Hematopoese
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HEMATOPOESE – ERITROPOIESE E FISIOLOGIA DO ERITRÓCITO PROF. DIMAS J CAMPIOLO FORMAÇÃO DAS CÉLULAS DO SANGUE Eosinófilo Basófilo Mastócito Neutrófilo Célula Dendritica Eritrocitos Monócito Plaquetas Macrófago Progenitor Mielóide Célula T Célula Pluripotencial Medula Óssea Progenitor Linfóide Célula B Célula NK Plasmócito Tecido Ósseo Características • • • • • • Constituinte principal do esqueleto; serve de suporte para partes moles; protege órgão vitais; aloja e protege a medula óssea; apóia os músculos esqueléticos e amplia as forças geradas por eles; serve de depósito de cálcio, fosfato e outros íons. Medula óssea HEMATOPOIESE • Medula óssea vermelha: ao nascimento, é muito ativa, gradativamente substituída pela medula óssea amarela (tecido adiposo) • Fase adulta: hematopoiese acontece nos ossos de localização central (esterno, costelas, clavícula e crista ilíaca) HEMATOPOIESE • Terminologia utilizada Stem-cell Célula tronco Celula totipotente Célula mãe hematopoiética HEMATOPOIESE Formação do sangue que começa desde a fase intra-uterina Vida intra-uterina Linhagem primitiva Ao nascimento Linhagem definitiva Diferenciações das células-tronco: CÉLULAS-TRONCO MIELÓIDES originam hemácia, plaquetas e glóbulos brancos(neutrófilos, basófilos, eosinófilos e monócitos) CÉLULAS-TRONCO LINFÓIDES originam glóbulos brancos (linfócitos B e T) MEDULA ÓSSEA VERMELHA Rico em células-tronco medulares (São pluripotentes ou multipotentes = originam diversos tipos de células do sangue) As células-tronco medulares se originam de células Totipotentes (capazes de originar qualquer tipo de célula do corpo) ÓRGÃOS DA HEMATOPOESE FETO H E M A T O P O I E S E Saco Vitelínico Fígado e Baço meses ADULTO OoO Esqueleto Axial Ossos Longos e distais anos HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL HEMATOPOIESE Fases de produção das células sangüíneas 1) Fase mesoblástica (7ª semana ao 4º mês) 2) Fase hepática (4º ao 6º mês) 3) Fase espleno-tímica (4º ao 6º mês) 4) Fase medular (6º mês em diante) HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL PERÍODO MESOBLÁSTICO ERITRÓCITOS HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL PERÍODO HEPATO ESPLÊNICO: 5 semana de vida EMBRIÃO DE 6 SEMANAS ERITRÓCITOS, GRANULÓCITOS E PLAQUETAS HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL PERÍODO MIELÓIDE: Terceiro mês de gestação MEDULA ÓSSEA (aumento 100 x) FETO COM 8 MESES ERITRÓCITOS, GRANULÓCITOS E PLAQUETAS HEMATOPOESE DEFINITIVA HEMATOPOESE DEFINITIVA MEDULA ÓSSEA MEDULA ÓSSEA VERMELHA Rico em células-tronco medulares (São pluripotentes ou multipotentes = originam diversos tipos de células do sangue) As células-tronco medulares se originam de células Totipotentes ou célula mãe (capazes de originar qualquer tipo de célula do corpo) Células Pluripotenciais Células Hematopoéticas Primitivas e Progenitoras primitiva pluripotente progenitor mielóide misto CFUGEMM BFU-E progenitor linfóide unidade formadora de “explosão” eritróide timo CFU -E progenitor eritróide CFUMeg CFUGM progenitor megacariocítico progenitor granulócito/monócito B T linfócitos hemácias plaquetas neutrófilo basófilo eosinófilo monócito UNIDADES FORMADORAS DE COLÔNIAS (UFC) UNIDADES FORMADORAS DE COLÔNIA E FATORES DE CRESCIMENTO • UFC – GEMM • UFC – L • UFC - Meg • UFC - LT • UFC - LB • UFC - GM • UFC - E • UFC - G • UFC - M Hematopoese - Linhagem Mielóide Stem cell CFU - Eos BFU - E Stem cell Mielóide Eosinófilos CFU - E Eritrócitos CFU - G Granulócitos CFU - M Monócitos CFU - GM CFU-GEMM BFU - Meg CFU - Mast/Bas CFU - Meg Plaquetas Basófilos Hematopoese - Linhagem Linfóide Stem cell Progenitor T Célula T Progenitor B Célula B Stem cell Linfóide ERITROPOIESE A PRODUÇÃO DE ERITRÓCITOS CÉLULA PLURIPOTENCIAL PRIMITIVA PROERITROBLASTO ERITROBLASTO BASÓFILO ERITROBLASTO