Diagnóstico genético pré-implantacional: uma

revisão
Diagnóstico genético pré-implantacional: uma ferramenta
importante para a rotina de fertilização in vitro?
Preimplantation genetic diagnosis: an important tool for the in vitro fertilization routine?
Philip Wolff1
Ciro Dresch Martinhago2
Joji Ueno3
Palavras-chave
Infertilidade
Aneuploidia
Fertilização in vitro
Aborto habitual
Keywords
Infertility
Aneuploidy
Fertilization in vitro
Abortion, habitual
Resumo
Erros cromossômicos numéricos são comuns durante as primeiras etapas do
desenvolvimento embrionário humano, contribuem significativamente com processos de falha de implantação e
são causadores da perda gestacional recorrente em pelo menos 50% dos abortos ocorridos no primeiro trimestre.
Tradicionalmente, a prevenção das anomalias genéticas cromossômicas em pacientes de alto risco é realizada por exames
pré-natais, como a biópsia do vilo coriônico, aminiocentese e a cordocentese. Uma vez diagnosticada a anomalia, não
existe tratamento eficaz para portadores de aberrações genéticas e a interrupção da gestação nestes casos ainda é
ética e legalmente questionável. O diagnóstico genético pré-implantacional (DGPI) representa uma ferramenta valiosa
aos casais de alto risco, por permitir a seleção de embriões saudáveis obtidos através de programas de fertilização
in vitro antes de estes serem transferidos para um útero materno. Os primeiros relatos da utilização do DGPI datam
da década de 90, quando eram utilizadas metodologias da reação em cadeia da polimerase para determinação
do sexo do embrião, permitindo desta maneira transferir embriões que não fossem portadores de doenças ligadas
ao cromossomo X. O DGPI é uma técnica extremamente eficaz, que analisa uma única célula do embrião que é
“biopsiado” a partir do terceiro dia de desenvolvimento. Esta metodologia tem como finalidade identificar embriões
gerados por processos de reprodução assistida, os quais sejam portadores de aberrações cromossômicas numéricas que
envolvam os cromossomos X,Y,13,16,18,21 e 22. A metodologia mais utilizada para a realização do DGPI é a técnica
de hibridização in situ, utilizando-se sondas fluorescentes para os cromossomos citados. Este é um método eficiente
e que deve ser discutido com casais cuja idade da mulher seja acima dos 39 anos, casais com cariótipo alterado ou
ainda casais com histórico familiar de presença de portadores de cromossomopatias. A eficiência do método é de
cerca de 98% de acerto, é uma técnica extremamente invasiva que exige um profissional altamente capacitado e
treinado associado com um laboratório de retaguarda de alto nível.
Abstract
The potential transmission of genetic disorders to the offspring has been a
major problem for many couples when contemplating pregnancy. Numerical chromosomes errors are common during
the first stages of the human embryonic development and contribute significantly with processes of implantation
failure and it is also related to recurrent miscarriage, in at least 50% of the abortions occurred in the first trimester.
Traditionally, the prevention of genetic chromosomal abnormalities in high risk patients is achieved by pre-natal
examinations such as biopsy of the chorionic villi, aminiocentese or cordocentesis. Once diagnosed the genetic error,
there is no effective treatment for patients with genetic aberrations and the interruption of pregnancy in these cases
are ethically and legally questionable. The risk has been greatly decreased by the evaluation of the family history or
the age of the mother, and the implementation of prenatal diagnosis in those couples in which the risk was increased
compared to the general population. An alternative approach that is available with assisted reproductive technologies
is the preimplantation genetic diagnosis (PGD), which it is possible to observe X,Y,13,16,18, 21 and 22 chromosomes
or to perform gene screen by PCR for knowing genetic diseases before the corresponding embryo is transferred to
the uterus of the mother. PGD was first clinically applied in the early nineties, and was initially used in sexing cases
for couples who were at risk of transmitting an X-linked recessive disorder. PGD involves the analysis of either polar
bodies, extruded from oocytes during meiosis, or single cells (blastomeres) biopsied from embryos after fertilization.
PGD tests have largely focused on two methodologies: fluorescent in situ hybridization and polymerase chain reaction.
The efficiency of the method is about 98% and its extremely invasive technique demands high level professional.
