UNIVERSIDADE FEDERAL DE RORAIMA CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE MEDICINA TIAGO MENDONÇA DIAS TUBERCULOSE PLEURAL EM RORAIMA: ESTUDO SITUACIONAL DOS PACIENTES DIAGNOSTICADOS POR HISTOPATOLOGIAS 2010-2014 Boa Vista, RR 2016 TIAGO MENDONÇA DIAS TUBERCULOSE PLEURAL EM RORAIMA: ESTUDO SITUACIONAL DOS PACIENTES DIAGNÓSTICADOS POR HISTOPATOLOGIAS 2010-2014 Monografia apresentada como pré- requisito para conclusão do Curso de Medicina da Universidade Federal de Roraima. Orientador: Prof. MSc. Tao Machado Boa Vista, RR 2016 Aos meus pais, Flávio e Karen, por todo apoio. AGRADECIMENTOS Aos meus pais Flávio e Karen, por todo apoio e dedicação investidos em minha pessoa. Aos meus Avôs Flávio e João, a minhas avós Cleide e Mocinha, com seu reforço extra de carinho e energia. Aos meus irmãos, Fábio e Juliana, pela paciência com irmão mais velho ausente. À minha querida tia Perpetua Moura pelo carinho incondicional. Ao meu amor, Karol Briglia, a flor mais linda que já vi. Aos meus amigos que por mais distantes que estejam sempre estão ao meu lado. Ao mestre professor Tao Machado pelo exemplo de médico e pela ajuda. Aos meus colegas de turma e a agora meus colegas de profissão para todo sempre. Aos amigos Áurea e Gilvan pelo companheirismo no internato. Aos professores, espero um dia estar à altura para chamá-los de colegas. Aos pacientes, pessoas fundamentais em nossa formação. Meu muito obrigado. Na vida, o que aprendemos mesmo é a sempre fazer maiores perguntas. (Guimarães Rosa) RESUMO A tuberculose (TB) pleural é a principal forma de tuberculose extrapulmonar. Em estudos que empregaram outros meios diagnósticos mais sofisticados, como tomografia, foram demonstradas elevadas taxas de acometimento pleuropulmonar em comparação a não utilização de tais métodos. Grande parte destes indivíduos, não tratados apresentam risco elevado de desenvolver a forma pulmonar permitindo a perpetuação do ciclo de transmissão. OBJETIVO: Identificar possíveis portadores de tuberculose pleural não tratados, a partir dos diagnósticos possíveis e confirmados por exames histopatológicos de biopsia pleural no estado de Roraima, no período de 2010 à 2014. METODOLOGIA: Trata-se de um estudo transversal descritivo, retrospectivo, quantitativo realizado através do pareamento de dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) com o resultado de exames histopatológicos de pleura obtidos no Estado de Roraima no período de 2010-2014 e revisão bibliográfica nas bases de dados do Portal de Periódicos da Capes, da Scientific Eletronic Library Online (Scielo), da Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e do New England Journal of Medicine, bem como em livros-texto que apresentem descrições acerca desse assunto. RESULTADOS: Dentre os 21 indivíduos com diagnósticos específicos de TB pleural, apenas 1 não foi notificado; e com relação aos diagnósticos de possíveis, 40% foram notificados com tuberculose. No entanto foi evidenciado um grande lapso de tempo entre o diagnóstico e o início tratamento. Dentre os diagnósticos possíveis, notou-se 43% de notificação. CONCLUSÃO: Embora a maior parte dos pacientes tenham sido notificados, há indicação formal de busca ativa aos resultados, uma vez que grande parte dos pacientes não os buscam no laboratório, e também, o acompanhamento dos pacientes com resultados possíveis para tuberculose. Palavras-chave: Tuberculose. Inespecífica. Subnotificação. Tuberculose Pleural. Pleurite Crônica ABSTRACT Pleural tuberculosis (TB) is the main form of extrapulmonary tuberculosis. In studies that used other more sophisticated diagnostic methods, such as tomography, high rates of pleuropulmonary involvement were demonstrated compared to non-use of such methods. Most of these untreated individuals have a high risk of developing the pulmonary form, allowing the perpetuation of the transmission cycle. OBJECTIVE: To identify possible untreated patients with pleural tuberculosis, based on possible diagnoses and confirmed by histopathological examination of pleural biopsy in the state of Roraima, from 2010 to 2014. METHODOLOGY: This is a cross-sectional descriptive, retrospective, quantitative study (SINAN) with the results of histopathological examinations of pleura obtained in the State of Roraima in the period 20102014 and bibliographic review in the databases of the Portal of Periodicals of Capes, Scientific Electronic Library Online (SciELO), Latin American and Caribbean Literature on Health Sciences (LILACS) and the New England Journal of Medicine, as well as textbooks that present descriptions about this subject. RESULTS: Of the 21 individuals with specific diagnoses of pleural TB, only 1 was not reported; And with regard to possible diagnoses, forty percent were reported with tuberculosis. However, a large time lag between diagnosis and early treatment was evidenced. Among the possible diagnoses, forty-three percent of notification was noted. CONCLUSION: Although most patients have been notified, there is a formal indication of active search for results, since a large number of patients do not seek them in the laboratory, as well as follow-up of patients with possible tuberculosis results. Keywords: Tuberculosis. Pleural tuberculosis. Chronic pleurisy Unspecified. Underreporting. LISTA DE FIGURAS Figura 1: Tuberculose (TB) pleural diagnosticada por histopatologia, percentual de casos não notificados. ................................................................................. 25 Figura 2: Pleurite Crônica (P.C.) Granulomatosa diagnosticada por histopatologia, percentual de casos notificados. .............................................. 26 Figura 3: Pleurite crônica (PC) inespecífica diagnosticada por histopatologia, percentual de casos notificados. ...................................................................... 27 Figura 4: Formas de TB notificadas dos pacientes com diagnóstico possível ou especifico de TB pleural ao histopatológico. .................................................... 28 Figura 5: Tempo do diagnóstico ao início do tratamento resultados histopatológicos de TB pleural: 2010-2014 ...................................................... 