UTILIZAÇÃO DO VERAPAMIL EM PACIENTES GESTANTES

RPIF
2012
04
UTILIZAÇÃO DO VERAPAMIL EM
PACIENTES GESTANTES HIPERTENSAS
Francisco Sandro Menezes Rodrigues1,2, José Gustavo P. Tavares2, Leandro B.
Bergantin2, Itamar S de Oliveira Junior3, Almir Gonçalves Wanderley4, Renato
Ribeiro N. Ferraz5,6, João Viannei E Junior7, Paolo Ruggero Errante8
1
2
Universidade Bandeirante de São Paulo – UNIBAN; Departamento de Farmacologia;
5
Departamento de Cirurgia Cardiovascular; Departamento de Nefrologia - Universidade Federal
4
de São Paulo - UNIFESP. São Paulo, SP – Brasil; Departamentos de Fisiologia e Farmacologia - Universidade Federal de Pernambuco
6
7
- UFPE. Recife, PE – Brasil; Universidade Nove de Julho - UNINOVE. São Paulo, SP – Brasil; Universidade Comunitária da Região de
8
Chapecó – UNOCHAPECÓ. Chapecó, SC – Brasil; Departamento de Imunologia, Instituto de Ciências Biomédicas IV - Universidade
de São Paulo. USP. São Paulo, SP – Brasil.
3
RESUMO
Introdução: Pré-eclâmpsia é uma condição específica da gestação que envolve a falência de diversos órgãos e está
associada à hipertensão e proteinúria. O aumento da pressão sanguínea provoca efeitos deletérios sobre o sistema
vascular, hepático, renal e cerebral. As complicações nesses sistemas explicam a alta incidência de mortalidade e
morbidade fetal e materna, o que faz da pré-eclâmpsia uma das principais causas de morte materna no Brasil.
Objetivo: Verificar os benefícios do uso do verapamil em gestantes hipertensas. Métodos: A revisão foi realizada por
levantamento bibliográfico de banco de dados obtidos através de pesquisa direta, LILACS, MEDLINE e livros.
Resultados: O controle da hipertensão na gestação diminui a incidência de complicações como a pré-eclâmpsia, a
hemorragia cerebral, e a falência de múltiplos órgãos; ocasiona melhora no resultado perinatal afastando o sofrimento
fetal e a mortalidade neonatal. Além desses efeitos, alguns autores reiteram que os antagonistas dos canais de cálcio
são isentos de efeitos adversos graves e imprevisíveis e que a proteção do aparelho cardiovascular e renal da gestante
hipertensa promovida pelo verapamil é bastante promissora, com aumento da expectativa de vida da paciente.
Conclusão: O verapamil é um fármaco seguro para a gestante, feto e recém-nascido, proporciona uma leve e
prolongada diminuição da pressão arterial materna, possui efeito vasodilatador coronariano, melhorando a perfusão
subendocárdica, causa relaxamento ventricular, possui poucos efeitos colaterais e não apresenta efeito teratogênico.
Palavras-chave: pré-eclampsia, hipertensão, proteinúria, verapamil .
ABSTRACT
Introduction: Preeclampsia is a pregnancy specific condition that involves the failure of various organs and is
associated with hypertension and proteinuria. The increase in blood pressure causes deleterious effects on the
vascular system, liver, kidney and brain. Complications in these systems explain the high incidence of mortality and
fetal and maternal morbidity, which makes preeclampsia a major cause of maternal death in Brazil. Objective: Check
with the current literature, data regarding the use of verapamil in hypertensive pregnant women, raising the potential
benefits and harms of use. Methods: The review was made by searching LILACS and MEDLINE databases, and book
chapters. Results: The control of hypertension in pregnancy reduces the incidence of complications such as
preeclampsia, cerebral hemorrhage and multiple organ failure. Also, causes an improvement in perinatal outcome
away from the fetal and neonatal mortality. In addition to these effects, some authors insist that calcium channel
antagonists are free of serious and unpredictable side effects and that protection of cardiovascular and renal
hypertensive pregnant women promoted by verapamil is very promising, with increased life expectancy of the patient.
