Síntese de Novos Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase

Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
Síntese de Novos Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
do HIV Através de uma Abordagem Mais Sustentável
Núbia Boechat (PQ), Mônica M. Bastos (PQ), Evanoel C. de Lima (PQ), Débora I. Leite (IC)*
Fiocruz- Fundação Oswaldo Cruz, Instituto de Tecnologia em Fármacos - Far Manguinhos, 21041250 RJ, RJ, Brasil.
Palavras Chave: transcriptase reversa, heterociclos, inibidores nucleosídicos; [email protected]
Introdução
O vírus da imunodeficiência humana (VHI ou HIV,
em inglês), pertencente à família Retroviridae,
produz a base patológica da síndrome da
imunodeficiência adquirida (SIDA/AIDS), que
1,2
permanece como um problema de saúde mundial.
O vírus infecta células com receptores CD4+, sendo
3,4
o principal alvo os linfócitos TCD4+. Compostos
heterocíclicos têm apresentado importância na
Química Medicinal, pois estão presentes em uma
grande variedade de substâncias com atividade
antiviral. Neste sentido, foi proposta a obtenção de
moléculas que contenham em sua estrutura uma
unidade composta por um heterociclo e outra
contendo um inibidor de transcriptase reversa
nucleosídico (ITRN). Nos últimos anos, o uso de
substâncias que já contenham uma unidade
estrutural com atividade antirretroviral reconhecida
tem mostrado ser uma boa estratégia no
planejamento de novas substâncias bioativas. Cabe
ressaltar que o projeto será desenvolvido de acordo
com os princípios da química verde, utilizando uma
metodologia que favoreça a economia atômica. Isto
porque a metodologia empregada não utilizou
grupos de proteção para o álcool primário, presente
na estrutura do ITRN, que poderia atuar como um
nucleófilo. Deste modo, reduzimos o tempo de
síntese, evitando o desperdício de reagentes e
solventes.
Resultados e Discussão
A rota sintética utilizada na preparação das
moléculas desejadas está descrita no Esquema 1.
Possív eis
Nucleófilos
NH
R1
N
3 etapas
N
Conclusões
Com a introdução do conceito de química verde
neste trabalho, foi possível a obtenção dos produtos
finais com economia atômica, evitando o
desperdício tanto de tempo reacional quanto de
reagentes. Dois produtos finais foram obtidos (R= H,
Me) através da síntese direta, sem proteção da
hidroxila primária do nucleófilo (ITRN). Esta
estratégia não levou à formação do produto de
solvólise, mostrando que a reação apresenta uma
boa quimiosseletividade à baixa temperatura. As
moléculas sintetizadas não se mostraram tóxicas a
uma concentração de 100µM. Os estudos de
atividade sobre a enzima transcriptase reversa de
HIV estão em andamento.
Agradecimentos
O
S
R1 =H, Me, Cl
A primeira etapa da rota sintética proposta consiste
na reação de N-acetilação do composto
heterocíclico. Esta reação foi conduzida utilizando
20 equivalentes de anidrido acético recém-destilado,
sob refluxo, por 2 horas. Posteriormente, realizou-se
a reação de fluoração com DAST empregando
diclorometano como solvente, sob agitação
magnética por 4 horas. A última etapa da rota
sintética consistiu na reação do heterociclo com o
ITRN, utilizando metanol como solvente. O meio
reacional foi mantido à temperatura de 0°C, por 5
horas. Com intuito de diminuir a síntese em duas
etapas, reduzindo os custos envolvidos na mesma,
não foi realizada a proteção do álcool do ITRN.
Nestas condições reacionais empregadas, não foi
observada a abertura do heterociclo pelo álcool
primário do ITRN e a formação do produto de
solvólise.
Os ensaios de citotoxicidade foram realizados para
os produtos finais obtidos em macrófagos linhagem
J77-4. Todas as substâncias testadas não se
mostraram tóxicas. A avaliação do perfil de atividade
sobre a enzima transcriptase reversa está em
andamento.
OH
O
Esquema 1. Rota sintética para obtenção das
moléculas desejadas
36a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
FARMANGUINHOS/
PIBIC/FAPERJ
____________________
FIOCRUZ/
CNPQ/
1
Vaishnav, Y.N.; Wong –Staal, F. (1991). Annu. Rev. Biochem. 60,
577.
² Campbell, R.S.F.C.; Robinson, W.F. (1998) J. Comp. Path. 119,333.
³ Fauci, A.S. (1987) Clin. Res.35, 503.
4
Peçanha, E.P; Antunes, O.A.C.; Tanuri, A. (2002) Quím. Nova, 25,
1108