29 LISTA DE SIGLAS ADA Adenosina deaminase HIV Vírus da Imunodeficiência Humana (do Inglês Human Immunodeficiency Virus) INF Interferon LAPER Laboratório de Análise Patológica do Estado de Roraima MS Mistério da Saúde OMS Organização Mundial de Saúde OPAS Organização Pan-Americana de Saúde PNCT Programa Nacional de Controle da Tuberculose RR Roraima SBPT Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia SINAN Sistema de Informação e Agravos de Notificação TB Tuberculose TDO Tratamento Diretamente Observado TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido TNF Fator de necrose tumoral alfa SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO .................................................................................... 10 2. REFERENCIAL TEÓRICO .................................................................. 13 2.1. A TUBERCULOSE .............................................................................. 13 2.2. A TUBERCULOSE PLEURAL ............................................................. 16 2.2.1. EPIDEMIOLOGIA ......................................................................... 16 2.2.2. PATOGENICIDADE...................................................................... 17 2.2.3. APRESENTAÇÃO CLÍNICA ......................................................... 17 2.2.4. DIAGNÓSTICO............................................................................. 18 3. OBJETIVO .......................................................................................... 21 3.1. OBJETIVO GERAL ............................................................................. 21 3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................... 21 4. METODOLOGIA.................................................................................. 22 4.1. DESENHO DO ESTUDO .................................................................... 22 4.2. SUJEITOS DO ESTUDO .................................................................... 23 4.3. INSTRUMENTOS E FONTE DE COLETA DE DADOS ...................... 23 4.4. ASPECTOS ÉTICOS ....................................................................... 23 5. RESULTADOS .................................................................................... 25 6. DISCUSSÃO ....................................................................................... 30 CONCLUSÃO. ................................................................................................. 33 REFERENCIAL BIBLIOGRÁFICO .................................................................. 35 ANEXOS............ .............................................................................................. 39 10 1. INTRODUÇÃO Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a Tuberculose é um importante problema de saúde global (WHO, 2015). Trata-se de uma moléstia infecciosa e transmissível. Sua etiologia é devido a micobactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis, que tem como alvo prioritário os pulmões. No entanto, pode acometer outros órgãos e sistemas (BRASIL, 2014). Seu tratamento eficaz começa a ser descrito no século XX e desde então se mostrou um desafio (SALMAAN, 2012). Em geral, o parênquima pulmonar e árvore traqueobrônquica são os principais locais de acometimento da tuberculose, no entanto quando afeta outro sistema ou órgão é denominada tuberculose-extrapulmonar (GOPI, 2007). Dentre as formas extrapulmonares, a pleural, objeto central deste estudo, vem a ser uma das mais comuns (KIM, 2006, JEON, 2014). Esta, lidera as causas de derrames pleurais por exsudato (MARQUES, 2015, LIGHT, 2010). E tem com determinante de sua frequência na população, o status de HIV do paciente (WONG, 2005). Segundo sua patogenia, a tuberculose ocorre através da transmissão do patógeno de um caso ativo para um hospedeiro suscetível por inalação de partículas suspensas em aerossóis (KUMAR, 2010). Segundo a resposta imune do hospedeiro, a doença pode ter um caráter progressivo e disseminado, tuberculose primária, ou ser contida. Esta forma, deixa o indivíduo sensibilizado e suscetível a manifestações futuras da doença após uma reexposição levando a cavitações, tuberculose secundária (HEEMSKERK, 2015; KUMAR, 2010). Como ponto chave na contenção da micobactéria, a competência do TNF (Fato de necrose tumoral), IFN (Interferon) e da vitamina D representam um papel fundamental (HEEMSKERK, 2015). Assim, a agressão pode ocorrer no parênquima pulmonar e se disseminar por outros órgãos e sistemas, através da agressão direta da micobactéria ou por ação do sistema imune (FOCACCIA, 2009). A patogênese da forma pleural ocorre através da ruptura de um foco caseoso subpleural para o espaço pleural associado a inflamação local (LIGHT,2010; JEON, 2014), por 11 contiguidade da lesão pulmonar, por ruptura de gânglios mediastinais, por via hematogênica ou linfática (KUMAR, 2010). Tais lesões irão repercutir no organismo por lesão direta da micobactéria ou por meio de citocinas produzidas em meio ao processo inflamatório. Em relação à forma pulmonar, o principal sintoma apresentado é a tosse. Esta pode ser seca ou produtiva, associados a sintomas inespecíficos (BRASIL, 2014). No entanto, a forma pleural, apresenta-se pelo derrame pleural. O derrame pleural, a tosse e a dor torácica do tipo pleurítica são os sintomas mais comumente relatados; com febre ausente em 15% dos pacientes. A dispneia aparece mais em casos de derrames de grande monta (BRASIL, 2014). O diagnóstico da TB pleural depende da demonstração do bacilo no fluido pleural, ou na biopsia de pleura (LIGHT, 2010; JEON, 2014). O estudo do fragmento pleural através de cultura e histopatologia, estabelece o diagnóstico em até 90% das vezes (BRASIL, 2011). O diagnóstico pode ser também estabelecido por demonstração de elevados níveis de adenosina deaminase (ADA) ou interferon-gama (IFN-γ) no líquido pleural (JEON, 2014). Dentre estes pacientes com diagnóstico de tuberculose pleural confirmada, exames mais sofisticados evidenciaram uma significativa parcela de acometimento pulmonar concomitante. A exemplo, o uso de tomografia de tórax em pacientes com diagnóstico de tuberculose pleural demostrou aproximadamente 89% de acometimento do parênquima pulmonar. No mesmo estudo pela radiografia