas de Imunodeficiência- Consenso 2006 • • • • • • Leucoencefalopatia multifocal progressiva Linfoma primário do cérebro Micobacteriose atípica disseminada Outros linfomas não Hodgkin de celulas B Pneumonia por Pneumocystis jirovesi(carini) Reativação de D. de Chagas(miocardite oumeningoencefalite) Manifestações clinicas de Imunodeficiência- Consenso 2006 • Doença por CMV de um orgão que não seja o fígado, o baço ou linfonodos • Infecção pelo vírus Herpes simples, com acometimento mucocutâneo, por mais de um mes ou visceral de qualquer duração • Isosporíase com diarréia persistente por mais de um mês • Leishmaniose visceral em adulto Manifestações clinicas de Imunodeficiência- Consenso 2006 • • • • • • • Sarcoma de Kaposi Sepse recorrente por salmonela(não tifóide) Toxoplasmose cerebral Tuberculose extrapulmonar ou disseminada Carcinoma invasivo de cérvix Carcinoma ano-retal invasivo Paraccidoidomicose disseminada Manifestações clinicas de Imunodeficiência- Consenso 2006 • Sarcoma de Kaposi Candidíase • Uma das manifestações mais precoces de imunodeficiência • Pode ser causa importante de emagrecimento • Pode surgir durante a reconstituição imune • Pode haver candidíase esofágica sem acometimento oral • Terapêutica com imidazólicos pneumocistose • A- è uma alveolite • B- febre não elevada, tosse com escassa expectoração, dispnéia importante • C- hipoxemia importante • D- ausculta respiratória pobre • Sensível a SMX+TMP Tuberculose OMS - Tuberculose prioridade mundial (HIV; TBMR) Brasil – ~100 mil casos novos e 6 mil mortes/ano 1/3 população mundial infectada pelo M. tuberculosis 6% de todas as causas de mortes no mundo 80% dos casos em 22 países (Brasil 13º) Bull. WHO 2002 JAMA 1999; 282:677-686 www.funasa.gov.br AIDS e Tuberculose risco de progressão da infecção para doença ativa HIV que se infecta recentemente – risco desenvolver TB ativa internações por TB risco dos PAS adquirirem TB nosocomial CDC, MMWR, 1994; v43: rr 13: 1-132 Tuberculose 1-Costuma surgir quando a contagem de linfócitos TCD4 encontra-se abaixo de 200 cels 2-Pouco bacilífera importante causa de emagrecimento 3-Sem hemoptoicos 4-Acometimento extrapulmonar frequente 5-A rifampicina interfere com inibidores da protease Funcionário Admitido PPD - Teste de Mantoux APLICAÇÃO LEITURA 10mm = forte reator 5 – 9mm = reator fraco ≤4mm = não reator »Técnica de Mantoux 0,1ml PPD (antebraço E) Com permissão Almeida RM Medidas de Proteção Respiratória Individual - TB CDC - 1994 Medida complementar Máscaras - N95 – bico de pato 95: capacidade de filtração: 95% de partículas de 1μm Aprovada pelo CDC/ NIOSH /EUA Indicação: profissionais em áreas de alto risco (broncoscopia, escarro induzido, espirometria), locais onde permaneçam pacientes com TB e TB/MR, locais onde as medidas administrativas e ambientais inexistam ou sejam insuficientes NIOSH-National Institute for Occupational Safety and Health -EUA MMWR 1994;43:(RR-13) Neurotoxoplasmose • Convulsões e sinais de localização • Quadro de reativação • Pode levar ao Coma, morte e sequelas motoras • Coriorretinite rara ao contrário da toxoplasmose de imunocompetentes • Cursa com IG M negativo ou de baixos títulos e Ig G positivo diarréias • Importante causa de magrecimento Na SIDA/AIDs • Causada por protozoários: Isospora belli, criptosporidium, amebas e giardia lamblia • Causadas por bactéira: escherichias e micobactrium tuberculose • Prologadas(mais de 2 meses) contínuas ou intermitentes • Causada por strongiloides stercorales neurocriptococose • Cefaléia intensa e contínua pode ser o único sintoma • Indicador de imunodepressão profundaLinfócitos TCD4 abaixo de 100 cels • Pesquisa de criptococos no líquor é exame de escolha • Terapêutica com Anfotericina ou fluconazol Criptococos neoformans Citomegalovírus • Principal causa de corrioretinite no imunodeprimido • Indicador de imunodepressão profundalinfócitos TCD4 abixo de 50 céls • Terapêutica com ganciclovir • Pode surgir na sindrome de reconstituição imune Esquemas inaceitáveis antiretrovirais Márcia Rachid Monoterapia Terapia dupla inicial AZT+D4T D4T+ddI elevada toxicidade mitocondrial saquinavir sem ritonavir saquinavir +indinavir 3 análogos de nuleosídeos (alto risco de falha precoce) 2 ou mais ITRNN TDF + Atazanavit sem ritonavir TDF+ddI não combinados IP/r TDF+ABC não combinados a IP/r EFZ + Atazanavir sem ritonavir
