Quimioterapia do Câncer

Bases Farmacológicas
J V Paiva
Farmacologia - Famerp
Introdução
Quimioterapia do Câncer
A gênese de uma célula cancerosa
Patogenia
do Câncer
Afirmamos que
uma célula normal se torna cancerosa quando,
ocorre uma, ou mais mutações no seu DNA, podendo ser essa
Nos
últimos
anos obtivemos
repostas mais consistentes sobre a
mutação,
“herdada”
ou “adquirida”
gênese dessa doença, resultando em novas perspectivas para a
sua
terapêutica
fármacos)
Duas
categorias(novos
principais
de alterações genéticas poderão
levar ao desenvolvimento das neoplasias:
De uma maneira geral podemos dizer que uma célula cancerosa
é aquela -que:
Ativação de proto-oncogens em oncogenes
- Apresenta
descontrolada
Inativação proliferação
dos genes supressores
tumorais
- São
diferenciadas em relação ao tecido de origem
Importante
lembrar:
- Tem
grande poder de
invasão
(metástase)
Os proto-oncogens
são
responsáveis
pela divisão
celular, apoptose e diferenciação celular.
Quando transformados em oncogenes, por estimulo
viral ou agentes carcinogênicos, dá-se inicio ao
processo de carcinogense (formação do tumor)
Introdução
Quimioterapia do Câncer
Algumas questões importantes relacionadas as neoplasias,
Com Interesse Terapêutico
1- Controle da angiogênese tumoral:
O crescimento de um tumor sólido é sempre acompanhado de
neovascularização (angiogênese) para nutrir a massa neoplásica.
Essa angiogênese ocorre em resposta aos fatores de crescimento
estimulados pelo próprio tumor em evolução.
2- Diferenciação e perda de função (células cancerosas)
As células tumorais são atípicas em relação ao tecido onde ocorre
a neoplasia. Essa diferenciação em relação as células normais, tem
importância no prognóstico do câncer e a expectativa terapêutica.
Ex: Os tumores com células pouco diferenciadas evoluem rapidamente
e a sua quimioterapia é problemática
3- As metástases
São limitantes ao sucesso terapêutico, cirúrgico ou farmacológico
Quimioterapia do Câncer
Introdução
Ciclo celular e as fases onde as drogas antineoplásicas podem
atuar, com maior ou menor eficiência terapêutica
A maioria das drogas
tem atividade máxima
na fase S
(Alquilantes)
G1
Final da mitose
Geração de duas
células
G2
Pré-mitose
M
Mitose
G0
“repouso”
Ausência de atividade
mitótica
Fase mais refratária
à ação dos
Antineoplásicos
Antimetabólitos
(metotrexato / fluoracil)
agem e S, G2 e M
Quimioterapia do Câncer
Principais agentes “antineoplásicos” [também denominados – citotóxicos]
Agentes alquilantes e compostos relacionados (1)
Mostardas nitrogenadas
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Estramustina
Melfalan
Clorambucil
Nitrosuréias
Lomustina
Carmustina
Quimioterapia do Câncer
Agentes alquilantes e compostos relacionados (2)
Bussulfan (leucemia granulocítica crônica)
Etoglucide
Tiotepa
Treos-sulfan
Cisplatina (gravemente nefrotóxica)
Carboplastina
Dacarbazina
Quimioterapia do Câncer
Agentes alquilantes e compostos correlacionados (3)
Mecanismo de ação
Base Geral da Ação – Alquilação do DNA
São doadores de radicais alquila (R-CH2-);
substâncias que em contato com as células
cancerígenas ou não,
entram no núcleo celular hospedeira
atingindo o DNA,
que é responsável pela síntese protéica
e divisão celular.
Quando a célula se duplica
liga-se ao radical alquila do DNA
(ligação irreversível),
não ocorrendo o seu desenvolvimento
(bloqueio da síntese protéica e mitose)
Quimioterapia do Câncer
Agentes alquilantes e compostos correlacionados
Mecanismo de ação
- A ------T - C -----G MUITOS AGENTES ALQUILANTES
CAUSAM LIGAÇÕES CRUZADAS
COM AS BASES DO DNA
- C -----G -
- G----- C - A ------T - G -----C -
paiva
Quimioterapia do Câncer
Agentes alquilantes e compostos correlacionados (4)
Usos terapêuticos – Ciclofosfamida / Ifosfamida
Linfomas não Hodgkin,
Mileoma múltiplo,
Lleucemia mielóide aguda,
Tumor de Wilms em crianças
Adenocarcinoma de ovário
Câncer colo-retal (com ressalvas)
Carcinoma de pulmão
Carcinoma prostático
Toxcidade e Efeitos colaterais
Mielossupressão (leucopenia)
Linfopenia
Riscos de infecções oportunistas
Náuseas persistentes
Alopécia
Cistitie (comum com ciclofosfamida)
Infertlidade
Quimioterapia do Câncer
Antimetabólitos
Atuam no núcleo celular
impedindo a síntese de ácido nucléico;
Bloqueiam a síntese das bases nitrogenadas
e ácido fólico.