simples, apenas trinta e sete destes indivíduos possuíam alguma alteração sugestiva ou confirmatória de acometimento do parênquima, e mesmo assim, através de pesquisa pelo microrganismo no escarro, notou-se 59% de pacientes com tuberculose pulmonar ativa (KIM, 2006). E mesmo à radiografia normal foram demostrados a presença da micobactéria em escarro, quando utilizada a técnica do escarro induzido (CONDE, 2003). Analise histológica e de cultura micobacteriana da biopsia de tecido pleural tem sido considerado o padrão ouro (JEON, 2014). O tecido pleural pode ser obtido através de toracoscopia ou biopsia por agulha percutânea fechada, sendo a primeira com melhor rendimento para malignidade pleural ou tuberculose. No entanto a punção por agulha percutânea fechada é uma aceitável alternativa, na ausência da toracoscopia, quando guiada por método 12 de imagem em casos com probabilidade elevada da forma pleural (KOEGELENBERG, 2011). Na ausência de métodos menos invasivos como o ADA ou interferon-γ, ou até métodos mais invasivos como a toracoscopia, a punção por agulha percutânea fechada é a mais recomendada (BRASIL, 2011). Em caráter local, no estado de Roraima, MARQUES, 2014 realizou um estudo dos diagnósticos histopatológicos de biopsia pleural, devido a exsudatos pleurais. Este estudo evidenciou a tuberculose como o principal achado resultados histopatológicos. No mesmo Estado, Machado, 2015 verificou que dentre os diagnósticos de tuberculose pleural 41,4% apresentavam a forma pleuropulmonar. Logo, a importância da tuberculose pleural como via de manutenção de transmissão desta moléstia e de possível causadora de morbidade está explicitada. Sua possível subnotificação a torna um risco à sociedade e ao próprio indivíduo. Risco esse agravado ainda mais, se infecção por HIV/TB, uma vez que a forma pleural aumenta de maneira significativa a morbidade deste grupo. 13 2. REFERENCIAL TEÓRICO 2.1. A TUBERCULOSE Trata-se de uma doença infecciosa e transmissível, que tem como principal agente etiológico o Mycobacterium tuberculosis, cujo o alvo prioritário são os pulmões, embora possa acometer outros órgãos e sistemas (BRASIL, 2014). Aproximadamente, um terço da população mundial está infectada pelo microrganismo e possui risco de 15% de desenvolver a doença ativa e de adoecer ao longo da vida (OPAS, 2014). Esta moléstia matou cerca de um bilhão de pessoas nos últimos dois séculos, e ainda está entre as dez causas de morte no mundo (Dheda, 2015). Assim, é considerada um problema de saúde mundial pela Organização Mundial de Saúde (OMS) (WHO, 2015). A incidência da tuberculose tem diminuído lentamente, mas sua carga de doença permanece elevada. Em 2014, foram estimados mundialmente 9,6 milhões de novos casos de tuberculose e no mesmo ano 1,5 milhões de mortes pela moléstia, sendo 1 milhão em pacientes com o vírus da imunodeficiência humana HIV (WHO, 2015). Junto a essa situação a tuberculose multidroga resistente representa uma grande ameaça para o controle da tuberculose no mundo, uma vez que foram estimados 480 mil casos e destes aproximadamente 190 mil mortes no ano de 2014 (WHO, 2015). No cenário mundial, o Brasil ocupa 18ª posição em carga de tuberculose e está entre os 22 países que concentram 80% da tuberculose mundial (WHO, 2015). Em 2003 o Brasil apresentou 44,4 casos novos para cada 100 mil habitantes, e demostrando a importante queda deste coeficiente, em 2013 foram 71 mil novos casos, resultando em um coeficiente de 35,4 casos para 100 mil habitantes (MS, 2014). Com a melhora deste e de outros indicadores, o país alcançou o grupo de países que cumpriram as metas da OMS previstas para 2015 (WHO, 2015). A doença ganhou notável destaque em 1993, quando passou a ser reconhecida pela OMS como emergência global e desde então elaborou-se várias estratégias para a redução da doença. Dentre elas, a estratégia do Tratamento Diretamente Observado (TDO), que consiste em acompanhar a 14 tomada da medicação pelo paciente durante os seis meses de tratamento (MS, 2014). Em estudo realizado, VILLA, 2009, demonstrou ser decisivo nas melhoras de indicadores as regiões com boa cobertura pela estratégia TDO. Outra estratégia, a Stop TB, lançada em 2006, teve o intuito de fortalecer o TDO e diminuir em 50% os coeficientes de incidência e mortalidade até 2015 (MS, 2016). Tais medidas conseguiram importante melhora mundial do quadro da tuberculose, demostrada na redução da incidência de 42% entre 1990 e 2015 (MS, 2016). A moléstia em questão possui forte associação com a pobreza (WHO, 2015) e este é um fator importante na manutenção da tuberculose (VILLA, 2009). Corroborando com tais afirmações, a melhora das condições de acesso à saúde e melhoria das condições socioeconômicos de uma região, estão atrelados, por sua vez, a melhoria de indicadores da doença (SANTOS, 2007). Logo as estratégias supracitadas, TDO e Stop TB, associados com melhoria dos indicadores econômicos podem explicar a melhora dos indicadores de maneira expressiva. A doença ocorre através da transmissão do patógeno de um caso ativo para um hospedeiro suscetível (KUMAR, 2010). O micro-organismo é lançado em aerossóis no ambiente por meio de tosse, espirro ou fala de um paciente infectado e inalado para os alvelos do novo hospedeiro, onde são fagocitados por macrófagos ali residentes (Dheda, 2015). Após uma série de complexas interações com o hospedeiro, incluindo um a atraso no início da resposta imune adaptativa, mais macrófagos são recrutados ao local. Especificamente, células T começam a se acumular e um granuloma é formado (Dheda, 2015). A doença pode se apresentar de acordo com o status imunológico do hospedeiro: a lesão primária pode ser contida e sensibilizar o hospedeiro em 95% ou se disseminar, denomina-se lesão primária progressiva resultando na tuberculose primária; já a TB secundária, esta surge em um hospedeiro previamente sensibilizado onde um foco endógeno latente é reativado ou o 15 indivíduo é reexposto a cepas exógenas e ocorre uma resposta imune exacerbada, o que pode gerar cavitações. (KUMAR, 2010; HEEMSKERK, 2015). A reposta imune inata age principalmente pelo reconhecimento e fagocitose das partículas dos ácidos nucleicos das micobactérias pelos receptores