Embriologista clínico do Grupo de Endoscopia e Reprodução Assistida (GERA); diretor científico da Invitrogenese Biologia do Desenvolvimento e
Reprodução Assistida – São Paulo (SP), Brasil
Diretor do Departamento de Medicina Genética da RDO Diagnósticos Médicos – São Paulo (SP), Brasil
3
Diretor clínico do GERA – São Paulo (SP), Brasil
1
2
Wolff P, Martinhago CD, Ueno J
Introdução
A ideia de se obter um diagnóstico genético do embrião antes
mesmo que este seja transferido para o útero receptor teve sua
concepção na década de 1960. Em 1967, Edwards e Gardner
determinaram o sexo de embriões de coelho por intermédio da
análise das células do blastocisto.1 Neste artigo, os autores além
de obterem o sucesso esperado já especulavam a possibilidade
de utilizar esta metodologia em humanos com a finalidade de
evitar doenças genéticas.
No início de 1990, surge uma metodologia que era capaz
de analisar o conteúdo gênico de uma única célula utilizando a
reação em cadeia da polimerase (PCR). Em 1985, foi reportado
o primeiro trabalho utilizando a técnica de PCR para amplificar
sítios de restrição da β-globina com a finalidade de diagnosticar
a anemia falciforme.2
A primeira aplicação clínica em humanos de diagnóstico
genético pré-implantacional (DGPI) foi relatada em 1990,3
descrevendo a sexagem de um embrião com risco de doença
ligada ao sexo, resultando em nascimento de uma criança saudável. Neste artigo, os autores investigaram casais com risco
de transmitir doença recessiva ligada ao X, retardo mental
ligado ao X, adrenoleucodistrofia, síndrome de Duchenne e
síndrome de Lesch-Nyhan, e foram aconselhados a realizar o
procedimento de escolha do sexo do embrião após fertilização
in vitro, para escolher apenas embriões do sexo feminino através
da técnica da PCR.
Em 1992, foi relatado um falso-positivo utilizando sexagem
por PCR culminando pelo abandono da técnica em 1994.4
Neste mesmo ano, outro grupo de pesquisadores utilizou uma
metodologia considerada mais segura para sexagem de embriões:
“hibridização in situ por sonda fluorescente” (FISH), técnica que
vem sendo utilizada e aprimorada até os dias atuais.5
Indicações para DGPI
Atualmente existe um crescente conhecimento da população
sobre a influência que a genética pode exercer na saúde e na
doença, bem como preocupação cada vez maior com a prevenção
das enfermidades.
Nesse contexto, o aconselhamento genético tem a tarefa de
integrar o conhecimento científico à vida daqueles que procuram
informações sobre determinada condição genética, ajudando-os a
compreender esse conhecimento e traduzi-lo da melhor maneira
possível em seu benefício.
As indicações clássicas para o DGPI são para casos nos
quais exista um padrão de herança ligada ao sexo,6 em situações
298
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em que há a suspeita do risco de produção de embriões com
desequilíbrio cromossômico numérico ou estrutural7 e idade
materna avançada.8
Além destas indicações, casais com cariótipo normal que
sofrem abortamento de repetição e pacientes com falhas repetidas
de implantação devem passar por aconselhamento genético e
seus embriões submetidos ao DGPI.
O aborto espontâneo provavelmente é a complicação mais
comum da gravidez. Sua incidência varia entre 6,5 a 21% em
gestações clinicamente reconhecidas, podendo ser observado em
75% dos casos entre a 7ª e 15ª semana de gravidez. É possível
classificar como aborto espontâneo recorrente três ou mais perdas
gestacionais e sucessivas até 20 semanas, incidência esta que
acomete 1 a 2% das mulheres em idade reprodutiva.9
As principais causas desta etiologia são fatores genéticos
e ambientais. Dentre eles podem ser citadas as anomalias
cromossômicas no concepto. Aproximadamente 50% das
mortes fetais durante o primeiro trimestre resultam de alterações cromossômicas, embora vários outros fatores possam
resultar ou influenciar no abortamento espontâneo, sendo a
maioria deles de origem materna, como doenças crônicas e
infecciosas, alterações anatômicas do sistema reprodutor e
fatores trombogênicos.9
Entre as cromossomopatias observadas em produtos de abortamentos espontâneos, as numéricas são as mais frequentes: 50
a 60% de trissomias, 20 a 25% de poliploidias e 15 a 25% de
monossomias do cromossomo X. O fator genético é relacionado
com a ocorrência do aborto e sua posterior repetição. As anomalias cromossômicas fetais são responsabilizadas por 50 a 60%
dos abortos espontâneos de primeiro trimestre, sendo que um
aborto ocorrido por trissomia livre no cariótipo fetal aumenta
a chance de nova trissomia na próxima gestação.9
Quando se trata da falha de implantação, este fenômeno pode
ser definido como a ausência de gravidez depois de três ou mais
ciclos de reprodução assistida com transferência de embriões de
boa qualidade. Fatores associados ao embrião (aberrações genéticas)
e ao endométrio são os possíveis determinantes desta condição.
