C,D - UFRGS

“Human immunodeficiency virus”
HIV – causador da AIDS
Retrovírus humanos
HIV 1 e 2: AIDS
HTLV-1: leucemias / linfomas de células T
paraparesia espástica tropical (TSP)
ou
mielopatia associada ao HTLV (HAM)
HTLV-2: patologia ?
- RNA diplóide, fita simples, positiva
- transcriptase reversa
HIV
- dois tipos: HIV-1 e HIV-2
- HIV-1: mais freqüente
- HIV-2 mais freqüente na África
(40% homologia com HIV-1)
HIV- o vírion
gp160
gp120
gp41
p17/18
p24/25
Bicamada
Lipídica
Capsídeo
RNA
Transcriptase
Reversa
p9, p7
HIV
-
Afinidade por receptores CD4
Linfócitos T auxiliares (Th)
Macrófagos/monócitos
Co-receptores importantes
(CCR5, CXCR4)
Adsorção - HIV
• Adsorção via CCR5 e CD4 permite que o vírus penetre em macrófagos
e células T (“M-tropismo”);
• Adsorção via CXCR4 e CD4 permite que o vírus penetre somente
células T (“T-tropismo”).
Multiplicação do HIV
RNA
HIV
TRANSCRIPTASE REVERSA
RNA
DNA
INTEGRASE
Núcleo
Cellular
DNA
Genoma
mRNA
TRANSCRIÇÃO
PROTEÍNAS
DO
CAPSÍDEO
Novo
HIV
HIV-1- origem: chimpanzé (Pan troglodytes)
HIV-2"sooty mangabey” (Cercocebus atys)
Pan troglodytes
Cercocebus atys
TRANSMISSÃO
MECANISMO DE INFECÇÃO
SÊMEN
SANGUE
SANGUE
SANGUE
HIV - transmissão
- sangue
- sêmen
Pequenas quantidades de vírus:
insuficientes
para transmitir a infecção
HIV - suscetibilidade
portadores de alelos recessivos para os co-receptores
CCR5, CXCR4 => refratários
(proteínas de adesão intercelular)
HIV – infecções crônicas
• Infecções crônicas assintomáticas:
3 a 20 anos, dependendo do indivíduo (Levi, 2009)
• Carga viral decresce de muitos milhões para 11-50 mil
cópias RNA/mL na fase crônica
HIV: Definição das populações de “controladores”
mais frequentes
(Poropatich & Sullivan 2011)
EC
LTNP
Quant. de céls
T CD4+
≥ 500
≥ 500
Carga viral
(cópias/mL)
≤ 50
≤ 10 000
Terapia antiretroviral
Não
Não
Anos sem AIDS
Meses- anos
≥ 7-20
HIV - exemplos de alto risco
- pessoas com contato sexual com contaminados
- usuários de drogas injetáveis
- crianças de mães infectadas
- trabalhadores da área da saúde
- laboratoristas (contato com sangue)
- hemofílicos
- transfusionados
- pacientes de transplantes
HIV - PATOGENIA
- infecção de céls T CD4 + e macrófagos
- infecção disseminada
- resposta imune específica: imunidade humoral
imunidade celular
- destruição da maior parte dos vírus
- alguns persistem
- destruição gradual de células T CD4+
- desorganização da resposta imune
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO POR HIV
Soroconversão
4-8 semanas
Infecção
assintomática
aprox. 10 anos
AIDS
2-3 anos
HIV - infecção primária
- doença ~ resfriado, coincidindo com soroconversão
2 a 4 semanas após exposição
- febre, suores noturnos, dor de garganta, linfadenopatia,
diarréia
- auto-limitante
Fase assintomática: variável (2 a 10 anos)
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/recomendacao_terapia.pdf
Patogenia – HIV
• Carga viral na fase aguda: muitos milhões
de cópias de RNA/mL sangue
• Progressores rápidos: tipicamente
desenvolvem AIDS em 3-5 anos
HIV- não progressores
•
•
•
•
•
•
Não progressores de longo termo, ou “Long-term non-progressors” (LTNPs):
Também chamados “controladores virêmicos”
Mantém entre 5 a 15 mil cópias de RNA/mL, sendo a maioria com < 10 mil cópias;
alguns: 50 a 2000 cópias/mL
Alguns LTNPs e mantém-se sem carga viral detectável passados 1-2 anos da infecção
(Madec et al, 2005; Okulicz et al. 2009)
Alguns chamados “controladores de elite” ( CEs), ou “supressores de elite”, tem níveis
de RNA indetectáveis ( <50 cópias/mL) por meses ou anos, sem terapia- estimados em
cerca de 0,55% dos infectados (em 4586 pacientes acompanhados desde 1986).
