colinergicos_e_anticolinergicos
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COLINERGICOS E ANTICOLINERGICOS Disciplina de Farmacologia Básica Curso de Medicina Veterinária Prof. Ms.Marcos Pires CoIinérgicos e Anticolinérgicos • Locais de ação ACh • Seletividade (sinapses neuroefetoras parassimpáticas pós e gânglios autonômicos). • Sinônimos COLINÉRGICOS X PARASSIMPATOMIMÉTICOS CoIinérgicos e Anticolinérgicos CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • Divisão dos fármacos: • I Drogas de ação direta • 1) ésteres da colina (grupo das vitaminas B) • 2) alcalóides colinomiméticos de ocorrência natural • II. Drogas de ação indireta (inibidores da AChE). • Receptores Nicotínicos • - pequenas doses X altas doses • - localização dos receptores colinérgicos nicotínicos CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • Divisão dos fármacos: • I Drogas de ação direta • 1) ésteres da colina (grupo das vitaminas B) • 2) alcalóides colinomiméticos de ocorrência natural • II. Drogas de ação indireta (inibidores da AChE). • Receptores Nicotínicos • - pequenas doses X altas doses • - localização dos receptores colinérgicos nicotínicos CoIinérgicos e Anticolinérgicos CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • Receptores Muscarínicos • - Localização (junções neuroefetoras parassimpáticas pós-ganglionares) miocárdio, músculo liso e glândulas exócrinas. • - alcalóide muscarina (Amanita muscaria) • M1 receptores neurais SNC (córtex e hipocampo) e gânglios autonômicos. • M2 receptores cardíacos (átrios, tecido de condução) músculo liso e SNC (localização pré-sináptica). • M3 receptores glandulares (exócrinas), músculo liso e endotélio vascular. CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • I DROGAS DE AÇÃO DIRETA • Ésteres da colina • ACh • - sem finalidade terapêutica (seletividade e duração de ação) • Mecanismo de Ação • - A ACh produz resposta excitatória (aumento da permeabilidade aos íons) em alguns tecidos e resposta inibitória (hiperpolarização) em outros. • - Age em todos os locais colinoceptores • - Efeitos parassimpatomimético - pequenas doses / altas doses efeitos colinérgicos em outros tecidos (receptores muscarínicos mais sensíveis do que nicotínicos) CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Efeitos Cardiovasculares • -Pequenas doses (5-10 µg): ↓ FC • - 10-30 µg: > ↓ RVP e PA (efeitos muscarínicos) • Bradicardia (taqui reflexa) efeitos cronotrópico e inotrópico negativos • - alterações na condução no tecido cardíaco → arritmias e anormalidades do ECG CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Músculo liso • TGI • Bexiga e útero • Brônquios • - efeitos bloqueados pela atropina (ativação dos receptores muscarínicos) CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • SNC • - Grupo nitrogênio quaternário→ lipofóbica • - Injeção intra arterial ou aplicação direta altas concentrações → aumento da atividade elétrica, excitação e convulsões. CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Efeitos de grandes doses (50-100µg): efeitos muscarínicos e nicotínicos • - defecação, micção e vômito • - Estimulação dos efeitos nicotínicos (gânglios autonômicos simpático e parassimpático) e medula supra renal. Efeitos evidenciados com bloqueio muscarínicos (atropina) • - Respostas simpatomiméticas • Medula supra renal (gânglio autonômico) - células cromafins (receptores nicotínicos). CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Efeitos de grandes doses (50-100µg): • Medula supra renal (gânglio autonômico) - células cromafins (receptores nicotínicos). ACh → adrenalina / noradrenalina → efeitos simpatomiméticos global na presença de bloqueio muscarínico. CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Efeitos de grandes doses (50-100µg): • Músculo Esquelético • - injeção intra arterial (altas doses) → fasciculações e contrações sem sincronia → paralisia despolarizante. • - aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação receptores muscarínicos dos vasos). CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • Metacolina, Carbacol e Betanecol • - Ésteres da colina efeitos parassimpáticos semelhantes da ACh • - Carbacol também atividade nicotínica (gânglios autonômicos) • Carbacol (efeitos, em parte, devido à liberação de ACh endógena). • - Metacolina (estrutura semelhante ACh)→ agonista muscarínico sem ação nicotínica nas doses usuais. • - Betanecol • Praticamente resistentes à decomposição pelas