Neste contexto, ou seja, da não compreensão da causa etiológica,
as opções terapêuticas tendem a ser controvertidas. Para os casais
que sofrem de falha de implantação, são oferecidas a técnica de
eclosão assistida, a criopreservação ou o DGPI.9-11
Incidência de cromossomopatias
Tradicionalmente, a prevenção de doenças genéticas nos
indivíduos de maior risco era e ainda é realizada por intermédio de exames e do diagnóstico pré-natal. O fundamento do
Diagnóstico genético pré-implantacional: uma ferramenta importante para a rotina de fertilização in vitro?
diagnóstico pré-natal é estabelecer a presença ou a ausência de
enfermidades antes do nascimento. As técnicas mais utilizadas
são: a transducência nucal, biópsia do vilo coriônico, amniocentese e cordocentese.
Ao detectar-se uma anomalia genética ocorre um grande
impacto psicológico sobre o casal, sem mencionar o conflito
ético, legal e social de uma interrupção provocada da gestação
em virtude de um feto portador de doença genética.
A incidência de aberrações cromossômicas em humanos tem
sido estudada há anos em gametas, gestações clinicamente reconhecidas, abortamentos espontâneos, natimortos e nativivos.9-11
A taxa de perda embrionária e fetal em humanos é extremamente
alta. Em pelo menos 75% das mulheres que tentam engravidar
naturalmente, ocorre a perda gestacional precoce e espontânea. A
grande maioria dos embriões é perdida na fase pré-implantacional
quando a gravidez ainda não se estabeleceu.12-14
Pesquisadores15 mostraram que 15 a 20% das perdas gestacionais
ocorrem após a confirmação clínica da gravidez e caracterizamse por abortamentos espontâneos, antes do final do primeiro
trimestre da gestação. Estudos populacionais mostram que a
incidência de anomalias cromossômicas é de aproximadamente
50% em abortamentos espontâneos, 5 a 10% em natimortos e
0,5% em nativivos.14
Sabe-se que, a incidência na população geral de doenças
resultantes de uma anomalia genética detectável é de 1 a 2%,
com predomínio das alterações cromossômicas sobre as gênicas.
A maior parte das alterações cromossômicas (numéricas ou
estruturais) é resultado de erros ocorridos durante a gametogênese (não disjunção) de indivíduos com cariótipo normal.
A incidência de aneuplodias nos embriões, obtidos por ciclos
de reprodução assistida, varia de 20 a 70%. Um processo de
seleção negativa dos embriões cromossomicamente anormais
sugere que, no momento da detecção clínica da gravidez, a
frequência destas cromossomopatias já tenha baixado a 5,0%, e
ao nascimento a 0,3%. Como evidência de tal seleção negativa,
50 a 70% dos abortos espontâneos e natimortos apresentam
alterações cromossômicas. Quando comparadas as taxas de
anomalias embrionárias obtidas in vivo e in vitro não há grandes
diferenças.9,12-14,16
Com o desenvolvimento de técnicas de reprodução assistida
e da biologia molecular, tanto gametas como embriões humanos podem ter seus genes e cromossomos analisados. Uma vez
analisados os embriões, aqueles portadores de anomalias podem
ser segregados permitindo que apenas embriões saudáveis sejam
transferidos para o útero materno, eliminando por completo
qualquer discussão ética ou moral ou o risco de uma criança
portadora de uma aberração cromossômica.