Conclusion: The verapamil is a safe drug for pregnant women, fetus and newborn, provides a mild and prolonged
decrease in maternal blood pressure and few side effects, has coronary vasodilator effect, improving subendocardial
perfusion causes ventricular relaxation and has no teratogen effect.
Key-words: preeclampsia, hypertension, proteinuria, verapamil.
Endereço para correspondência
Francisco Sandro Menezes Rodrigues
Av. Nossa Senhora dos Navegantes, 402, Eldorado, 09972-260
Diadema, SP, Brasil; E-mail: [email protected]
Rodrigues et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 4(1), 2012, 01-07.
INTRODUÇAO
A pré-eclâmpsia é uma condição específica da
gestação associada à hipertensão e proteinúria
que envolve a falência de diversos órgãos (Gaio et
al., 2001). O aumento da pressão sanguínea
provoca efeitos deletérios sobre os sistemas
vascular, hepático, renal e cerebral, com alta
incidência de mortalidade e morbidade fetal e
materna, sendo a pré-eclâmpsia uma das
principais causas de morte obstétrica direta no
Brasil (Laurenti et al., 2004). Os fatores de risco
que aumentam a probabilidade da gestante
apresentar pré-eclâmpsia são hipertensão,
diabetes mellitus e obesidade (Gaio et al., 2001).
Considera-se hipertensão arterial na
gravidez a constatação de uma pressão arterial de
140/90 mmHg, ou de incremento de pelo menos
30 mmHg na pressão arterial sistólica ou de no
mínimo de 15 mmHg na pressão arterial diastólica
(Weiss et al., 2012). A hipertensão arterial
percebida antes da 20ª semana da gravidez ou
que persiste após o 42ª dia pós-parto é
classificada como hipertensão arterial sistêmica
crônica, não específica da gestação. Essas
pacientes, na maioria, têm hipertensão arterial
sistêmica essencial, sem associação com o estado
gravídico (Freitas et al., 2001).
Na hipertensão arterial transitória, o
aumento da pressão arterial ocorre após a 20ª
semana de gestação, mais freqüentemente
próximo do parto ou no puerpério imediato. Em
geral, a hipertensão arterial sistêmica é leve, não
interferindo
de
modo
significativo
no
desempenho da gestação. A pressão arterial
normaliza nas primeiras semanas de puerpério,
embora a hipertensão arterial sistêmica em geral
recorra durante gestações subseqüentes.
Acredita-se que essas mulheres são propensas a
desenvolver hipertensão arterial sistêmica
essencial no futuro (Lindberg et al., 1998).
A eclâmpsia manifesta-se normalmente
após a 20ª semana de gestação, estando
associada à hipertensão e proteinúria, podendo
persistir até a 6ª semana após o parto (Freitas et
al., 2001). A primiparidade, idade materna, e a
gravidez nos extremos do período procriativo
elevam o risco da hipertensão arterial sistêmica
(Costa et al., 2003). O comprometimento vascular
inerente à idade torna algumas pacientes mais
suscetíveis à hipertensão específica da gravidez,
mesmo entre aquelas que não desenvolveram
hipertensão clinicamente reconhecível. Dessa
forma, o tratamento farmacológico da
hipertensão tem por objetivo reduzir os níveis
pressóricos com o mínimo de efeitos colateral
materna e fetal. Agentes de primeira linha
incluem os inibidores da enzima conversora de
angiotensina, antagonistas dos canais de cálcio, βbloqueadores, diuréticos e bloqueadores dos
receptores α-adrenérgicos (Rang et al., 2004).
Atualmente, tem-se discutido a ação dos
bloqueadores dos canais de cálcio como sendo
efetivos e seguros no tratamento da hipertensão
arterial sistêmica na gravidez (Vasconcelos et al.,
2003), sendo mais comuns os que utilizam o
verapamil como princípio ativo. Por este motivo,
faz-se necessária uma revisão bibliográfica sobre
o assunto, buscando encontrar concordâncias
sobre este tema.
