decision
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CAUSALITY ASSESSMENT OF REPORTED ADVERSE DRUG REACTIONS Ana Filipa Macedo Faculty of Health Sciences Portugal No drug which is pharmacologically effective is entirely without hazard Efficacy Safety Quality Safety is a relative concept HISTORICAL PERSPECTIVE 2000 b.C. – HAMMURABI CODE: “The Doctor who causes death should loose his hands” 500 b.C. – HIPÓCRATES: “Primum non nocere” 200 – GALENO: “Drugs have a main action and a secondary action ” PERSPECTIVA HISTÓRICA … 1937 – Sulfanilamide in Dietilenoglicol / Renal Impairment 1961 – Thalidomide / Phocomelia - 10 000 Victims 1971 – Dietilstilbestrol / Vaginal Carcinoma in the daughters, 10 to 20 years after exposition PHARMACOVIGILANCE INTERNATIONAL PHARMACOVIGILANCE SYSTEMS PREMARKETING INVESTIGATION Long Latency ADR Chronic ADR Limitations Rare ADR Interactions Risk Groups POSTMARKETING INVESTIGATION ADVERSE DRUG REACTION “a response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at dose normally used in humans for the prophylaxis, diagnosis or therapy of disease, or for a modification of physiological function .” W.H.O 1972 EPIDEMIOLOGY OF ADVERSE DRUG REACTIONS Adverse Effects Medication Error (Preventable) Preventable ADRs ADRs not Preventable Quality Problems • 4th to 6th cause of death in U.S.A. ,1994 • 5% of Hospital Admissions • 11% of Hospital Patients • Doubles costs, length of stay and mortality risk • 50% are potentially preventable • Less than 1% are reported PHARMACOVIGILANCE Identification of a Problem Communication Problem SAFETY Characterization MONITORING Risk Management Decision Benefit – Risk Evaluation “Drug Safety is a field where can be smoke without fire” Waller, P. Drug Exposition Reported Adverse Effect IMPUTATION Dynamic Process DIFFICULT... •Complex Nature of Adverse Events •Individual Clinical Variability •Retrospective Spontaneous Report GLOBAL INTROSPECTION “ Clinical Judgement of Experts” • Subjective • Problems of reproducibility • Not calibrated DECISIONAL ALGORITHMS “Systematic Strategies of Decision in Uncertainty Conditions” • Explicit • Reproducible • Simple • Possible Automation • Improve Reporting DECISIONAL ALGORITHMS 1. AD-ADRIAN 11. HM-Hoskins & Maninno 21. MV-V Maria 2. Aust-Australian 12. HS-Hsu-Stoll 22. WHO 3. By-Bayesiano 13. I-Irey 23. R-RUCAM 4. B-Blanc 14. Ja-Jain 24. Ru-Ruskin 5. Ca-Castle 15. Jo-Jones 25. St-Stephens 6. Co-Cornelli 16. KL-Karch & Lasagna 26. Sk-Stricker 7. CPMP- Syst. ABO 17. Ki-Kitaguchi 27. T-Taiwan 8. D-Dangoumau 18. Kr-Kramer 28. V-Venulet 9. Em-Emanueli 19. La-Lagier 29. W-Weber 10. Ev-Evreux 20. Lu-Loupi 30. Wi - Wiholm CRITERIA 1. Challenge 2. Dechallenge 3. Rechallenge 4. Bibliographic Description • Etiologic Alternatives Causal – Casos de overdose, Fármaco elegível. Período de latência consistente. Singularidade do fármaco (4). Resultados de autopsia ou exames clinico laboratoriais não revelam relação da doença base ou estado mórbido com o acontecimento e níveis do fármaco dentro dos limites letais. - Casos de testes específicos para identificação da relação fármaco-acontecimento adverso (técnicas imunológicas, enzimáticas e/ou histoquimicas). Provável – Casos essencialmente relacionados com o fármaco mas que diferem num aspecto critico, Fármaco elegível. Período de latência consistente. Caracteristicas clinicas ou morfológicas do acontecimento, ou ambas, reconhecidas como ocorrendo com o fármaco por experiência prévia (5). Um ou mais dos seis factores devem apoiar a relação com o fármaco. Causas alternativas eliminadas com segurança razoável. Possível – reacção adversa não confirmada nem negada. Factores anteriores verificados mas, Padrão pode ser produzido por doença base, estado mórbido ou outras terapias, não excluídas como causa (causas alternativas). OU verificam-se alguns dos seis factores anteriores, mas os informação sobre os restantes não está disponível. OU critérios verificados, mas padrão não descrito na literatura com este fármaco (ex. reacção adversa nova). Coincidente – doente exposto ao fármaco mas caracteristicas clinicas ou morfológicas do acontecimento, ou ambas (5), revelam causa alternativa para o acontecimento. Negativo – fármaco não elegível OU estudos laboratoriais ou clinicopatológicos, ou ambos, excluem o fármaco como possibilidade. Naranjo et al (1981) SIM NÃO NÃO SEI 1. Existem outras notificações conclusivas sobre esta reacção? +1 0 0 2. O acontecimento adverso manifestou-se depois da administração do fármaco suspeito? +2 -1 0 3. A reacção adversa melhorou com suspensão do fármaco ou administração de um antagonista específico? +1 0 0 4. A reacção adversa reapareceu com readministração do fármaco? +2 -1 0 5. Existem causas alternativas (diferentes do fármaco) capazes de provocar a reacção por si mesmas? -1 +2 0 6. A reacção adversa reapareceu com administração dum placebo? -1 +1 0 7. Foi detectado fármaco no sangue (ou outros fluidos) em concentrações tóxicas? +1 0 0 8. A reacção foi mais severa com aumento da dose e menos com a diminuição? +1 0 0 9. O doente apresentou uma reacção semelhante ao fármaco ou outros semelhantes em qualquer exposição anterior? +1 0 0 10.O acontecimento adverso foi confirmado por qualquer tipo de evidência objectiva? +1 0 0 PONTUAÇÃO TOTAL PONTOS I – Critérios cronológicos Readministração Tempo de manifestação Muito sugestivo compatível R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-) incompatível Suspensão do tratamento Sugestiva (regressão C3 C3 C1 C3 C2 com suspensão) Inconclusiva (regressão espontânea ou provocada por tratamento sintomático, não C3 C2 C1 C3 efectuada, desconhecida ou irreversível) não sugestiva (ausência de regressão dum acontecimento C1 C1 C1 C1 reversível ou regressão sem suspensão) classificação cronológica de 4 possibilidades: C3 – sugestiva; C 2 – possível; C1- C1 C0 C1 C1 C0 C1 C1 C0 duvidosa; C0 – incompatível. II- Critérios Semiológicos Semiologia Sugestiva de relação com o Fármaco e/ou factores favorecedores L(+) L(0) L(-) Testes específicos Causa alternativas Não medicamentosas Ausentes (após busca apropriada) Outras Causas L(+) L(0) L(-) S3 S3 S1 S3 S2 S1 Possível (presente ou não procurada) S3 S2 S1 S3 S1 S1 classificação semiológica de 3 possibilidades: S 3 – sugestiva; S2 – possível; S1 – duvidosa. Os resultados destas duas tabelas de conduzem a uma tabela de decisão final que determina a imputabilidade intrínseca, agora dada por 5 níveis para facilitar comparações internacionais . Cronologia Semiologia S1 S2 S3 C0 I0 I0 I0 C1 I1 I1 I2 C2 I1 I2 I3 C3 I3 I3 I4 A combinação permite graus de imputação global de EXCLUIDA (I0), DUVIDOSA (I1), POSSIVEL (I2), PROVAVEL (I3) e MUITO PROVAVEL (I4). Começar aqui* O acontecimento tem uma associação temporal razoável, com o uso do fármaco? Não Relação causal considerada Remota. Sim Houve suspensão do fármaco? Não Relação causal considerada Possível Sim O acontecimento observado regrediu com a suspensão? Não Relação causal considerada Possível Sim Houve readministração? Não Sim A reacção ou acontecimento reapareceu com a readministração? Sim Relação causal considerada Muito Provável O acontecimento pode ser explicado por uma condição clinica existente Sim Não Relação causal considerada Possível Não Relação causal considerada Provável LIMITATIONS • Fixed Scoring • Arbitrary Scoring • Disagreement between algorithms None universally accepted as gold standard CAUSALITY ASSESSMENT GLOBAL INTROSPECTION SELECTED ALGORITHMS 1. Aust-Australian 6. HS-Hsu-Stoll 11. Kr-Kramer 2. B-Blanc 7. I-Irey 12. N -Naranjo 3. Co-Cornelli 8. Jo-Jones 13. St-Stephens 4. D-Dangoumau 9. KL-Karch & Lasagna 14. V-Venulet 5. Em-Emanueli 10. Ki-Kitaguchi 15. W-Weber RESULTS Agreement between algorithms and GI was 43% in average 100% agreement was not found for any algorithm None of the adverse events was equally imputed by all the algorithms Sensitivity 93% and Specificity 7% in average CONCLUSIONS A reference method was not identified Decisional algorithms are not definite alternatives in the individual causality assessment of adverse drug reactions. DECISIONAL ALGORITHMS AND QUANTITATIVE METHODS OF SIGNAL DETECTION Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) Signal REFERENCES [1] MACEDO, A.F. [et al.] - Causality assessment of adverse drug reactions: comparison of the results obtained from published decisional algorithms and from the evaluations of an expert panel, according to different levels of imputability. J Clin Pharm Ther.2003. 28: 137-143. [2] STAHL, M. [et al.] – Introducing triage logic as a new strategy for the detection of signals in the WHO Drug Monitoring Database. Pharmacoepidemiol Drug Safe. 2004; 13: 355-363.