Métodos de DGPI
A biópsia embrionária e a análise genética podem ser realizadas
tanto em embriões como em oócitos e espermatozoides. Potencialmente existem três tipos celulares que podem ser utilizados
para o DGPI, além dos corpúsculos polares e espermatozóides,
os quais são: oócitos ou zigotos; blastômeros de embriões no
terceiro dia de desenvolvimento e, células do trofoectoderma
presentes no blastocisto.10,17
Dados da literatura11,12 sugerem que o DGPI não apresenta
efeitos prejudiciais para o desenvolvimento do embrião, mesmo
depois de realizar análise dos corpúsculos polares e blastômeros
do mesmo embrião, e que as técnicas empregadas para o DGPI
são as mesmas independentemente da origem do material celular pesquisado.13
Biópsia de corpúsculo polar
A maioria dos oócitos recuperados após indução da ovulação
é apresentada em metáfase II, o que é indicado pela presença do
primeiro corpúsculo polar. O primeiro corpúsculo polar é resultante da primeira divisão meiótica e contém um set diploide de
cromossomos. Após a fertilização, o número de cromossomos é
reduzido pela metade através da extrusão do segundo corpúsculo
polar, o qual contém 23 cromossomos.10,13,18
A biópsia de corpúsculos polares é empregada para detecção de aberrações cromossômicas numéricas10 ou para doenças
monogênicas transmitidas pela mãe. Segundo outro grupo de
pesquisadores,13 é necessária análise dos dois corpúsculos polares
para se obter resultados mais confiáveis.
Os corpúsculos polares são removidos sequencialmente e analisados separadamente para a ocorrência de recombinação gênica
entre cromossomos homólogos com genótipo heterozigoto.10,13
As desvantagens deste método estão associadas a não detecção
de um alelo mutado (“allele drop-out”), erro de diagnóstico que
pode ocorrer durante a análise do DNA por PCR. Outra desvantagem da biópsia de corpúsculo polar é que a contribuição
paterna para o embrião e seu sexo não podem ser analisados,
excluindo este tipo de abordagem para doenças autossômicas
dominantes e translocações transmitidas de pai para filho.11,13
Biópsia em estágio de clivagem
A biópsia de blastômeros é atualmente a técnica mais utilizada para investigar aberrações cromossômicas em embriões
obtidos de técnicas de fertilização in vitro. A partir do terceiro
dia de desenvolvimento em cultura, o embrião apresenta de
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Wolff P, Martinhago CD, Ueno J
seis a dez células. Neste estádio os embriões ainda mantêm a
propriedade totipotente e, geralmente são avaliados quanto
à morfologia, blastômeros regulares e uniformes contendo
citoplasma homogêneo e sem fragmentação, para embriões de
excelente qualidade.10
Tecnicamente, a remoção de blastômeros pode ser realizada
a partir de três métodos diferentes; o químico (uso da solução
ácida de Tyrode); o mecânico e a laser.17,18
Preconiza-se que para a remoção de uma célula (blastômero)
é necessário realizar uma abertura na zona pelúcida do embrião
e realizar a remoção por aspiração. Usa-se uma pipeta de biópsia
de 30 ou 40 µm de diâmetros inserida no orifício produzido.
Neste momento, a(s) célula(s) é (são) retirada(s) do embrião e
fixada(s) em lâmina de vidro especial, e levada(s) ao laboratório
de genética molecular para análise (Figura 1). Geralmente, três
pipetas são utilizadas: uma para imobilizar o embrião, uma para
perfurar a zona pelúcida (caso não seja utilizada a tecnologia a
laser) e outra para aspirar os blastômeros.17
Dentre as técnicas existentes, o uso do laser é o procedimento
de mais fácil realização e o tamanho do furo pode ser controlado de
modo preciso. Mesmo com poucos relatos, a tecnologia laser é provavelmente o melhor método de abertura da zona pelúcida.17
Figura 1 - Biópsia embrionária de blastômero humano. A: note o orifício realizado por laser. B: pipeta de biópsia sendo posicionada.
C: início da aspiração do blastômero. D: aspiração e retirada mecânica do blastômero. E: retirada completa do blastômero pelo
orifício na zona pelúcida. F: exposição do blastômero após a biópsia.
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Diagnóstico genético pré-implantacional: uma ferramenta importante para a rotina de fertilização in vitro?
