Prevenção de doenças futuras: Obesidade

30/08/2015
Polimorfismos genéticos
Aplicação na prevenção e no
risco de doenças crônicas
Fabíola Isabel Suano de Souza
[email protected]
INTRODUÇÃO
1
30/08/2015
Obesidade
Obesidade e mortalidade
•
•
•
18 - 25
IMC e mortalidade por todas as causas
19 estudos (1,46 milhão de adultos): 19-84
anos (10 anos de acompanhamento)
Resultados: HR - risco
– DEP 15,0 a 18,4: 1,47 (1,33-1,62)
– SBP 25,0 a 29,9: 1,13 (1,09-1,17)
– OBS GI 30,0 a 34,9: 1,44 (1,38-1,50)
– OBS GII 35,0 a 39,9: 1,88 (1,77-2,00)
– OBS GIII 40,0 a 49,9: 2,51 (2,30-2,73)
Berrington de Gonzalez A et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2211-9.
2
30/08/2015
Mortalidade Brasil por DCNT (OMS, 2014): 74%
Obesidade e DCNT
Tecido adiposo normal
Desbalanço
energético
 Macrófagos
Tecido adiposo  GD
Adipocitocinas
(leptina)
 Ácidos
graxos livres
 Fatores
inflamatórios
Maury et al. Moll Cell Endocrinol. 2010; 314: 1-16.
3
30/08/2015
Obesity (Silver Spring). 2010 Apr;18(4):798-802.
FATORES DE RISCO
4
30/08/2015
Programação
Fatores ambientais
• Estilo de vida:
– Dieta inadequada
– Inatividade física
• Alt. Dinâmica familiar
• Fatores ambientais:
– Poluição
– Disruptores endócrinos
Obesity (Silver Spring). 2010 Apr;18(4):798-802.
5
30/08/2015
Programação
•
•
•
•
Vida intrauterina
Aleitamento materno
Alim.complementar
Crescimento
Obesity (Silver Spring). 2010 Apr;18(4):798-802.
Mecanismos Programação
• Mudança permanente das estruturas:
– Leptina → cérebro (neutrotransmissores)
– Desnutrição intrauterina → pâncreas (fibrose e alt.vascular)
– CIUR → rim (↓ nº de néfrons)
• Expressão gênica (epigenética): PPARα, PDX-1 e HNF4α
– Metilação do DNA
– Modificação de histonas
• Aceleração envelhecimento celular: p53-p21-pRb/p16
– Hipóxia fetal (CIUR) → estresse oxidativo e alt. mitocondrial
Obesity (Silver Spring). 2010 Apr;18(4):798-802.
6
30/08/2015
GENÉTICA - OBESIDADE
Genética da obesidade
Probabilidade de se tornar obeso segundo diferentes riscos na infância
92%
(1) + (2) + (3) + pais obesos
65%
82%
(1) + (2) + Filho único (3)
43%
67%
(1) + (2)
26%
47%
Adolescente obeso (2)
13%
24%
Lactente obeso (1)
13%
Feminino
12%
Sem riscos
Masculino
6%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Epstein et al. J Nutr 2002; 126: 138-43.
7
30/08/2015
Genética da obesidade
• Objetivo: associação entre IMC e fatores genéticos
• Revisão sistemática: gêmeos (25.000 pares), filhos
biológicos (25.000) e adotados (25.000)
• Resultados: correlação (equação de Stealth)
–
–
–
–
Gêmeos monozigóticos: 0,74
Gêmeos dizigóticos: 0,32
Irmãos: 0,25
Adotados: 0,12
Fatores genéticos = 67% masculino e feminino
Behav Genet. 1997 Jul;27(4):325-51.
8
30/08/2015
Quais são os genes ?
Nat Genet. 2009 Jan;41(1):25-34. doi: 10.1038/ng.287.
PLoS One. 2013 Nov 22;8(11):e82133.
FTO: Fat mass and obesityassociated protein
OR = 1,35 (1,27; 1,44)
9
30/08/2015
FTO: Fat mass and obesity-associated protein
• FTO: gene envolvido no metabolismo de
ácidos graxos e expresso no hipotálamo.
• Em crianças e adolescentes associa-se com:
– ↑ IMC, adiposidade, [leptina], ingestão
energética, gasto energético e controle da
saciedade.
• Influência do FTO no IMC depende: gênero e
idade
Manco M, Dallapiccola B. Genetics of pediatric obesity. Pediatrics. 2012 Jul;130(1):123-33.
FTO: Fat mass and obesity-associated protein
• Objetivo: investigar a associação entre FTO
(rs9939609) com obesidade em crianças e
adolescentes
• Coorte (n=101, masc.58 e fem.43) com FTO
(rs9939609): avaliados anualmente até 7 anos e
depois aos 12 a 17 anos.