Nestes 4586, 3,32% se mantiveram LTNPs por 7 anos;
2, 04% se mantiveram LTNPs por 10 anos (Okulicz et al. 2009);
•
•
•
•
•
- Nunca receberam terapia anti HIV;
- Infectados com HIV por até 20-25 anos;
- Representam 2 a 5% de todos os HIV-infectados
- Durante o curso da infecção, os LTNPs mantém baixos
níveis de viremia e T CD4+ elevados ( > 500 µL)
LTNPs e HIV
• A maioria dos ECs e LTNPs tem TCD4+ normais
• Alguns podem progredir para imunodeficiência por depleção de
TCD4+
• No estudo CASCADE (“Concerted Action on Seroconversion to
AIDS and Death in Europe”): 7% progrediram para AIDS
(Madec et al. 2005)
Controladores de Elite (ECs) - HIV
•
•
•
•
Em uma coorte de 30 ECs:
infectados por > 16 anos
com carga viral muito baixa (<75 cópias/mL),
Tinham < 350 céls. T CD4+ µL e AIDS.
HIV: “progressores lentos”
• Progressores lentos , ou “slow progressors”
( SPs):
• - tem níveis de T CD4+ < 500 céls/µL
• - tem cargas virais mais elevadas do que os
LTNPs;
HIV: Definição das populações de “controladores”
mais frequentes
(Poropatich & Sullivan 2011)
EC
LTNP
Quant. de céls
T CD4+
≥ 500
≥ 500
Carga viral
(cópias/mL)
≤ 50
≤ 10 000
Terapia antiretroviral
Não
Não
Anos sem AIDS
Meses- anos
≥ 7-20
AIDS
1) doença constitucional: febre, diarréia, perda de peso,
exantemas
2) doença neurológica: demência, mielopatia, neuropatia
periférica
3) Imunodeficiência (suscetibilidade aumentada a
infecções oportunísticas)
4) tumores raros (KS, leucoplaquia oral, linfomas)
HIV- INFECÇÕES OPORTUNÍSTICAS COMUNS
-
Pneumocistis carinii
Criptosporidiose crônica
Toxoplasmose
Candidíase
Criptococose
Tuberculose e outras micobacterioses
Citomegalovírus (CMV)
Herpes simples (HSV1 ; HSV2)
Vírus Epstein Barr (EBV)
Sarcoma de Kaposi (KS)
Leucoencefalopatia Multifocal progressiva (poliomavírus)
HIV e Tuberculose
Fonte: Recomendações para terapia anti-retroviral em adultos e adolescentes infectados pelo HIV - 2007/2008
- Documento preliminar4:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/recomendacao_terapia.pdf
HIV – diversidade genética
Tipo-grupo - subtipo- cepa- quasispécie
Infecção dupla/múltipla e recombinação=> formação de híbridos
O que direciona a evolução viral é a resposta do hospedeiro!
EPIDEMIOLOGIA
GRUPOS, SUBTIPOS e RECOMBINANTES DE HIV
HIV- três grupos:
Main (principal) (M)
Outlier (O)
New
(N)
Grupo M: vários subtipos: A a L
e formas recombinantes circulantes (RCF)
TIPO
HIV-1
HIV-2
GRUPO
SUBTIPO
M
A,B,C,D,E,F
G,H,I,J,K,L
(maior)
O
(outlier)
N
(no M, no O)
RECOMBINANTES
A,B,C,D,E,F
B/F, A/G, A/E, A/C,
A/G/J
Distribuição geográfica do HIV
(Subtipos e Recombinantes)
B,A,C,D,G
A,C,D,F
A,D,E,O
HIV-2
B,D
,C,D
B/F,B/D
A
CRF12-BF
Municipios que reportaram pelo menos um caso de AIDS, por ano de
diagnóstico. Brasil, 1980 to 2009
1980 - 1994
2000 - 2004
1995 - 1999
2005 - 2009
Distribuição percentual de casos de AIDS cases entre homens com 13 anos ou mais, por categoria de
exposição e por ano. Brasil, 1991 a 2008
AIDS no Brasil – resumo
• Epidemia concentrada: anos 80 => principalmente os usuários de
drogas injetáveis, gays e outros HSH, transfusionados e receptores de
produtos derivados de sangue
• Anos 80 e início dos 90 => transmissão heterossexual => principal via
de transmissão do HIV
• Esta vem apresentando maior tendência de crescimento em anos
recentes, com participação das mulheres na dinâmica da epidemia.