PRÉ-ECLÂMPSIA
Pré-eclâmpsia é uma condição específica da
gestação que envolve a falência de diversos
órgãos e está associada à hipertensão e
proteinúria. O aumento da pressão sanguínea
provoca efeitos deletérios sobre diversos
sistemas, como vascular, hepático, renal e
cerebral. As complicações nesses sistemas
explicam a alta incidência de mortalidade e
morbidade fetal e materna, o que faz da préeclâmpsia uma das principais causas de morte
materna no Brasil (Laurenti et al., 2004) e outros
países (Saftlas et al., 1990; WHO 1998; Gaio et al.,
2001).
Existem fatores de risco que aumentam a
probabilidade da gestante apresentar préeclâmpsia como hipertensão e diabetes mellitus
pré-existentes e obesidade. Na fisiopatologia da
pré-eclâmpsia, é amplamente aceito que a
isquemia da placenta é um fator primordial.
Durante o início do segundo trimestre da gestação
(entre a 18ª e 20ª semana) ocorre migração dos
citotrofoblastos em direção às arteríolas uterinas
espiraladas, onde sofrem diferenciação em células
com fenótipo endotelial, com remodelamento
gradual da camada endotelial desses vasos e
destruição do tecido elástico-muscular das
artérias e arteríolas, tornando-as mais dilatadas
(Roberts et al., 1992).
O remodelamento das artérias uterinas
espiraladas resulta na formação de um sistema
local de baixa resistência arteriolar, essencial ao
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Rodrigues et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 4(1), 2012, 01-07.
aumento do suprimento sanguíneo para o
desenvolvimento e crescimento do feto. Na préeclâmpsia, a invasão das artérias espiraladas do
útero é limitada, onde apenas 30 a 50% das
artérias sofrem invasão do citotrofoblasto. A
média do diâmetro das artérias espiraladas de
gestantes com pré-eclâmpsia é metade daquela
observada na gravidez normal (Pridjian et al.,
2002). Essa falência do remodelamento vascular
impede uma resposta adequada ao aumento da
demanda do fluxo sanguíneo que ocorre durante
a gestação, diminuindo a perfusão úteroplacentária, acarretando isquemia placentária.
Dessa forma, a predição da pré-eclâmpsia tem
sido baseada na detecção de fatores de risco da
gestante, bem como a avaliação da pressão
sanguínea, proteinúria e edema. Estudos
familiares demonstram que de 25 a 31% de filhas
de mulheres com pré-eclâmpsia desenvolvem a
doença. Em filhas de mulheres sem o
antecedente, esse valor varia de 5 a 10% (Report
of the National High Blood Pressure Education
Program, 2000).
Um dos principais reguladores do tônus
vascular é o óxido nítrico (NO). No endotélio, esse
gás é sintetizado pela sintetase endotelial do
óxido nítrico (eNOS) por meio da conversão do
aminoácido L-arginina e oxigênio em L-citrulina e
NO, e a modulação da via arginina/NO/GMPc tem
um papel importante na gravidez (Cockell et al.,
1997; Lowe 2000). Durante a gestação normal é
observado aumento dos níveis de NO pela
atividade da eNOS (Anumba et al., 1999), pelo
aumento do shear stress (Ranjan et al., 1995) e
hormônios como 17-β-estradiol (Hayashi et al.,
1997) e gonadotrofina coriônica humana
(Jablonka-Shariff 1997). Na placenta, a atividade
da eNOS é importante no sentido de que o NO
sintetizado mantém localmente a resistência
vascular baixa, além de atenuar a ação dos
vasoconstritores (Baylis et al., 1998).
BLOQUEADORES DE CANAL DE
CÁLCIO
É necessário um influxo de cálcio para contração
do músculo liso e do músculo cardíaco, e a
descoberta de canais de cálcio no músculo
cardíaco foi seguida do desenvolvimento de
fármacos com utilidade clínica. Embora os
bloqueadores
terapêuticos
bem-sucedidos
desenvolvidos até o momento tenham sido
exclusivamente bloqueadores dos canais do tipo
ação lenta, os bloqueadores seletivos de outros
tipos de canais de cálcio estão em intensa
pesquisa (Elliott e Ram, 2012). O verapamil,
membro desse grupo, foi o resultado de
tentativas de síntese de análogos mais ativos da
papaverina,
um
alcalóide
vasodilatador
encontrado na papoula. Desde então, constatouse que dezenas de drogas de estrutura variável
tinham
a
mesma
ação
farmacológica
fundamental. A nifedipina é o protótipo da família
das diidropiridinas dos bloqueadores dos canais
de cálcio. Os bloqueadores dos canais de cálcio
são fármacos ativos por via oral, que se
caracterizam por um acentuado efeito de primeira
passagem, elevada ligação às proteínas
plasmáticas e metabolismo (Heaps, 2011).
