Randomização

AULA 14
Questão clínica: Tratamento/prevenção
Estudos de intervenção (experimentais)
Ensaios clínicos randomizados
Análise dos dados
Questões referentes a tratamento e
prevenção
• Diante do uso de um novo tratamento ou uma nova vacina,
surgem as perguntas:
• O tratamento é eficaz? (o medicamento vai “curar” a doença? Ou
vai diminuir os sinais e sintomas?)
• É mais eficaz que o tratamento padrão?
• O medicamento é seguro? (ou pode ter efeitos colaterais?)
•A vacina é eficaz? (a vacina vai diminuir ou eliminar os novos casos
de doença?)
• A vacina é segura? (a vacina pode provocar efeitos adversos
indesejáveis?)
Villar L, Dayan GH, Arredondo-García JL, et al. Efficacy of a tetravalent dengue
vaccine in children in Latin America. N Engl J Med 2015;372:113-23.
Background
In light of the increasing rate of dengue infections throughout the
world despite vector-control measures, several dengue vaccine
candidates are in development.
Methods
In a phase 3 efficacy trial of a tetravalent dengue vaccine in five
Latin American countries where dengue is endemic, we randomly
assigned healthy children between the ages of 9 and 16 years in
a 2:1 ratio to receive three injections of recombinant, live,
attenuated, tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) or placebo at
months 0, 6, and 12 under blinded conditions. The children were
then followed for 25 months. The primary outcome was vaccine
efficacy against symptomatic, virologically confirmed dengue
(VCD), regardless of disease severity or serotype, occurring more
than 28 days after the third injection.
Protocolo
do estudo
http://www.nejm.org/doi/suppl/1
0.1056/NEJMoa1411037/suppl
_file/nejmoa1411037_protocol.
pdf
Ensaio clínico randomizado
Villar L, Dayan GH, Arredondo-García JL, et al. Efficacy of a tetravalent dengue
vaccine in children in Latin America. N Engl J Med 2015;372:113-23.
Study Participants and Oversight
From June 2011 through March 2012, we enrolled healthy
children between the ages of 9 and 16 years in a total of 22
centers in Colombia, Brazil, Mexico, Puerto Rico, and
Honduras.
A total of 20,869 children between the ages of 9 and 16 years
were assigned to receive either vaccine (13,920) or placebo
(6949).
The trial complied with the principles of the Declaration of
Helsinki, Good Clinical Practice guidelines, and relevant local
regulations.
Evitando/minimizando viés de seleção e
confundimento:
Randomização
Randomização e Mascaramento
We assigned the children in a 2:1 ratio to receive three doses of
vaccine or placebo at 0, 6, and 12 months, using an interactive
voice-response or Web-response system. Randomization was performed with the use of computer-generated per- muted blocks of
six, stratified according to study site and age group (9 to 11 years
or 12 to 16 years).
The investigators, participants, their parents, and the sponsor
were unaware of study-group assignments. The injections of
vaccine or placebo were prepared and administered by staff
members who were aware of study-group assignments but were
not involved in study assessments.
Randomização
•Geração adequada de um sequência imprevisível de alocação
(porém reprodutível)
•Ocultamento (ou sigilo da alocação) desta sequência até o
momento da alocação - O sistema deve funcionar de forma que os
participantes e a equipe de campo não saibam, com antecedência, a
que tratamento a próxima pessoa será alocada.
•Tamanho da amostra
Caso o tamanho da amostra seja insuficiente, os grupos podem não
ficar comparáveis, sendo necessário controlar fatores de
confundimento
Se a randomização for bem sucedida, todos os fatores de
confundimento estarão igualmente distribuídos
At baseline, the
two study groups
were similar with
respect to age
and sex ratio
Mascaramento (ou cegamento)
Evitando/minimizando viés de classificação/informação
A verificação do desfecho deve ser cegada ou mascarada,
para não influenciar o indivíduo, os profissionais
examinadores, o avaliador.