POLICROMÁTICO ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO RETICULÓCITO ERITRÓCITO MEDULA ÓSSEA SANGUE PERIFÉRICO FATORES DA ERITROPOIESE ERITROPOIETINA VIT. B12 E FOLATOS FERRO ATUA NO ESTÍMULO DA ERITROPOIESE ATUA NA SÍNTESE DE DNA PARA REPRODUÇÃO DE PROERITROBLASTOS E ERITROBLASTOS BASÓFILOS ATUA NA SÍNTESE DE HEMOGLOBINA E NA MATURAÇÃO DOS ERITRÓCITOS PROERITROBLASTO • Diâmetro: 14 a 19 . • Citoplasma: É condensado e homogêneo, apresentanso-se mais intensamente basófilo (hiperbasofilia) do que a célula indiferenciada. Cora-se em azul intenso. • Núcleo: Cromatina mais grosseira que a célula indiferenciada, contém um a dois nucléolos. ERITROBLASTO BASÓFILO • Diâmetro: 12 a 17 . • Citoplasma: É menos basófilo que o próeritroblasto, cora-se em azul celeste. • Núcleo: A cromatina começa a condensar-se em grossas trabéculas, é desprovido de nucléolos. ERITROBLASTO POLICROMÁTICO • Diâmetro: 12 a 15. • Citoplasma: Sugere a afinidade por corantes ácidos, indicio do aparecimento da hemoglobina. A basofilia persiste e, pela sua afinidade mista o citoplasma toma o tom de rosa-azulado. • Núcleo: Reduz-se o tamanho, a cromatina condensa-se mais, com tendência a disposição radiada. ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO • Diâmetro: 8 a 12. • Citoplasma: Apresenta afinidade por corantes ácidos, sendo, portanto, acidófilo. Índice da presença de hemoglobina. Cora-se de róseo. • Núcleo: Picnótico, cromatina compacta, há ejeção do núcleo pelo processo denominado carriorrexe ou pelo processo de cariólise. Eritroblasto Núcleo Mitocôndrias Núcleo eliminado Reticulócito Mitocôndrias eliminadas ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO PERDENDO O NÚCLEO O NÚCLEO E O RETICULÓCITO RETICULÓCITOS CORADOS OS ERITRÓCITOS NA CIRCULAÇÃO 120 dias de vida M.E. DO BAÇO E OS MICROCAPILARES DO SRE M.E. DA MACROFAGOCITOSE DOS ERITRÓCITOS VELHOS FISIOLOGIA DO ERITRÓCITO ERITRÓCITO • É a mais abundante de todas as células do sangue: 4,5 a 6 milhões/mm³ (♂); 4 a 5,5 milhões/mm³ (♀). • Função principal: transporte de oxigênio (importância da hemoglobina) CO2 + H20 • Outras funções: AC Hb tampão ácido-básico H2CO3 (papel da anidrase carbônica) H + HCO3 ERITRÓCITO • Tem excesso de membrana celular em relação à quantidade de material existente no seu interior. deformação não distende muito a membrana • É uma célula anucleada: única célula do organismo que permanece exercendo suas funções, apesar da ausência de núcleo. MEMBRANA DOS ERITRÓCITOS Estrutura Celular PROTEÍNAS DA MEMBRANA Espectrina Anquirina Banda 3, Glicoforina A, Banda 4.1 Banda 4.2 Actina G3PD Banda 7 HEMOGLOBINAS Conceito 4.1. Conceito e Função HEMOGLOBINA • pigmento carreador de oxigênio • valores normais: 16g/dL (♂) e 14g/dL (♀) • concentração máx.: 34g/dL (limite metabólico do processo de formação) • tamanho da célula X % de Hb HEMOGLOBINA • 1g de Hb pura 1,39 mL de oxigênio • Hb: combina-se frouxa e reversivelmente com o oxigênio, que é transportado na forma molecular • 6 g de hemoglobina são formados por dia SÍNTESE DO HEME local de síntese: Mitocôndrias dos eritroblastos e reticulócitos Mecanismo enzimático da síntese Piridoxina (Vit. B6) GLICINA + ÁCIDO SUCCINICO Alanina Sintetase Alanina (ALA) Alanina Deidrase Porfobilinogênio Uroporfirinogênio Sintetase HEME Ferro Quetalase Uroporfirinogênio III Fe ++ Protoporfirina IX Uroporfirinogênio decarboxilase Coproporfirinogênio III Coproporfirinogênio Oxidase MITOCÔNDRIA CITOPLASMA SÍNTESE DA HEMOGLOBINA do Ciclo de Krebs... A. 2 succinil-CoA + 2 glicina B. 4 pirrol pirrol protoporfirina IX C. protoporfirina IX + Fe heme D. heme + polipeptídeo (globina) de Hb ( ou β) cadeia Ligação fraca ! E. 2 cadeias + 2 cadeias β Hb A F. 2 cadeias + 2 cadeias γ Hb F Forma mais comum no adulto ! SÍNTESE DA HEMOGLOBINA • natureza das cadeias de Hb afinidade da ligação com o oxigênio e