Toll-like nas células de defesa nos alvéolos, estimulando a liberação de citoquininas dentre elas o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e apresentando para as células T, nos linfonodos, as partículas do patógeno (KUMAR, 2010). Em aproximadamente 2 a 3 semanas a resposta imune adaptativa entra em ação sob liderança das células T CD 4+, que como ponto chave no papel de defesa produz o interferon-gama (INF-gama), essencial na destruição da micobactéria (KUMAR, 2010). Alterações genéticas que alteram a produção do TNF-alfa, INF-gama e Vitamina D expõem o paciente a quadro mais grave de tuberculoses (HEEMSKERK, 2015). Alguns mecanismos propõem um papel importante da Vitamina D, como a melhora da resposta imune e com resultados positivos com seu uso suplementando o tratamento da tuberculose (HEEMSKERK, 2015). O principal sintoma apresentado é a tosse. Esta pode ser seca ou produtiva, com expectoração purulenta ou com muco ou sangue. Além da tosse, febre vespertina, sudorese noturna, anorexia e emagrecimento são sintomas comuns. No entanto apresentações atípicas são comuns em indivíduos imunocomprometidos (Dheda, 2015). Ao exame físico pode apresentar diminuição do murmúrio vesicular, sopro anfórico ou não haver alterações (BRASIL, 2014). Seu diagnóstico precoce é de suma importância. Inicialmente são realizados a radiografia de tórax e a pesquisa de BAAR (bacilo ácido-álcool resistente) no escarro, que possui elevada especificidade e baixa sensibilidade (SBPT, 2009). Além destes, o Ministério da Saúde recomenda o teste rápido molecular para tuberculose (TRM-TB) indicado para o diagnóstico de adultos e crianças, no entanto não serve para acompanhamento. O teste rápido molecular é realizado como forma de triagem para cepas resistentes à rifampicina (BRASIL, 2014). A histopatologia e adenosina deaminase (ADA), são outros métodos utilizados. O primeiro por meio de análise de tecido para formas pulmonares ou 16 extrapulmonares. O segundo é usado para formas extrapulmonares da doença (BRASIL, 2014). 2.2. A TUBERCULOSE PLEURAL O parênquima pulmonar e a árvore traqueobrônquica são os principais locais de acometimento da tuberculose, no entanto quando afeta outro sistema ou órgão é denominada tuberculose extrapleural (HOUSTON, 2014). 2.2.1. EPIDEMIOLOGIA As principais formas de tuberculose extrapulmonar são a linfonodal e pleural. A primeira predomina nos Estados Unidos, e a segunda é a mais comum no Brasil e na União Europeia (VARGHESE, 2014). Em números, no ano de 2014 foram notificados no Brasil 9.479 casos novos de tuberculose extrapulmonar o que representou 11% do total de casos da moléstia. Já no âmbito global a forma extrapulmonar representou 13% dos casos da doença no mesmo ano (WHO, 2015). Em estudo realizado em Roraima 2005-2013 (MACHADO, 2016) observou-se que 8,3% das formas de tuberculose foram pleurais. No mesmo estudo observou-se a estabilidade no número de casos notificados e o declínio de casos de tuberculose total. Em caráter local, estudo realizado por MARQUES (2014), foram analisados resultados de exames histopatológico de pleura por derrame exsudativo obtidos no Estado de Roraima entre 2010-2014, obtiveram como principal o diagnóstico a forma pleural da tuberculose em vinte e cinco, e dentre os demais a pleurite crônica inespecífica em 24%, e a pleurite gragulomatosa aparece atrás de outras causas junto com a pleurite crônica fibrosante. Sendo que, estas alterações podem ter como sua causa a tuberculose (CHALHOUB, 2000; CAPELOZZI, 2003; PEREIRA, 2013; HERBERT, 1986). Um dado importante na tuberculose pleural é a evolução benigna na maioria das vezes. No entanto quando associado à forma pleural ou a outras doenças infecciosas, a exemplo HIV, pode ter um desfecho desfavorável (WHO, 2007). Kim (2006) considera como forma pulmonar ativa quando presente 17 baciloscopia de escarro ou cultura positiva para a Mycobacterium tuberculosis, e segundo o mesmo está presente em 31% das formas pleurais. 2.2.2. PATOGENICIDADE A forma pleural, apresenta-se pelo derrame pleural. Tal manifestação pode ser sequela de uma TB primária, em geral após 6-12 semanas sem evidência radiológica para TB ou por reativação da doença. A patogênese ocorre através da ruptura de um foco caseoso subpleural para o espaço pleural (JEON, 2014). O antígeno micobacteriano no espaço pleural interagem com células T previamente sensibilizadas e desencadeia a reação de hipersensibilização tardia (LIGHT, 2010). Por meio desta, há aumento da permeabilidade capilar para proteínas resultando em aumento do liquido pleural (GOPI, 2007). Em consonância, os linfócitos presentes no local por conta da resposta inflamatória, dificultam a drenagem do liquido pelos vasos linfáticos, o que acaba contribuído para aumento do liquido pleural (LIGHT,2010; JEON, 2014). Ocorre um afluxo de células de defesa para o espaço pleural, em um primeiro momento de neutrófilo e predominando posteriormente, linfócitos. O antígeno pode chegar à cavidade após ruptura de focos distantes através de via hemática/linfática (SEISCENTOS, 2006). Assim com a aumento da pressão oncótica dentro do espaço pleural devida a inflamação associado à dificuldade de drenagem deste espaço ocorre o derrame pleural. 2.2.3. APRESENTAÇÃO CLÍNICA O derrame pleural, em geral é unilateral, e se apresenta por sinais e sintomas de liquido no peito: ausência de murmúrio vesicular, redução do movimento da parede torácica e macicez a percussão. (WHO, 2007). Em geral, trata-se de uma doença aguda (GOPI, 2007). A tosse não produtiva e a dor torácica do tipo pleurítica são os sintomas mais comumente relatados (LIGHT,2010,). Outros sintomas incluem a febre, suor noturno, perda de peso, e dispneia variando com a o tamanho do derrame pleural (JEON, 2014). Em geral, a dispneia aparece mais em casos de derrames de grande monta, resultado de uma apresentação mais arrastada (LIGHT,2010). 