Alternativamente à metodologia que emprega o laser, pode
ser utilizado tanto a solução ácida de Tyrode como realizar
mecanicamente a abertura da zona pelúcida. A remoção dos
blastômeros pode ser feita através da aspiração ou dependendo
da habilidade do embriologista esta pode ser feita pelo método
de extrusão, que envolve fazer um furo no embrião e espremer
as células para fora.19
Estudos retrospectivos sugerem não haver diferenças potenciais
na taxas de implantação entre embriões biopsiados e embriões
não biopsiados. No entanto, dúvidas permanecem quanto ao
número de células que podem ser removidas sem prejudicar o
desenvolvimento do embrião e oferecer material suficiente para
análise genética.19
As desvantagens desta metodologia giram em torno de
conceitos morais, religiosos e legais quanto à manipulação do
embrião e o potencial risco de inviabilizar o desenvolvimento
do embrião devido à biópsia.10
Biópsia de blastocisto
O blastocisto é o último estágio em que o embrião pode
ser analisado e biopsiado. A vantagem de realizar biópsia nesse estágio é a possibilidade de se obter um maior número de
células, e a remoção parece ser menos danosa para o embrião
quando comparado com a biópsia de blastômeros.10 Além disso,
a remoção de até dez células do trofoectoderma19 não prejudica
a implantação embrionária, nem seu desenvolvimento.
A principal desvantagem para a biópsia de blastocistos é que
apenas 36 a 50% dos embriões cultivados atingem o estágio
de blastocisto,10 e as células do trofoectoderma podem diferir
geneticamente da massa celular interna.17,18
Utilizando o FISH e PCR no DGPI
A técnica de FISH foi primeiramente utilizada como
ferramenta para o DGPI para a determinação de doenças monogênicas ligadas ao X e, consequentemente, para a avaliação
cromossômica de complementos não balanceados (aneuploidias),
e translocações.9,17,20 A grande maioria dos laboratórios analisa os
cromossomos X,Y,13,16,18,21 e 22 por serem estes cromossomos
vistos com maior frequência em abortos espontâneos. Contudo,
evidências mostram que aneuploidias para outros cromossomos
também são relativamente comuns, fazendo com que a análise
seja estendida para os cromossomos 13 e 15.9,12,20
O fato de que a eficácia de hibridização das sondas utilizadas
na técnica de FISH seja quase, mas não de 100%, unida à possibilidade de existência de mosaicismo nos embriões, poderia
implicar erros no diagnóstico. Por isso, recomenda-se realizar
o diagnóstico pré-implantacional em duas células.16
Nessa metodologia, o risco de contaminação praticamente
não existe e os números de cópias cromossômicas por núcleo
são sempre visualizados. Pode-se considerar o FISH como sendo
uma técnica segura, mas limitações existem e estas podem ser
classificadas como limitação intrínseca da técnica e limitações
de fatores do embrião (mosaicismo, multinucleação ou embriões
anucleados).9,12,20
PCR permite realizar a amplificação exponencial de pequenos fragmentos de DNA.19,21,22 As aplicações da PCR incluem:
o diagnóstico molecular de doenças hereditárias, mutações,
câncer, análise de expressão gênica, teste de paternidade, detecção de microdeleções e identificação de vírus e bactérias
patogênicas.18,19,23
Para investigar doenças monogênicas, utilizando a PCR, é
necessário conhecer a história genética familiar para estabelecer
precisamente o tipo de mutação procurada. Uma vez conhecido
o gene mutado a eficiência do método pode chegar a 100% de
acurácia.
A PCR é utilizada de maneira a detectar anomalias gênicas
em um único gene. As doenças melhor investigadas por esta
técnica são: autossômica recessiva – fibrose cística; beta-talassemia; anemia falciforme; atrofia muscular espinal; hiperplasia
adrenal congênita; autossômica dominante; distrofia miotônica;
doença de Huntington; síndrome de Marfan; doença de CharcotMarie-Tooth; ligado ao X; síndrome de Duchenne, hemofilia;
síndrome do X frágil; síndrome Wiskott-Aldrich e síndrome
de Lesch-Nyhan.
DGPI e a transferência embrionária
A transferência de um único embrião após o ciclo de fertilização assistida é considerada o padrão-ouro de todos os centros
de reprodução humana espalhados pelo mundo. Contudo, ainda
não existe um modelo eficaz que atinja 100% de taxa de gravidez
e “bebê em casa” na hora do embriologista escolher um único
embrião para transferir.