• Dados coletados: antropometria, composição
corporal, [leptina], prática de atividade física, horas
de TV e estilo de vida da família.
J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):E939-42.
10
30/08/2015
FTO: Fat mass and obesity-associated protein
Aos 17 anos (alelo A – 88% dos obesos e 45% dos não obesos, p < 0,001)
% Gordura
[Leptina]
J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):E939-42.
FTO: Fat mass and obesity-associated protein
Conclusão: FTO alelo A (rs9939609) associa-se com
maior IMC, massa gorda e [leptina] de forma mais
intensa aos 17 anos – interferência da puberdade.
J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):E939-42.
11
30/08/2015
MC4R: Melanocortin 4 receptor
• Associa-se a 4 – 6% dos casos de obesidade grave
(França e Reino Unido)
• 90 diferentes tipos de mutações:
– > 18 a 31% risco SP/OBS: rs2229616
– < 20% risco SP/OBS: rs52820871
– Cada alelo mutado: > 7% IMC
• Sintomas precoces: hiperfagia, hiperinsulinemia, >
massa gorda e massa magra
• Sem relação com PN e ganho de peso no 1º ano
Manco M, Dallapiccola B. Genetics of pediatric obesity. Pediatrics. 2012 Jul;130(1):123-33.
• Coorte (masc. n=1240 e fem. N=1239): peso e
estatura 2 aos 53 anos
• Mutação para FTO (rs9939609) e MC4R
(rs17782313)
• Associação com IMC:
– FTO até a adolescência
– MC4R pico aos 20 anos
Hum Mol Genet. 2010 Feb 1;19(3):545-52.
12
30/08/2015
FTO
MC4R
Hum Mol Genet. 2010 Feb 1;19(3):545-52.
TMEM18: Transmembrane Protein 18
• Gene envolvido no controle do gasto energético
• Expresso em diversas regiões do sistema nervoso
central
• Estudo de coorte sueco (0 – 20 anos):
– Variantes rs6548238 e rs756131 associou-se com
obesidade
– Associação com GP acelerado primeiros anos de vida
– Heterozigotos: < peso e comprimento ao nascer
BMC Med Genet. 2010 Apr 9;11:58.
13
30/08/2015
GENÉTICA E OBESIDADE VS
ATIVIDADE FÍSICA E DIETA
• Metanálise: estudos, 46 com adultos e 9 com crianças e
adolescentes (n = 41.134)
• Atividade física (ativo vs inativo) influencia na obesidade
em indivíduos: FTO rs9939609
• Resultados:
– Inatividade: 25% adultos e 13% crianças/adolescentes
– FTO rs9939609 associou-se com obesidade: 1,23 (1,2-1,3)
– Em adultos atividade física associou-se < obesidade
(“atenuada” em 27%)
– Em crianças não se verificou efeito
PLoS Med. 2011 Nov;8(11):e1001116.
14
30/08/2015
• Coorte (ALSPAC, n=2275 crianças)
• Avaliações: 10 anos (ingestão) e 13 anos (DXA –
composição corporal) e FTO rs9939609
• Resultados: não houve associação entre dieta e
obesidade no grupo com FTO rs9939609
– Presença do polimorfismo: > 0,35 kg aos 13 anos
• Conclusões: origem multifatorial da obesidade e
dieta saudável deve ser estimulada para todos.
PLoS One. 2009;4(3):e4594.
ASMA E OBESIDADE
15
30/08/2015
β2 – adrenérgico receptor (ADRB2)
16
30/08/2015
OBESIDADE E VITAMINA D
PLoS Med. 2013;10(2):e1001383.
17
30/08/2015
• Coorte: relacionar a perda de peso após 2 anos
(pacientes submetidos a Y-Roux, n = 210) com FTO
(rs9939609) TT/AT/AA e [vitamina D < 50 nmol/L]
Conclusão: [vit.D] pré-cirúrgicas
influenciam
(polimorfismos
para FTO) na perda de peso pós
Y-Roux
Genética e programação
G. Dörner, 1974
Conceituou
programação
D. Barker
Baixo peso e DCV
Dijane HB, et al.Br J Nutr. 2010; 104(suppl): 1S-25S.
18
30/08/2015
Conclusões
• Genética não é mais coisa de “doenças raras”
• Estudo dos polimorfismos genéticos trarão
avanços importantes: doenças sobrepeso e
obesidade
• Melhor
entendimento:
abordagem
e
tratamento personalizados
• Associação: genética e ambiente
• Promoção saúde: essa e próximas gerações
19