18 2.2.4. DIAGNÓSTICO O diagnóstico da TB pleural depende da demonstração do bacilo no fluido pleural ou na biopsia de pleura (LIGHT, 2010). O estudo do fragmento pleural através de cultura e histopatologia, estabelece o diagnóstico em até 90% das vezes (BRASIL, 2011). O diagnóstico pode ser também estabelecido com a demonstração do clássico granuloma com necrose caseosa na pleura ou com razoável certeza por demonstração de elevados níveis de adenosina deaminase (ADA) (JEON, 2014). Considerava-se tradicionalmente o paciente com TB pleural sem doença pulmonar concomitante quando a baciloscopia de escarro era negativa. No entanto estudos de cultura de micobactéria de escarro induzido mostraram um alto rendimento, de 52% de culturas positivas, e com baciloscopia de escarro positiva em 12% na mesma amostra (CONDE, 2003). Mesmo em pacientes com o parênquima pulmonar sem alterações sugestivas de acometimento pulmonar na radiografia de tórax, o rendimento da cultura foi de escarro induzido foi próximo de 55% (CONDE, 2003). Logo fica evidente a importância da investigação do parênquima e o estabelecimento dos devidos cuidados aos pacientes com tuberculose pleuropulmonar. Em relação aos exames de imagem, quando estudado por tomografia de tórax, foi demostrado o acometimento pleuropulmonar em 86% dos pacientes com tuberculose pleural. Nos mesmo pacientes a radiografia simples evidenciou apenas 37% de pacientes com lesões parenquimatosas e ao exame de baciloscopia do escarro ou cultura foram positivas em 31% (KIM, 2006). Assim a tomografia melhora a precisão do diagnostico através da documentação do acometimento do parênquima pulmonar e na detecção de outras doenças ou de complicações da forma pleural (JEON, 2014). Através da coleta de liquido pleural por meio de toracocentese é possível avaliar o fluido quanto a seu aspecto, cultura e BAAR, ADA, IFN-gama e PCR. O líquido obtido é exsudato em até 90% dos casos quando se utiliza os critérios de Light. Tal critério compara as proteínas e a desidrogenase lática do liquido pleural com as do sangue, e geralmente os níveis de proteína no líquido 19 pleural são superiores a 4,5 g/dl, superando o valor achado em exsudatos neoplásicos (SEISCENTOS, 2006). A adenosina deaminase (ADA) trata-se de uma enzima presente em muitas células e se eleva principalmente pela produção de monócitos e macrófagos ativados durante a processo infeccioso da tuberculose pleural (JEON, 2014). Autores aceitam o diagnóstico da doença quando encontrados níveis de ADA acima de 40 (JEON, 2014) ou 50 U/l (GUI, 2014) no liquido pleural. Uma elevação abaixo destes valores, os autores concordam que pode estar relacionado a neoplasias, doenças reumatológicas e outras doenças infecciosas. Devido seu custo é um meio diagnóstico ainda limitado. O estudo da amostra de material pleural por histologia e a cultura para micobactéria sido considerado o padrão ouro (JEON, 2014). O tecido pleural pode ser obtido através de toracoscopia ou biopsia por agulha percutânea fechada, sendo a primeira com melhor rendimento para malignidade pleural ou TB (KOEGELENBERG, 2011; WONG, 2005). A toracoscopia tem a vantagem de visualizar toda a superfície pleural e permite intervenções tal como biopsia em sítios mais precisos, ruptura de septos e drenagem eficiente do derrame pleural (KOEGELENBERG, 2011). De acordo com Diacon (2003), a investigação deve ser organizada com métodos de boa eficácia e procedimentos minimamente invasivos. Primeiro, pacientes com a clínica típica de tuberculose pleural ou doença inflamatória da pleura, o autor sugere uma combinação de ADA associado à relação linfócitos/neutrófilos do liquido pleural obtidos por toracocentese. Se os testes forem negativos apesar da suspeita clínica, ou se suspeita de organismos resistentes aos antibióticos, ou se a clínica não for típica e outras doenças forem consideradas, a toracoscopia é o método de escolha. Na ausência da toracoscopia, a biópsia por agulha percutânea fechada associada a análise do liquido pleural com ADA e a relação linfócitos/neutrófilos é indicada. Segundo o III Consenso de Tuberculose da SBPT, considera apenas diagnóstico confirmado de tuberculose a cultura positiva para o Mycobacterium tuberculosis. No entanto outros autores (JEON, 2014; TRAJAM, 2011) consideram o achado de granulomas com necrose caseosa e deixam claro que granulomas inespecíficos em 95% dos casos o diagnóstico final é tuberculose. 20 Achados como pleurite crônica granulomatosa e pleurite crônica fibrosante são considerados diagnósticos possíveis de tuberculose pleural, uma vez que parte desses indivíduos são diagnosticados posteriormente com tuberculose e merecem acompanham (GUNLUOGLU, 2014; HERBERT, 1986, CHALOUB, 2000). Assim, as formas extrapulmonares merecem atenção especial. Especificamente a forma pleural, uma vez que o exame de escarro e a radiografia na maioria das vezes subestimam o acometimento do parênquima pulmonar, e por sua vez sua possibilidade de transmissão e adoecimento. Logo a proposta da presente pesquisa é a identificação de possíveis pacientes com diagnóstico de TB pleural sem cadastramento no Programa Nacional de Controle da Tuberculose através de consulta ao SINAN. 21 3. OBJETIVO 3.1. OBJETIVO GERAL Identificar possíveis portadores de tuberculose pleural não tratados a partir dos diagnósticos possíveis e confirmados para tuberculose pleural por exames histopatológicos de biopsia pleural no Estado Roraima, no período de 2010 à 2014. 3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Identificar os indivíduos que foram submetidos a de biopsia de pleural, cujo o histopatológico mostrou diagnóstico específico ou possível de tuberculose pleural. Fazer a correlação entre o registro dos pacientes no SINAN que foram notificados com tuberculose e o resultado histopatológico de biopsia pleura com resultados confirmados ou possíveis de tuberculose pleural. Realizar revisão bibliográfica a fim de se obter embasamento teórico e fornecer uma análise comparativa com dados encontrados em estudos semelhantes. Elaborar propostas de atuação, caso o estudo revele indivíduos com o diagnóstico histopatológico de TB pleural sem registro no SINAN-RR. 22 4. METODOLOGIA 4.1. DESENHO DO ESTUDO Trata-se de um estudo transversal descritivo, retrospectivo, quantitativo realizado através de revisão e correlação de dados do SINAN com os resultados de exames histopatológicos de pleura parietal obtidos no Estado de Roraima no período de 2010-2014. Foram coletados e comparados os dados provenientes de exame histopatológico com os dados