Diapositivo 1
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HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS •Glândula tiróidea •Hormonas da tiróide •Fármacos antitireóideos Rui Pinto HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Glândula Tiróidea: Síntese e libertação de hormonas Tiroxina ou 3,5,3’,5’ tetraiodotironina (T4) Liotironina ou 3,5,3’ tri-iodotironina (T3) T3 e T4: Amino-ácidos iodados derivados da tirosina HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Dados Históricos Parry (1825), Graves (1835) e Basedow (1840) Descrição do bócio hipertiróideo Murray (1891) Obtenção de extractos glandulares que permitiram a terapêutica de substituição em situação de défice hormonal Kendall (1915) e Harington (1926) Isolamento e estrutura química da tiroxina HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas É a única via metabólica onde intervém o iodo Ocorre nas células foliculares da tiróide e pode ser dividida em quatro Fases sequências: 1º - Transporte activo de iodeto do plasma para dentro da célula folicular. Fontes de iodo: Peixe, Leite, Sal iodada. Iodo plasmático: 0,4 g/dL. [ I ] tiroide > 50 x [ I ] plasma 2º - Oxidação do iodeto por uma peroxidase com utilização de H2O2. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas Ocorre nas células foliculares da tiróide e pode ser dividida em quatro Fases sequências (cont.): 3º - Captação do iodo pelos resíduos tirosil da tiroglobulina (Proteína de 670 kd constituída por 5000 aa e responsável pela maior parte da substância coloide das vesículas tiróideas). Formam-se deste diiodotirosina (DIT). modo, a monoiodotirosina (MIT) e a Por reacção de copulação as iodotirosinas ligam-se por um processo oxidativo, catalisado por uma peroxidase, formado-se as iodotironinas (T3: união MIT + DIT, T4: união de dois resíduos DIT) HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas Ocorre nas células foliculares da tiróide e pode ser dividida em quatro Fases sequências (cont.): 4º - Libertação das hormonas para a circulação. Consiste na endocitose do colóide folicular na superfície apical da célula, formando-se gotículas coloidais intracelulares. Proteases e peptidases vão hidrolisar a tiroglobulina, libertando T3 e T4. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas A hidrólise da tiroglobulina liberta MIT e DIT – desionizadas intracelularmente pela iodotirosina-desalogenase – iodo libertado reutilizado na síntese de hormonas. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS T4 – Tem origem apenas na tiróide T3 – 20% Segregado pela glândula 80% Forma-se por monodesionização da posição 5’ do anel mais externo da T4, nos tecidos periféricos Fígado Rim A monodesionização da posição 5 do anel mais interno da T4 dá origem á T3 reversa ou RT3. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS T3 é aproximadamente quatro vezes mais activa que a T4. Proporção normal T4 : T3 100 : 1 HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Regulação da secreção das hormonas tiróideas Regulação feita por: Hormona estimulante da tiróide (h. Tireotrófica) ou tirotrofina TSH Hormona libertadora da tirotrofina TRH TRH Tripeptídeo sintetizado no hipotálamo Estimula a síntese e a libertação da TSH HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Regulação da secreção das hormonas tiróideas TSH Cadeia peptídica dupla com várias pontes dissulfídricas (5 ou 6), PM 28 kD. Sintetizada na hipófise anterior Os níveis plasmáticos da T4 livre controlam a libertação hipofisária da TSH HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Regulação da secreção das hormonas tiróideas TSH Actua sobre os receptores das células foliculares tiróideas activando a adenilciclase AMPc AMPc Biossíntese da T3 e T4 Activa a endocitose celular da substância colóide Promove a libertação de enzimas que hidrolizam a Tg. Produz hiperplasia da glândula, com aumento da sua vascularização e de captação de iodo. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Regulação da secreção das hormonas tiróideas HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Farmacocinética As hormonas tiróideas não se degradam no tubo digestivo e são activas por via oral. As hormonas tiróideas encontram-se ligadas ás proteínas plasmáticas numa % superior a 99,9% - TBG (Thyroxine binding globulin) e TBPA (Thyroxine binding pre albumine). A albumina pode ser usada como transportador perante a saturação dos transportadores mais específicos. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Farmacocinética A ligação ás proteínas protege as hormonas da tiróide do metabolismo e excreção. T4 semi-vida: 7 dias T4 Hipertiroid. Semi-vida: 3-4 dias T4 Hipotiroid. Semi-vida: 9-10 dias T3 semi-vida: 2-3 dias Só as hormonas livres entram nas células para produzirem o efeito hormonal FT4 = 0,03% T4 FT3 = 0,3% T3 HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Farmacocinética A metabolização da T4 e T3 realiza-se desalogenação – iodotirosina desalogenase. principalmente por T3 sofre conjugação com sulfato. T4 sofre conjugação com glucoronato. Os conjugados e parte das hormonas livres são eliminados pela bilis, hidrolisados no intestino, sendo o iodo reabsorvido em parte; o restante, não hidrolisado é eliminado com as fezes. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Farmacocinética Factores que podem alterar a concentração das hormonas tiróideas: Altos níveis de estrogénios (gravidez e anticonceptivos): TBG FT4 T4 secreção T4 total HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Farmacocinética Factores que podem alterar a concentração das hormonas tiróideas: Metadona, 5-fluorouracilo e Tamoxifeno: Ligação da T4 á TBG Glicocorticóides, androgénios, Salicilatos, fenitoína, furosemida cumarina, heparinas: Ligação da T4 á TBG HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Acções farmacológicas / Mecanismo de acção As hormonas tiróideas actuam sobre todos os tecidos do organismo Entre a T3 e a T4 as diferenças de acção são somente quantitativas – a T3 produz efeitos mais rápidos e mais intensos mas mais fugazes. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Acções farmacológicas / Mecanismo de acção Acções metabólicas: Acções mediadas por receptores nucleares cuja activação aumenta a síntese do RNAm e enzimas que regulam a actividade metabólica. Estes receptores existem periféricamente e no SNC. Consumo periférico da glucose Absorção intestinal da glucose e da neoglucogénese Estimulação da conversão Colesterol em Ác. biliares Hipocolesterolémico Nº de receptores das LDL no hepatócito HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Acções farmacológicas / Mecanismo de acção Acção calorigénica: T3 e T4 aumentam o metabolismo basal na maioria dos tecidos produzindo calor. Órgãos c/ resposta Coração Musc. Esquelético Figado Rim Órgãos s/ resposta Cérebro Baço Útero Gónadas HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Acções farmacológicas / Mecanismo de acção Acção estimulante Simpática: Hiperactivação simpática que afecta sobretudo o coração Efeito directo sobre o sistema cardio-vascular Receptores adrenérgicos no miocárdio Respostas aos agonistas adrenérgicos Efeito cronotrópico e inotrópico positivo Pressão arterial Fármacos bloqueadores adrenérgicos (propranolol) constituem uma parte importante do tratamento sintomático dos doentes com hipertiroidismo. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Alterações funcionais - Hipotiroidismo Mixedema ou doença de Gull Face inexpressiva, edemaciada e pálida, pele fria e seca, perda de Cabelo e pêlos, unhas quebradiças, intolerância ao frio... Causa: Tiroidectomia, Iodo radioactivo e radioterapia Tratamento: Terapêutica de substituição Cretinismo Coma Mixedematoso Situação aguda e grave (Shock) Administração IV de T4 HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Alterações funcionais - Hipertiroidismo Bócio hipertiróideo ou doença de Graves Aumento da glândula, associado a nervosismo, sudação, hipersensibilidade ao calor, palpitações ... Tratamento: Tiroidectomia subtotal; Irradiação; Medicamentos antitiróideos; Iodo radioactivo 131I HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Preparados Hormonais Preparados hormonais Utilizam-se como terapêutica de substituição nos estados de hipofunção da tiróide. Preparações de extractos ou de glândula seca consideram-se obsoletos. Tiroxina sódica (levotiroxina sódica T4) Absorção rápida Semi-vida: 6 a 7 dias Dose inicial: 100 g/dia Doentes