Podemos dizer que são:
Antagonistas do Ácido fólico
Metotrexato
Mecanismo de ação
Inibe a síntese de purinas e de
2’-desoxitimidilato (DMTP)
É usado em
Leucemia linfocítica aguda
Mieloma múltiplo
Osteossarcoma
Artrite Reumatóide
Efeitos colaterais
Depressão de medula óssea
Danos no epitélio do TGI
Pneumonias
Nefrotoxicidade
Quimioterapia do Câncer
Análogos da Purina
SH
O
=
N
N
F
N
N
H2N
N
O
Tioguanina
N
Fluorouracila
Farmacodinâmica: A Tioguanina é uma molécula semelhante a Guanina
que é uma base púrica do RNA ou DNA.
Ocupa o lugar da Guanina como uma base falsa,
alterando o DNA original (mitose comprometida)
Usos clínicos: Tratamento da leucemia mielocítica aguda (Tioguanina)
Tratamento do câncer de mama (Fluorouracila)
Toxicidade: mielosupressão, leucopenia, hepatite tóxica, vômitos ...
Quimioterapia do Câncer
Antibióticos citotóxicos
Doxorrubicina
Epirrubicina
Aclarrubicina
Mitomicina
Idarrubicina
Mecanismo de ação:
Bloqueiam a topoisomerase II, inibindo a
síntese do DNA e RNA
Quimioterapia do Câncer
Antibióticos citotóxicos (continuação)
Uso clínico
Toxicidade
Doxorrubicina
Carcinoma de mama, ovariano,
uterino, tiroidiano e câncer das
pq células do pulmão
Arritmias cardíacas e
mielotoxicidade
Idarrubicina
Leucemias de diferentes formas
Mielotoxicidade, alopécia
e náuseas
Mitomicina
Carcinoma de estomago
(limitado efeito)
Mielotoxicidade e anemia
hemolítica
Quimioterapia do Câncer
Alcalóides da Vinca (planta denominada de Vinca rosea ou
Catharantus roseus)
Vincristina
Vimblastina
Vindesina
Farmacodinâmica:
Impedem a formação do “fuso mitótico”
Ligam-se a tubulina não permitindo que ocorra
a sua polimerização para formar os microtúbulos
A ação dos alcalóides da Vinca interrompem a mitose na metafase
Usos terapêuticos
Vincristina: Leucemia linfoblástica aguda e Linfoma de Hodgkin
Pode ser utilizada em tumores sólidos (crianças) como
o tumor de Wilms
Vimblastina: Seminomas (tumores do testículo) em associação
com bleomicina
Quimioterapia do Câncer
Aspectos relevantes da quimioterapia das neoplasias
Resistência medicamentosa:
- O paciente não apresentam resposta ao tratamento com os
fármacos disponíveis.
As células cancerosas sofrem mutações espontâneas, tornando-se
cada vez mais heterogêneas a medida que o tumor cresce.
Tumores em fase inicial são mais responsivos ao tratamento.
Terapia do câncer e o sistema imune:
- Os agentes antineoplásicos comprometem a imunidade do paciente
Toxicidade para medula óssea:
- A maioria dos fármacos destroem a as célula precursoras da formação
de leucócitos e plaquetas. A toxicidade máxima se observa após 15
dias de tratamento
Quimioterapia do Câncer
Aspectos relevantes da quimioterapia das neoplasias (cont.)
A Toxicidade Dos Fármacos – O grande problema terapêutico
1- Toxicidade para pele (manchas) e folículo piloso (alopécia)
2- Toxicidade hepática (fibrose do fígado e variações nas transaminases)
3- Toxicidade para o TGI (náuseas, vômitos e lesões ulcerativas)
4- Toxicidade para função reprodutiva (alterações menstruais e
infertilidade)
5- Nefrotoxicidade