Existem três tipos de canais de cálcio na
membrana celular: canais voltagem-dependentes
(“long-acting” - ação lenta), canais transitórios e
canais neuronais. Os canais de cálcio de ação
lenta são predominantes na musculatura cardíaca
e no músculo liso, e possuem receptores para
diversas drogas, e os bloqueadores de canais de
cálcio atuam nos canais de ação lenta
predominantes no miocárdio e vasculatura,
permitindo impacto na contratilidade cardíaca e
dos vasos (Sarhan et al., 2012).
A nifedipina e outras diidropiridinas
ligam-se a um receptor específico, enquanto o
verapamil e diltiazem ligam-se a receptores
estreitamente relacionados, porém não idênticos.
A ligação de uma droga aos receptores de
verapamil ou diltiazem também afeta a ligação
das diidropiridinas. Essas regiões receptoras são
estéreo seletivo, visto que são observadas
diferenças acentuadas tanto na afinidade pela
ligação a esteroisômeros, quanto na potência
farmacológica em enantiômeros do verapamil,
diltiazem e congêneres opticamente ativos da
nifedipina (Tolstikova et al., 2011). O bloqueio dos
canais de cálcio por essas drogas assemelha-se ao
dos canais de sódio por anestésicos locais. As
drogas atuam pelo lado interno da membrana e
ligam-se mais efetivamente a canais de
membranas despolarizadas. A ligação da droga
reduz a freqüência de abertura em resposta à
despolarização. Em conseqüência, observa-se, no
músculo liso, um relaxamento prolongado
acentuado e, no músculo cardíaco, uma redução
da contratilidade em todo o coração e diminuição
na freqüência do nodo sino-atrial e na velocidade
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Rodrigues et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 4(1), 2012, 01-07.
de condução no nodo atrioventricular (Elliott e
Ram, 2012).
As respostas do músculo liso ao influxo de
cálcio através canais de cálcio operados por
receptores também são reduzidas por essas
drogas, porém não em grau tão pronunciado. O
bloqueio pode ser parcialmente revertido pela
elevação da concentração de cálcio, embora os
níveis de cálcio necessários não sejam facilmente
alcançáveis. O bloqueio também pode ser
revertido parcialmente pelo uso de drogas que
aumentam o influxo de cálcio pela membrana da
fibra muscular, como os simpaticomiméticos
(Riera et al., 2008).
Outros tipos de canais de cálcio são
menos sensíveis ao bloqueio por esses
inativadores dos canais de cálcio. Por conseguinte,
os tecidos em que esses tipos de canais
desempenham um papel importante nos
neurônios e a maioria das glândulas secretoras é
muito menos afetada por essas drogas que os
músculos cardíaco e liso (French et al., 2012).
O
verapamil,
do
grupo
das
fenilalquilaminas, claramente tem mecanismo de
ação diferente das diidropiridinas. Com meia-vida
de 6 horas, apresenta nível terapêutico meia hora
após a ingestão do comprimido e a dose
terapêutica entre 240 e 320 mg, deve ser dividida
em três tomadas por dia. As diferenças entre os
dois grupos farmacológicos de bloqueadores de
canais de cálcio são notadas quando do uso
prolongado e, especialmente, em pacientes
hipertensas crônicas. As diidropiridinas mostram
efeito hipotensor mais potente e rápido, o que
entre gestantes não é o ideal. Além disso, os
efeitos colaterais são mais comuns. Em
contrapartida, as fenilalquilaminas possuem
efeito hipotensor mais suave e eventos adversos
bem mais tolerados. O verapamil tem efeito
inotrópico negativo e propriedades cronotrópicas,
contribuindo
para
um
melhor
perfil
hemodinâmico materno. O verapamil tem
também uma ação anti-simpática e efeitos no
sistema nervoso central que podem aumentar a
atividade anti-hipertensiva (Riera et al., 2008;
French et al., 2012).