c/ problemas cardíacos: 25 – 50 g/dia Dose única diária manutenção adulto: 100 – 200 g Monitorização: Clínica e laboratorial HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Preparados Hormonais Preparados hormonais Liotironina Acção terapêutica semelhante á tiroxina Metabolização mais rápida 20 g equivalentes a 100 g tiroxina Semi-vida: 2 dias Resposta rápida – Útil situações graves hipotiroidismo HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos Controlar a excessiva secreção de hormonas tiróideas Tiroidectomia subtotal Radiação ionizante Administração fármacos antitiróideos Aniões inibidores iónicos – Sem grande uso clínico devido á sua toxicidade: bloqueiam o mecanismo de captação de iodo (SCN- e ClO4-) HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos Fármacos antitiróideos Carbimazol (Metabolizado origina metimazol) Tiamazol (metimazol) Propiltiouracilo AAT de Síntese Tionamidas Iodo (altas concentrações) Iodo radioactivo ( 131I ) – Lesão glândula devido a radiação ionizante HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos Fármacos antitiróideos Derivados da tioureia = Tionamidas Absorvidos por via oral Concentram-se na tiróide Metimazol e Carbimazol atravessam a placenta e passam para o leite Semi-vida: 5 a 6 horas Efeito antitiróideo: 1 a 2 semanas após início tratamento Eliminação renal da forma activa e metabolizada (fígado e tiróide) HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos Tionamidas - Mecanismo acção Inibição da formação das iodotironinas Inibição da captação de iodo pelos residuos tirosil da Tg Redução da oxidação do iodeto (inibição peroxidases) HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos Tionamidas – Reacções adversas Erupção papulosa Alterações gastrointestinais, mialgias... Agranulocitose (R.adv. mais grave): < 2/1000 - Indicações terapêuticas Alternativa á cirurgia Deve estar associado a bloqueadores adrenérgicos Pode estar associada a terapêutica com iodo radioactivo HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos IODO Utiliza-se por via oral uma solução de lugol (5% iodo + 10% KI) Efeito paradoxal: autolimita-se a captação de iodo diminuição da sintese das iodotirosinas e hormonas (efeito Wolff-Chaikoff) antagoniza efeitos da TSH e AMPc inibe a endocitose do colóide e sua proteólise Útil no tratamento pré-operatório Vascularização reduzida associada ao facto da glândula se tornar mais compacta, dura e pequena. Útil nas crises tireotóxicas HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos IODO RADIOACTIVO • 131I • Administração de NaI – incorpora-se nas moléculas T3 e T4 do colóide • Partículas ionizantes actuam ao nível do colóide • Vantagens: Eficácia, custo, fácil administração • Desvantagens: Elevada incidência hipotiroidismo • Contra-indicação: Grávidas e lactentes • – emite raios X e partículas ; semi-vida: 8 dias Indicações: Recorrência pós-cirurgia; idosos e doentes cardíacos; insucesso com tionamidas HORMONAS DA TIRÓIDE FÁRMACOS QUE MODIFICAM A FUNÇÃO TIRÓIDEA EFEITO FÁRMACO Diminuição da secreção da TSH Dopaminomiméticos Glucocorticoides Octreotido Citocinas Diminuição da secreção da H. Tiróide Litio Amiodarona Iodeto HORMONAS DA TIRÓIDE FÁRMACOS QUE MODIFICAM A FUNÇÃO TIRÓIDEA EFEITO FÁRMACO Aumento da secreção da H. Tiróide Iodeto Amiodarona Diminuição da síntese das H. Tiróide Carbimazol Propiltiouracilo Tiamazol HORMONAS DA TIRÓIDE FÁRMACOS QUE MODIFICAM A FUNÇÃO TIRÓIDEA EFEITO FÁRMACO Diminuição das H. Tiróide das Prot. Plasm. Furosemida Anti-inflamatórios não esteróides Carbamazepina Diminuição da conversão da T4 em T3 Bloqueadores beta adrenérgicos Glucocorticóides Amiodarona Propiltiouracilo HORMONAS DA TIRÓIDE FÁRMACOS QUE MODIFICAM A FUNÇÃO TIRÓIDEA EFEITO FÁRMACO Aumento da TBG, T3 e T4 totais Estrogéneos Tamoxifeno Metadona Raloxifeno Diminuição da TBG, T3 e T4 totais Androgénios Esteróides Anabolizantes Glucocorticóides HORMONAS DA TIRÓIDE FÁRMACOS QUE MODIFICAM A FUNÇÃO TIRÓIDEA EFEITO FÁRMACO Aumento do metabolismo hepático da T4 Carbamazepina Fenitoína Rifampicina Barbituricos Diminuição da absorção ao nível G.I. Colestiramina Colestipol Hidróxido de Alumínio Sulfato Ferroso Sucralfato Carbonato de Cálcio Inibidores da bomba de protões