• Além disso:
• Nos últimos anos => interiorização e pauperização da epidemia =>
Passou dos estratos sociais de maior escolaridade para os menos
escolarizados.
Fonte:
http://www.aids.gov.br/data/Pages/LUMISD3352823PTBRIE.htm
AIDS no Brasil
• O país acumulou cerca de 205 mil mortes por aids
até junho de 2007.
• Até meados da década de 1990, os coeficientes de
mortalidade eram crescentes.
• Hoje => estável=> ~ 11 mil óbitos/ano desde
1998.
• Após a introdução da política de acesso universal
ao tratamento anti-retroviral, a mortalidade caiu e
a sobrevida aumentou.
HIV - Diagnóstico: Detecção de anticorpos
Soro/ plasma
ELISA
IFI
SORONEUTRALIZAÇÃO
Positivo
Negativo
repete
se suspeito:
positivo
repetir mais adiante e fazer
detecção de vírus (PCR, etc)
testes complementares:
western blot, IFI, RIP
fazer testes complementares
HIV - Diagnóstico: Detecção de vírus
Células mononucleares periféricas
p24
Positivo
PCR
Detecção de
vírus intracelular:
IF, IPX
Hibridização
PCR
carga viral
Cultivo
Sobrenadante
Ensaio para Transcriptase
reversa
ou detecção de Ag p24
Positivo:
lisado de células=>
imunoblot (com soro
anti-HIV-1, anti HIV-2)
HIV: Diagnóstico em crianças
- até 18-24 meses: anticorpos maternos
- testes para anticorpos: falsos positivos
- testar para p24 ou PCR
Teste imunocromatográfico HIV- oral
Sarcoma de Kaposi
- É um tumor de células endoteliais
- antigamente prevalente em homens judeus
africanos e mediterrâneos
- frequente em homossexuais masculinos aidéticos
- pacientes apresentam uma forma muito agressiva
- associado ao herpesvírus humano 8 (HHV-8; KSHV)
KS
Sarcoma de Kaposi
HIV- CONTROLE
Medidas comportamentais:
-
educação sexual
contato com infectados
toxicômanos
bancos de sangue e hemoderivados
manuseio de sangue
Influência do tamanho do espaço morto na seringa e transmissão de HIV
Zule W. et al. 2012 (www.co-hivandaids.com)
Tratamento - HIV
HIV positivo: monitorar a carga viral antes de tratar.
- Monitorar o nível de linfócitos T CD4.
- Se CD4 baixar de 350 iniciar o tratamento
- O objetivo do tratamento é reduzir o nível de HIV no paciente
Carga viral
- Estima o número de cópias do genoma viral circulando
no paciente
- Expresso em número de cópias do RNA de HIV/mL.
- Há vários métodos; Presentemente os testes de real time
PCR , também chamados PCR quantitativa (qPCR)
- Os testes são capazes de detectar até ~50 cópias/mL
- Abaixo disso – é considerado negativo ou não detectável.
Inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos
(ITRN)
AZT (zidovudine, Retrovir),
ddI (didanosine, Videx),
3TC (lamivudine, Epivir),
d4T (stavudine, Zerit),
Abacavir (Ziagen),
FTC (emtricitabine, Emtriva)
Tenofovir (Viread).
AZT e 3TC combinados em uma pílula = Combivir
AZT + 3TC + abacavir em uma única pílula= Trizivir.
AZT + abacavir = Kivexa.
FTC(emtricitabine) + tenofovir = Truvada.
FTC + tenofovir + um ITRNN chamado efavirenz (Sustiva) = Atripla
Inibidores de transcriptase reversa
não-nucleosídicos (ITRNN)
Efavirenz (Sustiva)
Etravirine (Intelence)
Nevirapine (Viramune).