Procedimento simples (só o paciente)

Procedimento duplo cego (paciente e equipe de campo)

Procedimento triplo cego (paciente, equipe de campo e
responsável pela análise dos dados)
Análise dos resultados
Quanto ao tipo

Análise por intenção de tratamento – para manutenção dos
grupos tal qual foram formados pela randomização, mesmo
que tenha havido mudança de grupo (questões clínicas)
 Análise por protocolo - com os que de fato completaram o
tratamento, considerando os resultados conforme o grupo
em que o participante de fato permaneceu
Análise dos resultados
The primary outcome was vaccine efficacy
against symptomatic VCD, regardless of the
severity of the illness or infecting serotype,
occurring between months 13 and 25 in children
who had received all three injections according
to protocol and who had none of the protocol
deviations in a prespecified list.
VCD (virologically confirmed dengue)
Análise dos resultados
Secondary outcomes included vaccine efficacy
against VCD caused by each serotype that
occurred at any time from month 0 to month 25
in the intention-to-treat population (participants
who had received ≥1 injection) …
timing of injections
start of the followup period for the
modified perprotocol analysis
(month 13),
the end of the active
surveillance phase
(month 25).
The cumulative
incidences of the first
symptomatic VCD cases
caused by any serotype
and occurring more than
28 days after the third
MEDIDAS DE ASSOCIAÇÃO
RR (RISCO RELATIVO)
Só deve ser
usado em
estudos que
estimem
incidência!
Relação entre o risco em expostos e não expostos.
e=proteção I=doença, morte...: RR<1
e=proteção I=“cura”, melhora...: RR>1
We calculated the relative risk of hospitalization for VCD as
the ratio of the annual incidence in the vaccine group to that
in the control group:
grupo
vacina
grupo
placebo
total
Hospitalizados
176
221
397
Não hospitalizados
12.398
6.040
18.438
TOTAL
12.574
6.261
18.835
O risco de crianças vacinadas serem
hospitalizadas foi 0,25 o risco das não vacinadas
Para cada criança vacinada hospitalizada houve quatro não vacinadas
COMO MEDIR o EFEITO DO TRATAMENTO?
• Quantos casos a menos da doença ocorreram com o tratamento?
Redução absoluta do risco – RAR
• Proporcionalmente, em quanto foi reduzida a incidência da doença
nos que trataram?
Redução relativa do risco – RRR = EFICÁCIA
• Quantas pessoas preciso tratar para evitar um caso da doença?
Número necessário para tratar - NNT
As MEDIDAS DE EFEITO indicam em que medida o efeito observado se
deveu à exposição.
Vaccine efficacy
Desfecho: Eficácia
MEDIDAS DE EFEITO
1) Redução Absoluta do Risco - RAR.
A RAR é a diferença entre a incidência de casos entre os
controles e a incidência de casos entre os tratados
RAR = Ine - Ie
RAR = Rc – Rt
Descreve a magnitude da mudança
em termos absolutos.
RAR= 0,029 – 0,010= 0,019
A CADA 100 PESSOAS TRATADAS SÃO
EVITADOS praticamente 2 CASOS DE DENGUE
Iplac= 2,9 %
Menos 2 casos de hospitalização a
cada 100 vacinados
MEDIDAS DE EFEITO
2) Redução Relativa do Risco (RRR) = EFICÁCIA
Traduz o percentual da redução da incidência de casos no grupo
tratado, comparado com a incidência de casos no grupo
controle.
•RRR= RAR / Incidência no Grupo Controle (Rc) * 100.
•RRR = (Ine – Ie / Ine) * 100 = RAR / Ine * 100
Desfecho: Eficácia
RR= 0,01/0,029=0,344
RAR= 0,029 - 0,01= 0,019
RRR= 1- 0,344= 0,65
Só aplicável qdo RR<1
RRR= 0,019/0,029= 0,65
O BENEFÍCIO ASSOCIADO AO USO DA VACINA NA
PREVENÇÃO DA DENGUE É DE 65%
Iplac= 2,9 %
MEDIDAS DE EFEITO
3) Número Necessário Para Tratar (NNT)
O NNT traduz o número de pacientes que são necessários tratar para evitar
um caso (de doença, morte, etc).
Medida de custo/benefício
NNT = 1/ (Ine – Ie) = 1 / RAR (utilizar o RAR em sua forma decimal).
RAR= 0,029 – 0,010= 0,019
NNT= 1/0,019= 52,3
É NECESSÁRIO VACINAR 52 INDIVÍDUOS PARA EVITAR 1
CASO DE DENGUE