do SINAN. O objetivo foi identificar os indivíduos com o diagnóstico possível ou confirmado de tuberculose pleural no exame histopatológico, dos registros foram extraídos a identificação do paciente e diagnóstico. Estes, foram correlacionados com as notificações do SINAN-RR de indivíduos com tuberculose. Assim, foi realizado o pareamento de indivíduos que receberam o diagnóstico possível ou confirmado através de exame histopatológico com os registros do SINAN e verificada a existência de registro ou a falta do mesmo. Em complementação, foi realizada revisão bibliográfica nas bases de dados do Portal de Periódicos da Capes, da Scientific Eletronic Library Online (Scielo), U.S. National Libary of Medice (PubMed), da Literatura LatinoAmericana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e do New England Journal of Medicine, bem como em livros-texto que apresentem descrições acerca desse assunto, utilizando os seguintes descritores: tuberculoses, tuberculose pleural, tuberculosis, tuberculosis pleurisys. Os dados de pacientes notificados como portadores de tuberculose no período descrito foram entregues ao autor deste estudo na forma digitalizada pela Vigilância Epidemiológica do Estado de Roraima. Os resultados de exames histopatológicos foram coletados no Laboratório de Análise Patológica do Estado de Roraima (LAPER), Laboratório Nossa Senhora de Fátima (LNSF) e Laboratório Santa Maria (LSM) em estudo anterior e seguem em posse do orientador deste estudo. Tais dados foram disponibilizados ao presente autor mediante assinatura de termo de confidencialidade e sigilo. 23 4.2. SUJEITOS DO ESTUDO Foram encontrados 51 pacientes com diagnostico possível ou confirmado de tuberculose pleural por meio de exames histopatológicos, deste se verificou-se que 31 pacientes foram notificados no SINAN-RR por tuberculose no período de 2010 à 2014. Os diagnósticos possíveis referem-se aos resultados histopatológicos com possibilidade de posterior diagnóstico de tuberculose como: a pleurite crônica inespecífica, pleurite crônica granulomatosa (CHALHOUB, 2000; CAPELOZZI, 2003) e a pleurite crônica fibrosante (PEREIRA, 2013; HERBERT, 1986). 4.3. INSTRUMENTOS E FONTE DE COLETA DE DADOS Banco de dados do SINAN e exames histopatológicos de pleural parietal com o diagnóstico de tuberculose pleural confirmado ou possível realizados no estado Roraima no período de 2010-2014. Os dados do SINAN foram disponibilizados Vigilância Epidemiológica do Estado de Roraima através de arquivos digitais. Enquanto que os resultados histopatológicos foram fornecidos pelo Laboratório de Análise Patológica do Estado de Roraima (LAPER), Laboratório Nossa Senhora de Fátima (LNSF) e Laboratório Santa Maria (LSM). 4.4. ASPECTOS ÉTICOS Em conformidade com as diretrizes éticas internacionais (Declaração de Helsinque, Diretrizes Internacionais para as Pesquisas Biomédicas envolvendo Seres Humanos – CIOMS) e Brasileiras (Resolução CNS 196/96 e complementares) o presente estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa envolvendo seres humanos da Universidade Federal de Roraima para análise e aprovação (ANEXO A). Utilizou-se técnica indireta de coleta de dados a partir de pesquisa documental em fontes de dados secundários e não houve contato direto com os pacientes, por conseguinte não houve necessidade do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). Logo foram elaborados os documentos a seguir: Justificativa para Dispensa do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 24 (ANEXO B), Termo de Proteção de Risco e Confidencialidade (ANEXO C1), Declaração de Autorização da Instituição (ANEXO D1). Os resultados histopatológicos foram coletados em pesquisa prévia pelo orientador deste estudo, mediante assinatura de Termos de Proteção de Risco e Confidencialidade (ANEXO C2-4) e Declarações de Autorizações da Instituições (ANEXO D2-4) para uso em pesquisa. 25 5. RESULTADOS A partir da identificação de 21 pacientes que receberam o diagnóstico de TB pleural por biópsia, apenas um não foi notificado. Foram identenficados 51 pacientes com diagnóstico confirmado ou possivel a biopsia de pleura. Destes, 31 foram notificados como tuberculose no SINAN. Dentre os indivíduos com diagnostico específico para TB pleural e que foram notificados, apenas 3 (15%) de 20 não realizaram baciloscopia de escarro, e todos foram negativas. No entanto, com relação a cultura de escarro 11 de 20 (55%) indivíduos realizaram o exame e destes, apenas 1 (9%) foi positivo para a micobacteria. Em relação a situação de encerramento destes indivíduos 19 destes 20 indivíduos (95%) obtiveram cura e apenas 1 paciente abandonou o tratamento. Ainda conforme a ficha do SINAN 7 (35%) pacientes apresentaram acometimento pulmonar. Figura 1: Tuberculose (TB) pleural diagnosticada por histopatologia, percentual de casos não notificados. Tuberculose pleural TB pleural não notificada 5% TB pleural notificada 95% Fonte: Elaboração própria do autor, 2016. Além do diagnostico específicos, foram analisados os pacientes com diagnósticos possíveis de TB pleural. Foram identificados por biopsia 30 pacientes com diagnóstico possivel para tuberculose. Destes 11 (36%) foram notificados como tuberculose. Dentre estes pacientes 10 (91%) realizaram 26 baciloscopia de escarro e todas foram negativas. Em relação ao exame de cultura de escarro 8 (72%) foram submetidos ao exame e apenas 1 (12%) apresentou resultado positvivo. Com relação ao acometimento do parênquima, 4 (36%) dos indivíduos foram notificados possuindo comprometimento pulmonar. Em relação a pleurite crônica granulomatosa, demostrou-se que 5 de 6 (83%) indivíduos com este resultado histopatológico foram notificados como tuberculose. A figura 2 mostra graficamente o resultado obtido. A pleurite crônica inespecífica apresentou 6 de 16 (37%) indivíduos com este resultado histopatológico foram notificados como tuberculose. No entanto, para a pleurite crônica fibrosante foram identificados 8 indivíduos e não se observou notificação durante o intervalo de tempo analisado. Logo, tais dados expressam a ocorrência de notificação para tuberculose nos diagnósticos considerados como possíveis para a doença. Figura 2: Pleurite Crônica (P.C.) Granulomatosa