Inibidores de Protease (IP)
atazanavir (Reyataz),
darunavir (Prezista),
fosamprenavir (Telzir),
indinavir (Crixivan),
lopinavir/ritonavir (Kaletra),
nelfinavir (Viracept),
ritonavir (Norvir)
saquinavir (Invirase)
tipranavir (Aptivus).
Todos estes tem ação potenciada pelo Ritonavir (IP/r), à exceção de Nelfinavir. Como tal
devem sempre ser associados a este (IP/r = inibidor de protease + ritonavir).
Inibidores de fusão, adsorção e integrase
Todos correntemente reservados para pacientes que já tomaram
múltiplos anti-retrovirais:
Um só inibidor de fusão: T20 (enfuvirtide, Fuzeon). É o único que
precisa ser injetável.
Maraviroc (Celcentri) é um inibidor de CCR5, bloqueando a adsorção
do vírus à célula.
Vicriviroc é outro inibidor de CCR5 (em avaliação).
Raltegravir (Isentress) é um inibidor de integrase.
Truvada
TRUVADA é uma combinação de
EMTRIVA e VIREAD
(emtricitabine & tenofovir), ambos análogos nucleosídicos inibidores
da transcriptase reversa do HIV-1.
TRUVADA é indicado em combinação com outros anti-retrovirais em
adultos ou crianças com idade maior ou igual a 12 anos.
TRUVADA é indicado em combinação com práticas sexuais mais
seguras para profilaxia pré-exposição (PPrE) para reduzir o risco de
HIV-1 sexualmente adquirido em adultos em grupos de comportamento
de alto risco. Recentemente liberado pelo FDA para esse uso; porém,
ainda não liberado para tal finalidade no Brasil.
Terapia HIV
Primeira escolha de ITRN inicial: associação AZT/3TC
ITRNN, o efavirenz (EFZ) -primeira escolha. Apresenta elevada potência de supressão
viral, comprovada eficácia em longo prazo e ao menor risco de efeitos adversos sérios.
Em gestantes, primeira escolha: nevirapina (NVP).
IP: sempre associados ao ritonavir!
Transmissão materno-infantil do HIV
Gestantes portadoras: iniciar tratamento a partir da 14ª semana
com terapia Antiretroviral (ARV) tripla
HIV e vacinas - desafios
HIV integra-se
no genoma
celular rapidamente
OOHIV
integra-se
no genoma
celular rapidamente
O HIV infecta e destrói células-chave da resposta imune
As amostras de HIV isoladas são hiper-variáveis
A resposta imune natural do hospedeiro
não elimina a infecção
Os antígenos necessários para induzir uma
resposta protetora ainda são desconhecidos
Testes de eficácia de vacinas são longos e complexos
Fonte: Anatoli
Kamali
MRC/UVRI Uganda Research Unit on AIDS
O desafio dos anticorpos neutralizantes
Tipicamente, as vacinas não produzem anticorpos do tipo desejado, ou seja,
anticorpos amplamente neutralizantes.
Alguns indivíduos infectados naturalmente desenvolvem estes anticorpos
Anticorpos amplamente
neutralizantes
podem ser
o caminho adequado
em busca de uma vacina
A maioria das vacinas induz
anticorpos neutralizantes
No entanto, não induzem anticorpos
amplamente neutralizantes, isto é,
capazes de neutralizar diferentes
amostras do vírus
Existem anticorpos
amplamente neutralizantes
em alguns humanos
Entretanto, nenhuma vacina até
o presente induz anticorpos
amplamente neutralizantes
HTLV (Human T cell Leukemia Virus)
Leucemia/linfoma de células T
ou Adult T cell leukemia (ATL)
- tumor agressivo de células CD4
- genoma viral integrado nas céls. Tumorais
- infiltram-se no cérebro e pele
- longo período de incubação
- < 1% dos soropositivos desenvolvem o tumor
Paraparesia espástica tropical (TSP)
ou
Mielopatia associada ao HTLV (HAM)
- mielopatia crônica
HTLV 1
paresia espástica (membros inferiores)
entre 4a e 5a década
20-30 anos pós-infecção
> mulheres
risco em portadores (HTLV +): 0,18 a 0,26%