colinesterases CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • TGI • -Carbacol e betanecol - atividade sobre TGI e trato urinário > coração • carbacol intensa salivação e aumento do peristaltismo - defecação e fluidez das fezes • Musculatura lisa • Musculatura uterina • Musculatura bronquiolar • Bexiga CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Músculo esquelético • - Doses elevadas de carbacol →fasciculações até paralisia (ação nicotínica) despolarização persistente • Outros efeitos • Carbacol - ação colinérgica - potente ação sobre gânglios autonômicas e células cromafins da supra renal→ liberação de adrenalina e noradrenalina→ efeitos simpatomiméticos difusos. CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL • Pilocarpina muscarina e arecolina • Ação parassimpatomimética (atividade nicotínica reduzida). CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL • Mecanismos e Efeitos Farmacológicos • Pilocarpina ↑ secreções de glândulas exócrinas (salivares, sudoríparas, mucosas, gástricas e secreções digestivas pancreáticas) • - ↑ o tônus da musculatura TGI • - potente ação constritora da pupila CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL • Mecanismos e Efeitos Farmacológicos • Muscarina • - ação excitatória sobre células de tecidos inervados por nervos colinérgicos pós-ganglionares CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL • Usos clínicos • Pilocarpina (0,5-2,0%) tratamento do glaucoma → Miose • - latência 15’ / duração 12-24hs • Arecolina (1,3 mg/Kg) uso como tenicida em cães • • • • • • Toxicologia Doses tóxicas de colinomiméticos: - cólica e diarréia e ↑ das secreções exócrinas - miose - dispnéia - Antídoto CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • Inibidores da colinesterase • - função da colinesterase • - ação dos anticolinesterásicos (Succinil colina) • - ação colinomimética CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • A) Anticolinesterásicos reversíveis • Fisostigmina (Eserina) e Neostigmina (Prostigmina) Edrofônio (Tensilon) CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • A) Anticolinesterásicos reversíveis • Mecanismo de Ação • - Reversível → complexo inibidor-enzima se decompõe a enzima é reativada e inativa ACh • -Neostigmina pode atuar diretamente em receptores → liberação de ACh (ação secundária). • - na junção neuromuscular somática → atividade estimulante espasmódica → ativação direta dos receptores e também inibição da colinesterase . CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • A) Anticolinesterásicos reversíveis • Efeitos Farmacológicos • - Efeitos parassimpatomiméticos ou muscarínicos • - Intensificação da atividade da ACh nos locais nicotínicos. CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • A) Anticolinesterásicos reversíveis • Efeitos: • Estimulação de receptores muscarínicos pós-ganglionares de células efetoras. • Estimulação das células cromafins adrenais → liberação de catecolaminas. • Estimulação inicial e subseqüente bloqueio despolarizante dos receptores nicotínicos de gânglios autonômicos e fibras musculares esqueléticas. • Efeitos centrais pronunciados • - Mais ativos nos receptores nicotínicos (junção neuromuscular esquelética) do que nos locais muscarínicos das células efetoras autonômicas. CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • A) Anticolinesterásicos reversíveis • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • TGI • Fisostigmina e neostigmina produzem ↑ do tônus musculatura CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • A) Anticolinesterásicos reversíveis • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Efeitos oculares • fisostigmina • - Constrição pupilar e espasmo de acomodação • - ↓ PIO CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • A) Anticolinesterásicos reversíveis • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Músculo Esquelético • - Além de sua principal ação - inativar a AChE na junção mioneural somáticaacredita-se que a neostigmina estimule diretamente os receptores das fibras musculares esqueléticas. CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • A) Anticolinesterásicos reversíveis • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Outros efeitos • - doses terapêuticas não produzem efeitos cardiovasculares • - altas doses → estimulação ganglionar e efeitos muscarínicos coração e vasos sg → hipotensão bradicardia (arritmias) • - ↑ tônus bexiga • - ↑ músculo liso