características físicas da molécula • diferentes composições de aas da porção polipeptídica (globina) diferentes tipos de cadeias de Hb Os diferentes tipos de cadeia são designados como cadeias alfa, beta, gama, delta SÍNTESE DA HEMOGLOBINA combinação de duas cadeias alfa e duas cadeias beta. • hemoglobina A ( 2β2) A forma mais comum de hemoglobina no ser humano adulto representa cerca de 95 a 99% da hemoglobina do adulto • 1 a 2% : hemoglobina A2 ( 2 2) • podem existir traços hemoglobina fetal( 2 2) (0-1%) de HEMOGLOBINAS Estrutura Molecular HEMOGLOBINAS Parte Não Protéica (Heme) HEMOGLOBINA • Hemoglobina Estrutura molecular do heme: HEMOGLOBINA Parte Não Protéica (Heme) A) Composição - Um átomo de Ferro (bivalente) - Quatro grupos pirrólicos (protoporfirina) HEMOGLOBINAS Parte Protéica (Globina) Composição: - Quatro moléculas de globinas e dois pares diferentes de cadeias polipeptídicas 2 2 2 2 Parte Protéica (Globina) Controle e Local de Síntese Gens específicos controladores de montagem, denominados de gens , , , , e . Gens e estão no cromossoma 16 Gens , e estão no cromossoma 11 Síntese: Ribossomas reticulócitos (35%) dos eritroblastos (65%) e GENÉTICA Controle e Local de Síntese Like Genes 1 2 5’ 5’ 1 3’ Chromossome 16 Like Genes 1 1 G A 3’ Cromossome 11 Localização cromossômica dos genes da globina humana. Segundo NIENHUIS et al, 1984. Parte Protéica (Globina) Tipos diferentes de cadeias globínicas que formam hemoglobinas normais no homem Cadeia Epsilon () - Período embrionário Cadeia Zeta () - Período embrionário Cadeia Alfa () - Período embrionário, Fetal, adulto Cadeia Gama ()- Período embrionário, Fetal, adulto Cadeia Beta () - Pós nascimento e adulto Cadeia delta () - Pós nascimento e adulto HEMOGLOBINAS HUMANAS DE ACORDO COM O DESENVOLVIMENTO CADEIA EPSLON ( EMBRIONÁRIA) CADEIA ALFA % de CADEIAS POLIPEPTÍDICAS 50 40 CADEIA BETA ( ADULTA) CADEIA GAMA 30 CADEIA ZETA (EMBRIONÁRIA) 20 CADEIA DELTA (Hb-A2) 10 -6 -3 Parto MESES 3 6 HEMOGLOBINAS HUMANAS DE ACORDO COM O DESENVOLVIMENTO PERÍODO EMBRIONÁRIO 22 (Hb Gower 1) 22 (Hb Gower 2) 22 (Hb Portland) PERÍODO FETAL 22 (Hb Fetal) 22 (Hb A1) PERÍODO PÓS NASCIMENTO 22 (Hb Fetal) 22 (Hb A1) 22 (Hb A2) ELETROFORESE DE HEMOGLOBINAS NORMAIS Transferrina + Fe Síntese da hemoglobina Apotransferrina Ferritina Protoporfirina Mitocôndria Heme + Globina • • • •• • •• • • Globina Polirribossomas Eritroblastos Núcleo Hemoglobina Destruição dos eritrócitos • Vida média: 100 a 120 dias • Papel das enzimas citoplasmáticas capazes de metabolizar a glicose e formar pequena quantidade de ATP • membrana eritrocitária frágil: célula se rompe durante sua passagem por algum ponto estreito da circulação. Muitas sofrem autodestruição no baço, ao ficarem espremidas na polpa vermelha Destruição dos eritrócitos hemoglobina liberada: imediatamente fagocitada por macrófagos em muitas partes do organismo macrófagos liberam o ferro da hemoglobina de volta para o sangue fígado e outros tecidos medula óssea As globinas são degradadas em aas e reaproveitados Heme é metabolizado em bilirrubinas HEMÓLISE EXTRAVASCULAR HEMÓLISE INTRAVASCULAR Sinusóide do baço Eritrócito se rompe macrófago macrófago • • • • • Globina • Hemoglobina • • aminoácidos Heme • Bilirrubina (Ferro + transferrina) Medula óssea Depósitos Hepatócito Ferritina e Hemossiderina Bilirrubina conjugada Bile - urubilinogênio Fezes estercobilina Reabsorção Rim Urina urobilina Via das Pentoses Via de Embden-Meyerhoff H 2O 2 GP GSH GSSG GR Glicose NADP NADPH Glicose 6-fosfato 6-P Gluconato G-6-PD Frutose 6-fosfato Pentose P Frutose 1,6-difosfato Via da Metemoglobina redutase Metahemoglibina Gliceraldeído 3-fosfato (GP) Dihidroxiacetona fosfato (DHAP) hemoglobina Via de Rapaport Luebering 1,3-difosfoglicerato 3-fosfoglicerato 2-fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato PK Piruvato 2,3 difosfoglicerato