diagnosticada por histopatologia, percentual de casos notificados. Pleurite Crônica Granulomatosa P.C. granulomatosa não notificada 17% P.C. granulomatosa notificada 83% Fonte: Elaboração própria do autor, 2016. O presente estudo contabilizou dentre os indivíduos que apresentaram o diagnóstico possível ou confirmado de TB à biopsia e que foram notificados, uma totalidade de 31 indivíduos. Destes 29 (93%) realizaram 27 baciloscopia de escarro, sendo que, todas foram negativas e 3 não se submeteram ao exame. Em relação a cultura de escarro 19 (61%) foram submetidos ao exame, 2 (10%) apresentaram positividade, 1 estava em andamento e 12 (39%) não realizaram a cultura de escarro. Em relação acometimento pulmonar, 11 (35%) foram notificados com a acometimento pulmonar. Figura 3: Pleurite crônica (PC) inespecífica diagnosticada por histopatologia, percentual de casos notificados. Pleurite Crônica Inespecífica P.C. inespecífica notificada 40% P.C. inespecifica não notificada 60% Fonte: Elaboração própria do autor, 2016. 28 Figura 4: Formas de TB notificadas dos pacientes com diagnóstico possível ou especifico de TB pleural ao histopatológico. Formas de TB Notificadas dos Pacientes com diagnóstico possível ou especifico de TB pleural ao histopatológico Pulmonar + pleural 19% Pulmonar 16% Pleural 65% Fonte: Elaboração própria do autor, 2016. Foi observado o tempo decorrido do diagnóstico histopatológico, segundo dados dos laboratórios fontes dos laudos, ao início do tratamento segundo dados encontrados na ficha de notificação do SINAN. Apenas 16 (52%) pacientes iniciaram tratamento ainda na primeira semana. Dentre os 15 pacientes restantes, 6 (19%) iniciaram o tratamento após 1 semana e antes do primeiro mês; 2 (8%) iniciaram entre o 1º e o 2º mês do diagnóstico; 3 (10%) entre o 2º e o 3º mês; e 4 (13%) após o 3º mês. A figura a seguir detalha o transcorrer do tempo em relação do diagnóstico histopatológico com o início da terapia. Dentre os pacientes com diagnostico de TB pleural específico à histopatologia 12 (40%) iniciaram a terapia após o primeiro mês. E dentre os pacientes com diagnostico provável apenas 1 (9%) iniciou o tratamento após o primeiro mês. E dentre os pacientes com acomentimento pulmonar houve em media 4 semanas para o início do tratamento. 29 Figura 5: Tempo do diagnóstico ao início do tratamento resultados histopatológicos de TB pleural: 2010-2014 Tempo do Diagnóstico ao Início do Tratamento Resultados Hispatológicos de TB Pleral: 2010-2014 maior que 3 meses 13% 2 meses - 3 meses 10% 1mês - 2 meses 6% 1sem. -1 mês 19% Fonte: Elaboração própria do autor, 2016. até 1 semana 52% 30 6. DISCUSSÃO Referente ao periodo de 2010 à 2014, foram identificados 51 pacientes com diagnóstico possível ou confirmado de tuberculose pleural. Destes, 31 (60%) indivíduos foram notificados com tuberculose no SINAN. Dos pacientes com achado especifico de TB pleural ao histopatológico 95% possuem notificação. Não há trabalhos semelhantes para comparação, no entanto a OMS espera para o Brasil, que 82% dos casos de tuberculose, sem distinção de formas, sejam notificados (WHO, 2015). Em um estudo realizado por Kim (2006), quando os pacientes com TB pleural foram submetidos a exame tomografico do tórax, notou-se que 86% destes indivíduos possuíam acomentimento pulmonar concomitnate. No estudo em tela foram notificados com acometimento pulmonar 35% dos indivíduos diagnósticados com tuberculose pleural à biopsia. Resultado pouco semelhante quando se observa os dados do SINAN como foi feito por Machado (2016), em Boa Vista, onde demostrou 43% de acometimento pleuropulmonar, enquanto que em estudo similar na cidade de São Paulo, verificou-se que apenas 18% dos pacientes notificados com tuberculose pleural possuíam acometimento pulmonar (SEISCENTO, 2009). Tais estudos buscaram conhecer o nível de acometimento pulmonar. Mesmo que por metodologias diferente, foi evidenciado baixa identificação de pacientes com acometimento pulmonar concomitante ao pleural. A baixa suspeição aliada a dificuldades de recursos mais sofisticados podem explicar tais discordância. A descrição de outros metodos para avaliar o parênquima pulmonar na ficha de notificação seria um fator de possível melhora no acompanhamento e na elaboração de intervenções mais eficazes. A baciloscopia do escarro deve ser indicada para o paciente sintomático respiratório com suspeita clínica ou por imagem de tuberculose ou indivíduos com suspeita de tuberculose extrapulmonar (BRASIL, 2011). Kim (2006) 33% de baciloscopias ou culturas do escarro positivas para a micobactéria dentre os indivíduos com tuberculose pleural, determinando como doença pulmonar ativa. No atual estudo, de 2 (6%) individuos do total de 31 notificados com o diagnostico possivel ou específico ao histopatológico 31 apresentaram a forma pulmonar ativa. E foi evidenciado que 5% não realizaram a baciloscopia de escarro e 32% dos pacientes não realizaram cultura de escarro. Segundo PNCT (BRASIL, 2011), os pacientes suspeitos de TB pleural têm indicação para realização de cultura de escarro para micobactéria. Ainda, no mesmo documento consta a possibilidade da realização da técnica do escarro induzido para os pacientes com forte suspeita. A importância da cultura de escarro aliado a técnica de escarro induzido existe pelo alto rendimento de cultura nos pacientes com tuberculose pleural, que é próximo a 56% em indivíduos com derrame pleural por tuberculose (CONDE, 2003). Na mesma pesquisa o autor demostrou a preocupação da possibilidade de transmissão para os contactantes. No presente estudo, foi evidenciado que 39% dos indivíduos não foram submetidos a cultura de escarro. Não foram encontrados dados semelhantes para comparação. Dentre os diagnósticos possíveis à histopatologia de pleura, estudos apontam que a pleurite crônica inespecífica se mostra posteriormente tuberculose ou tumor em 40% das vezes (CAPELOZZI, 2003). Em estudo realizado por CAPELOZZI, 1997, ao analisar os resultados histopatológicos de biopsia de pleura por derrame pleural exsudativo na cidade de São Paulo, evidenciou que 27 (18%) de 147 indivíduos com pleurite crônica inespecífica o diagnóstico final fora tuberculose. Na presente amostra, o autor observou que 6 (40%) de 15 pacientes com pleurite crônica inespecífica, foram posteriormente notificados como tuberculose. Assim, o estudo mostrou maior desfecho para tuberculose que a referência encontrada, em que a condição ou forma de acompanhamento do paciente junto com a prevalência local da doença poderiam justificar tal variação. Quanto a pleurite crônica granulomatosa, em 95% dos casos está relacionada a tuberculose pleural (JEON, 2014). Assim, apesar de muito frequente nesta moléstica outras doenças necessitam ser descartadas, como criptococose, sarcoidose, tularemia e pleurite reumatoide (TRAJMAM, 2001; JEON, 2014). No presente estudo notou-se que 5 (83%) de 6 indivíduos com este achado no exame histopatológico foram notificados como tuberculose. 