bronquiolar CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • A) Anticolinesterásicos reversíveis • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Uso Clínico • - fisostigmina - produzir miose e ↓ PIO • - antagonizar curare • - impactação e/ou obstruções TGI contraindicado → peristalse violenta → ruptura ou intussucepção CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • A) Anticolinesterásicos reversíveis • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Toxicologia • Neostigmina não atravessa barreira hematoencefálica em quantidade apreciável. • - Doses tóxicas →fraqueza muscular esquelética, náuseas, vômitos, cólicas e diarréia. • -pupila acentuadamente contraída e fixa • - dispnéia; • - bradicardia e hipotensão; • - paralisia respiratória (bloqueio despolarização da junção neuromuscular) • - excesso de secreções • - antagonista CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • B) Anticolinesterásicos irreversíveis • COMPOSTOS ORGANOFOSFORADOS e CARBAMATOS • Fluorofosfato de diisopropila DFP (protótipo) • pirofosfatos alquílicos: hexaetiltetrafosfato (HETP) tetraetilpirofosfato (TEPP) pirofosfortetramida de octametila (OMPA) CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • B) Anticolinesterásicos irreversíveis • Mecanismo de ação (fosforilação do local ) • - agem como inibidores irreversíveis das colinesterases • - efeitos colinimiméticos difusos: salivação abundante, vômito, defecação, ↑ TGI, micção, bradicardia, hipotensão, broncoconstrição, excesso de secreções brônquicas. • - Efeitos resultam da ativação excessiva dos receptores muscarínicos de junções neuroefetoras pós-ganglionares (ação parassimpáticas). • - ocorrem fasciculações dos músculos esqueléticos, espasmos e paralisia muscular → estimulação dos receptores nicotínicos. • - Gânglios autonômicos → liberação de catecolaminas (menos evidente) predominância colinérgica. • - Intoxicação → convulsões devido a passagem da droga para o SNC e intensificação da ACh no SNC • - A morte por intoxicação resulta as combinações de diversos efeitos insuficiência respiratória → dispnéia → asfixia CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS • II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA • B) Anticolinesterásicos irreversíveis • Antagonistas • Reativadores da AChE • Fármacos que promovem a dissociação do complexo • - A pralidoxima (piridina-2-aldoxina-metiodeto, PAM) remoção do grupo fosfato ligado à enzima. • - adjuntos terapêuticos • Uso clínico dos Organofosforados • - anti-helmínticos e inseticidas • - diclorvos (coleiras) CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS • Atropina e escopolamina • - alcalóide extraído da beladona, pertencentes as Solanaceae (Atropina belladonna, Datura stramonium e Hyoscymus niger) CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS • Mecanismo de Ação • - interagem com os receptores muscarínicos das células efetoras → diminui respostas parassimpáticas • - glândulas salivares e sudoríparas são mais sensíveis a pequenas doses / necessárias doses maiores para efeito vagolítico no miocárdio. • - músculos lisos TGI são mais sensíveis sendo necessárias altas doses para inibir secreção gástrica. • - Efeitos finais dependem da dominância relativa do tônus • - Em doses extremamente elevadas a atropina pode bloquear os receptores nicotínicos. CoIinérgicos e Anticolinérgicos CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Sistema Cardiovascular • - cronotrópico positivo (não altera a PA). • - estimulação transitória dos núcleos vagais do bulbo e receptores periféricos) CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • TGI • - relaxamento da musculatura lisa (estômago ao colón) • - tratamento de espamos e hipermotilidade • - secreções (gástrica doses elevadas) CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Bronquíolo • - diminuem secreções e tônus muscular CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS • EFEITOS FARMACOLÓGICOS • Efeitos oculares • - músculo esfincteriano da íris e o músculo ciliar do cristalino CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS • • • • EFEITOS FARMACOLÓGICOS SNC - efeitos mínimos - doses elevadas - alucinações e desorientação • Toxicologia • - teste CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS • • • • • • EFEITOS FARMACOLÓGICOS USO CLÍNICO - freqüentemente espasmo de músculo liso - anestesia - superdosagem dos anticolinesterásicos Bloqueadores Muscarínicos Sintéticos