Existem divergências na literatura quanto à eficácia do uso da
técnica de DGPI.16,21 Por outro lado, a DGPI é uma tecnologia
que desponta no cenário clínico como uma excelente alternativa
para aprimorar a seleção dos embriões a serem transferidos. A
transferência de um único embrião, atualmente deve ser discutida
com o casal, pois as taxas de gravidezes ainda são incógnitas.
A taxa de sucesso gestacional varia muito entre as diferentes clínicas em todo o mundo, porém a probabilidade
de alcançar uma gestação através de procedimentos de fer-
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Wolff P, Martinhago CD, Ueno J
tilização in vitro é, em geral, 30% por embrião transferido.
Na grande maioria dos casos, vários embriões são gerados
em cada tratamento e as clínicas de FIV selecionam os embriões a serem transferidos baseando-se nas características
morfológicas, tais como o número de blastômeros gerados
após a fertilização e o índice de fragmentação, os quais são
indicadores de viabilidade embrionária.
Independente da idade materna, mais de 50% dos embriões
gerados por fertilização possui anormalidades cromossômicas.9,21
Porém, como muitos embriões aneuploides apresentam
morfologia normal durante a fase de desenvolvimento préimplantacional, a avaliação morfológica é insuficiente para a
exclusão de anormalidades cromossômicas. Deste modo, sugerese que a eficiência das técnicas de reprodução assistida poderia
ser melhorada se os embriões cromossomicamente normais
fossem selecionados antes da transferência. Em um esforço de
melhorar as taxas de gestação ao identificar os embriões que
são cromossomicamente normais, alguns centros de infertilidade estão introduzindo testes especificamente desenvolvidos
para uma triagem citogenética desses embriões.9,21 Esses tipos de testes focam o uso da tecnologia desenvolvida para o
DGPI, e hoje a metodologia é chamada de Screening Genético
Pré-implantacional (PGS), ou Screening de Aneuploidia Préimplantacional (PGD-AS). Considera-se prudente e benévolo
realizar a biópsia embrionária para o PGS referente à idade
avançada, em mulheres acima de 37 a 39 anos que gerem ao
menos seis embriões em condições de biópsia.21 Para mulheres
que geram um número muito pequeno de embriões, é discutível o uso do DGPI. A Tabela 1 mostra o aumento da taxa
de implantação após o PGS, conforme a idade materna. Entre
Tabela 1 - Aumento da taxa de implantação embrionária devido
ao auxílio do DGPI, de acordo com a idade materna9
Idade
35 - 37
37 - 39
39 - 42
39 - 45
42 - 45
Taxa de implantação
em controles (%)
26
19
13
11
3
Taxa de implantação
após o DGPI (%)
31
22
20
18
11
Melhora devido
ao DGPI (%)
+5
+3
+7
+7
+8
Adaptado de Munné et al. 2002.9
as outras indicações de PGS, destacam-se a falha repetitiva de
implantação e a idade materna.
Conclusões
Atualmente a concepção do ser humano pode e está sendo
planejada com o auxílio das inúmeras técnicas de reprodução
assistida e biotecnologia reprodutiva. É possível produzir embriões e deixá-los criopreservados para quando o casal estiver
profissionalmente estabelecido e então dedicarem-se a gravidez. Pode-se preservar a fertilidade, através da manutenção de
gametas e tecidos germinativos a ultrabaixas temperaturas em
pacientes oncológicos ou profissionais expostos a altos riscos.
E, mais recentemente, já é possível selecionar embriões por
técnicas de biologia molecular para transplantes de medula de
irmãos enfermos ou selecionar embriões livres de doenças, como
o câncer, através das técnicas de DGPI.
A média dos casais que postergam a gravidez para depois dos
35 anos vem crescendo significativamente, e a idealização de ter
uma família saudável e livre de doenças é um desejo absoluto
dos casais que necessitam do auxílio da medicina reprodutiva
para alcançar este sonho.
Sabe-se que mais da metade dos embriões produzidos in vitro
possuem uma anormalidade cromossômica e que essa é, provavelmente, a maior causa da falha de fertilização, implantação
ou de abortos de repetição.
A escolha do embrião pode ser feita de maneira seletiva e
o resultado é de crianças geradas livres de doenças genéticas e
saudáveis. Contudo, o emprego das técnicas de DGPI deve ser
abordado com o casal e seguir os critérios mencionados nesta
revisão, além de investigar homens com diagnóstico de oligoastenoteratospermia severa.