As principais contra-indicações são
constipação (atua sobre os canais de cálcio nos
nervos ou músculos lisos gastrintestinais), efeitos
sobre o ritmo cardíaco (bloqueio cardíaco) e força
de contração (agravamento da insuficiência
cardíaca) (Rang et al., 2004). O verapamil é
contra-indicado para pacientes com fibrilação
atrial relacionada à síndrome de Wolff-ParkinsonWhite ou síndrome de pré-excitação relacionada
(Mégarbane et al., 2011).
Segundo estudo multicêntrico realizado
no Canadá, Estados Unidos e Inglaterra com a
inclusão de serviços de pediatria para o
seguimento pós-natal, os bloqueadores de canais
de cálcio não têm risco teratogênico, mesmo
quando utilizados desde o primeiro trimestre da
gestação (Magee et al.,1997). O verapamil é
seguro para o neonato e para a gestante uma vez
que promove queda da pressão arterial materna,
sem alterar o diâmetro das artérias uterinas
(Vasconcelos et al., 2000; Vasconcelos et al.,
2003). A proteção dos aparelhos cardiovascular e
renal da gestante hipertensa promovida pelo
verapamil é bastante atraente para o futuro
clínico, com aumento da expectativa de vida da
mulher (French et al., 2012).
GESTAÇÃO
E
USO
DOS
BLOQUEADORES DE CANAL DE
CÁLCIO
Os bloqueadores dos canais de cálcio vêm
ganhando espaço crescente no arsenal
terapêutico envolvido no controle da gestante
hipertensa. Os bloqueadores de canais de cálcio
atuam nos canais de ação lenta predominantes no
miocárdio e vasculatura, permitindo impacto na
contratilidade cardíaca e dos vasos. As
substâncias estimulantes dos receptores badrenérgicos como a epinefrina, norepinefrina e
isoproterenol aumentam seletivamente o aporte
de cálcio pela membrana celular miocárdica
excitada, aumentando a força contrátil (Evans et
al., 2010).
Os antagonistas do cálcio exercem efeito
exatamente oposto. Estas drogas restringem a
contração miocárdica levando a uma redução
dose dependente da entrada de cálcio na célula.
Com este mecanismo básico estes fármacos
atuam na hipercinesia cardíaca e apresentam
marcante efeito relaxante da musculatura lisa,
particularmente nos vasos, exercendo efeitos
vasodilatador e espasmolítico na circulação
sistêmica e coronariana. Um efeito secundário
tocolítico e broncodilatador é observado com o
uso dos bloqueadores da entrada de cálcio na
célula muscular (Abramovici et al., 2012).
4
Rodrigues et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 4(1), 2012, 01-07.
Os bloqueadores dos canais de cálcio
controlam a hipertrofia renal, modulam o trânsito
das macromoléculas através do mesângio,
melhoram a nefrocalcinose urêmica, atenuam os
efeitos mitogênicos dos fatores de crescimento,
como o fator ativador plaquetário e o fator
derivado do crescimento plaquetário, e exercem
inibição da entrada do cálcio na célula (Elliott e
Ram, 2011). Este tipo de droga mostra-se útil no
tratamento da hipertensão, por apresentar efeito
vasodilatador coronariano, melhorando a
perfusão subendocárdica causando relaxamento
ventricular (Heaps, 2011).
As diidropiridinas mostram efeito
hipotensor mais potente e rápido, o que entre
gestantes não é o ideal. O verapamil tem efeito
inotrópico negativo e propriedades cronotrópicas,
contribuindo
para
um
melhor
perfil
hemodinâmico materno. O verapamil tem ação
anti-simpática e no sistema nervoso central, que
aumentam a ação anti-hipertensiva (Elliott e Ram,
2011). Em relação à teratogenicidade, os
bloqueadores de canais de cálcio (inclusive o
verapamil) não têm risco teratogênico, mesmo
quando utilizados desde o primeiro trimestre da
gestação (Magee et al.,1997).