32 E com relação aos resultados de pleurite crônica fibrosante, nenhum dos 8 indivíduos com este resultado ao histopatopatológico constou nos registros do SINAN até o momento. Segundo Huggins (2004) e Pereira (2013), consideram a pleurite crônica fibrosante uma consequência comum da tuberculose pleural e muito relacionada a derrames pleurais exsudativo. No estudo de Huggins (2004), esta sequela está presente entre 20% a 50% dos casos de tuberculose pleural. Logo, a fraca presença de notificações destes possíveis casos de tuberculose poderiam ser casos de subnotificação. Apesar da maioria dos casos de tuberculose pleural terem resolução espontânea, é de fundamental importância seu tratamento imediato (WONG, 2005). Além do desenvolvimento de sequelas permanentes, a maioria dos indivíduos caminha para a forma pulmonar franca e com ela seu potencial de manutenção do ciclo de transmissão da tuberculose (WONG, 2005; JEON, 2014, FERREIRO, 2013). Na presente pesquisa foi demostrado que os indivíduos com diagnósticos de tuberculose pleural com acometimento pulmonar, levaram em média 4 semanas para iniciar o esquema de tratamento após um mês e 13% após um período de 3 meses. Segundo Maior (2012), a tuberculose, principalmente, quando há lesão pulmonar ativa deve ter o início da terapia imediato. Em seu estudo notou um tempo médio de demora de 3 semanas para o início da terapia. Como já demostrado acima o acometimento pulmonar e a possibilidade de tuberculose ativa nos pacientes com tuberculose pulmonar é considerável quando se utiliza outros meios mais sofisticados como a tomografia ou mesmo mais simples como a técnica do escarro induzido (KIM, 2006; CONDE, 2003). Na amostra em questão notou-se que 6% dos casos foram identificados com tuberculose pulmonar ativa, no estudo de KIM, 2006, foram identificados 31% das forma pulmores ativas em indivíduos com tuberculose pleural. 33 CONCLUSÃO O presente estudo permite concluir que embora a maior parte dos pacientes (95%) que foram submetidos a biopsia de pleura e receberam o diagnóstico específico de tuberculose pleural tenham sido notificados, há indicação formal de busca ativa aos resultados, uma vez que grande parte dos pacientes melhoram os sintomas e não os buscam no laboratório. Foi identificado apenas um indivíduo na presente amostra, que será reportado ao centro de referência. Ao analisar os diagnósticos histopatológicos possíveis para tuberculose pleural foi observado que nenhum paciente que recebera o diagnóstico de pleurite fibrosante foi identificado com tuberculose. Tal fato pode ser consequência de uma amostra reduzida ou ser devido a subnotificações. Fato que necessita de mais estudos para esclarecimentos. Em relação aos outros diagnósticos possíveis à biopsia, a pleurite granulomatosa corroborou também com os demais estudos que trazem a relação semelhante para o desfecho de tuberculose pleural. No entanto, a pleurite crônica inespecífica mostrou um desfecho para tuberculose maior que em outros estudos. Assim, acompanhamento de casos possíveis de tuberculose é necessário, visto que 43% são notificados com tuberculose. Como visto na revisão bibliográfica, o acometimento pulmonar é frequentemente presente nos pacientes com tuberculose pleural. Sendo assim a pesquisa pela forma pulmonar é imprescindível. No presente estudo, apesar da baciloscopia de escarro ser aplicada em quase todos os pacientes seu rendimento foi menor que o espera. A cultura de escarro teve seu rendimento, também, menor que o esperado, no entando foi aplicada em apenas 61% dos indidividuos. Além da melhoria da cobertura da cultura de escarro para estes pacientes a introdução de rotina da técnica do escarro induzido poderia ser um viável meio de aumentar a sensibilidade do exame. Não são descritos nas fichas de notificação outros meios de investigação do parênquima pulmonar. Mas, pela baixa notificação de casos com acometimento pulmonar existe a chance de investigaçã inadequanda do 34 parenquima. A descrição de outros meios meios melhoria a analise de dados e, por sua vez, a elaboração de estratégias para melhor conduta nos pacientes com diagnóstico possível ou confirmados de tuberculose pleural. Como demonstrado em estudos, a tomografia computadorizada de tórax é uma ferramento útil na investigação do parenquima pulmonar. Assimm o estabelecimento para sua aplicação de rotina para os pacientes com tuberculose pleural é outra medida para melhora da investigação do parenquima pulmonar. Percebeu-se ainda um grande lapso de tempo entre o diagnóstico e o início da terapia, sendo esta uma oportunidade de novas pesquisas nesta linha com o intuito de averiguar as causas. 35 REFERENCIAL BIBLIOGRÁFICO BRASIL. Secretaria de Vigilância em Saúde. Boletim Epidemiológico: Perspectivas brasileiras para o fim da tuberculose como problema de saúde pública, Brasília, 2016. _______. Secretaria de Vigilância em Saúde. Guia de Vigilância Epidemiológica. 7. ed. Brasília, 2014. _______. Secretaria de Vigilância em Saúde. Panorama da tuberculose no Brasil: indicadores epidemiológicos e operacionais, Brasília, 2014. _______. Manual de recomendações para o controle da tuberculose no Brasil. Brasília, 2011. CAPELOZZI, V. L.; ROSA, D. C.; SILVA, A. S. F. Valor de citologia e biópsia pleural no diagnóstico diferencial dos derrames pleurais indeterminados. Jornal Brasileiro de Pneumologia, Brasília, v.29, n.4, p.225-234, jul-ago. 2003. CONDE, M. 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