A decisão de realizar, ou não, a biópsia do embrião deve ser sempre
a do casal após ter sido informado dos riscos inerentes da técnica.
Contudo, o emprego de tecnologias que nos possibilitam
escolher um único embrião, livre de doenças e com potencial de
vida não deve ser descartado e o critério para incorporação deste
procedimento na rotina diária deve ser vista como uma ferramenta
poderosa de aumentar as chances de uma gravidez saudável.
Leituras suplementares
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FEMINA | Junho 2009 | vol 37 | nº 6
303
A Natureza no Alívio da TPM
Reduz os sintomas físicos e psíquicos da TPM
4,5,6
SERM
Modulador
Seletivo
de Receptores
Estrogênicos8,10
Promove equilíbrio estrogênio-progesterona
Modula os níveis de prolactina
1,2,3,9
2,3
4.500 mulheres com TPM e Irregularidades
Menstruais, tratadas com Vitex por 3 ciclos: 1
Fonte: Adaptado da Referência 1
90 %
relataram
melhora ou
alívio completo
dos sintomas
físicos e
psíquicos
1
Melhora
Alívio
completo
Melhora + Alívio
Completo
l:
ona 1,10
m
r
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N aa
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Apresentação: 30 cápsulas
Posologia: 1 cápsula ao dia
Trata os sintomas físicos e psíquicos da TPM, com alta aceitabilidade
NALLE® - Referências Bibliográficas: 1 - Hardy M. L. – Women’s health series: Herbs of Special Interest to Women. J Am Pharm Assoc. 40: 234-242, 2000. 2 - Christie S., Walker A. F. – Vitex agnus-castus L.: (1) A Review of its
Traditional and Modern Therapeutic use: (2) Current Use from a Survey of Practitioners. The European Journal of Herbal Medicine. 29-45, [1997]. 3 - Brown D. J. – Vitex agnus castus (chaste tree). Textbook of Natural Medicines, 1:
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agnus-castus) – Pharmacology and clinical indications. Phitomedicine 10: 348-367, 2003. 6 - Loch G. E. et al. – Treatment of Premenstrual Syndrome with a Phytopharmaceutical Formulation Containing Vitex agnus castus. Journal of Women’s
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2001. 9 - Carmichael A. R. – Can Vitex agnus castus be used for the treatment of mastalgia? What is the current evidence? e CAM:1-4, doi: 10.1093?ecam/nem074, 2007. 10 - Informações internas e extraídas da bula do produto Nalle®.
NALLE® (Extrato seco de Vitex agnus castus L.). APRESENTAÇÃO: Cápsulas gelatinosas duras de 40 mg - caixa com 30 cápsulas. USO ADULTO. COMPOSIÇÃO: cada cápsula contém 40 mg de extrato seco de Vitex agnus castus L. a
0,5% de agnosídeos (equivalente a 0,2 mg de agnosídeos). INDICAÇÕES: NALLE® ( Extrato seco de Vitex agnus castus L.) está indicado em casos de distúrbios do ciclo menstrual. CONTRA-INDICAÇÕES: NALLE® (Extrato seco de Vitex
agnus castus L.) é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer constituinte da formulação. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS: Este medicamento é contra indicado para lactante. REAÇÕES ADVERSAS: NALLE® (Extrato
seco de Vitex agnus castus L.) é bem tolerado. Pode-se observar aumento do fluxo menstrual, reções urticariformes que, eventualmente, podem ocorrer em pacientes alérgicos à planta. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Devido à sua ação
nas glândulas pitiutária e no hipotálamo, pessoas em tratamento de terapias de reposição hormonal, assim como em tratamento hormonal, devem ser acompanhadas por um médico, devido às alterações de sensibilidade destes hormônios. POSOLOGIA:
1 cápsula ao dia ou à critério médico. M.S. nº 1.1861.0119.002-5. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Fabricado e Embalado por: Ativus Farmacêutica Ltda. Rua Fonte Mécia, 2050 - Valinhos - SP - Cep.: 13270- 000. SAC: 0800 55 1767.
Indústria Brasileira. Para maiores informações, vide bula do produto. CLASSIFICAÇÃO: MEDICAMENTO.
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1,10