Ornstein
e
colaboradores
(1998)
observaram que as pacientes que usavam o
fármaco necessitavam menos da hospitalização
prévia ao parto que o grupo sem intervenção,
enquanto MacCowan e colaboradores (1996)
demonstraram a importância do controle da
hipertensão arterial e da proteção materna.
A partir da década de 90, começou
ocorrer uma preferência para o uso dos
bloqueadores dos canais de cálcio, seja pela baixa
efetividade da hidralazina oral sobre a pressão
arterial materna, dificuldades causadas por alguns
β-bloqueadores no resultado perinatal e novos
conhecimentos farmacológicos e clínicos dos
bloqueadores dos canais de cálcio (Heaps, 2011).
Brogden e Sorkin (1995) publicaram
trabalho com a utilização da isradipina entre 29 e
36 semanas de gestação, e verificaram que a
administração oral de 5 a 10 mg da isradipina por
dia durante várias semanas controlou a pressão
arterial sem alterações na velocidade de fluxo nas
artérias uterinas e na artéria umbilical, medidas
pelo índice de pulsatilidade. Na década de 90, o
verapamil se mostrou efetivo no controle da
pressão
arterial
sem
afetar
o
fluxo
uteroplacentário e fetoplacentário (Belfort et al.,
1994), sendo confirmado por outro estudo
realizado na década seguinte (Vasconcelos et al.,
2000) que também demonstrou que não existe
diminuição no fluxo sanguíneo com o uso crônico
do verapamil.
O uso de bloqueadores de cálcio em
mulheres grávidas para o tratamento de
taquiaritmia fetal e (Oliveira et al., 2009) e
tocólise (Bittar et al., 2005) acendem questões a
respeito da segurança destes agentes no bem
estar fetal. Estas drogas produzem vasodilatação
periférica, reduzindo o fluxo sanguíneo arterial
uterino, diminuindo a média da pressão arterial e
a pressão de perfusão uterina, uma vez que a o
fluxo sanguíneo arterial uterino não é controlado
por mecanismo autoregulador.
A nitroglicerina reduz de maneira substancial o
fluxo sanguíneo arterial uterino durante a
anestesia de gestantes, ao passo que o
nitroprussiato de sódio produz pequena redução
do fluxo sanguíneo arterial uterino (Oliveira et al.,
2009). Embora esta redução do fluxo sanguíneo
arterial uterino não seja capaz de comprometer a
sobrevida de feto sadio, ela é contra-indicada em
casos de alteração da perfusão uteroplacentária
ou insuficiência placentária. Em relação aos
bloqueadores de canais de cálcio, o curto tempo
de utilização no ciclo gravídico-puerperal ainda
não permitiu acompanhamento adequado destas
crianças. Somente a alfa-metildopa foi
corretamente
estudada
através
de
acompanhamento das crianças até a idade
escolar, onde não foi demonstrada intercorrência
clínica que pudesse ser relacionada com o uso do
fármaco durante o período gestacional e lactação
(Redman, 1995).
CONCLUSÃO
O tratamento da hipertensão na gravidez, evita
complicações maternas graves como a préeclâmpsia em paciente portadora de doença
hipertensiva vascular crônica prévia à gestação.
Ocasiona uma melhora no resultado perinatal
afastando o sofrimento fetal e a mortalidade
neonatal. Os bloqueadores dos canais de cálcio
controlam a hipertrofia renal, modulam o trânsito
das macromoléculas através do mesângio,
melhoram a nefrocalcinose urêmica, atenuam os
efeitos mitogênicos dos fatores de crescimento
plaquetário e bloqueiam a entrada do cálcio na
célula, efeito este benéfico para a gestante. Dessa
5
Rodrigues et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 4(1), 2012, 01-07.
forma, pode-se concluir que o uso do verapamil é
seguro para o feto e recém-nascido; proporciona
uma prolongada diminuição da pressão arterial
materna pelo seu efeito vasodilatador
coronariano,
com
melhor
perfusão
subendocárdica e relaxamento ventricular,
ocasionando poucos efeitos colaterais à mãe e
feto.
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