Porto Alegre Maio 2008 Medicamentos: fontes ocultas de alumínio para pacientes com insuficiência renal crônica Denise Bohrer UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA laboratório de apoio a clínicas de hemodiálise Indicadores da intoxicação por alumínio Água de diálise Avaliação semestral < 10µg/L limite Alumínio sérico Avaliação anual < 30 µg/L limite* > 50 µg/L tratamento com desferal *Portaria ANVISA Indicadores da intoxicação por alumínio Nível de alumínio na água para hemodiálise utilizada no Casa de Saúde de Santa Maria nos últimos 10 anos 60 ug/L Al Al (ug/L) 50 40 30 20 10 0 98 98 99 99 00 0 01 1 02 2 03 04 05 06 07 2003 2004 2005 2006 2007 Indicadores da intoxicação por alumínio Aluminio sérico dos pacientes tratados no hospital Resultados de 2006 Al (ug/L) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76 81 86 91 96 101 paciente Por que diferenças tão significativas nos níveis de alumínio sérico entre os pacientes tratados na mesma clínica e com a mesma água? Avaliação de fontes externas de alumínio para pacientes em tratamento regular de hemodiálise 6 Possíveis fontes de alumínio água doméstica medicamentos alimentos outras Avaliação do Al ingerido pelos paciente água doméstica alimentos Que alimentos? Quantidade? Frequência ? medicamentos Que medicação? Oral? Iinjetável? Diária? Semanal? Dose? Avaliação do Al ingerido por cada paciente em tratamento regular de hemodiálise na Casa de Saúde em Santa Maria* água doméstica Coleta da água em frascos fornecidos pelo laboratório *total inicial 100 pacientes alimentos Questionário aos pacientes sobre habitos alimentares medicamentos Avaliação pelo prontuário Avaliação da água residencial dos pacientes Agua com sistema de abastecimento municipal Origem Nº Amostras % Total Valor médio Al (µg/L) Santa Maria 38 61 65 ± 24,2 São Pedro 01 2 72 Restinga Seca 03 5 135 ± 65,1 Júlio de Castilhos 02 3 30 ± 34,1 Formigueiro 01 2 77 Caçapava do Sul 05 8 65 ± 41,1 Santiago 01 2 326 Jaguari 01 2 48 São Borja 01 2 65 Faxinal do Soturno 03 5 19 ± 10,1 São Francisco de Assis 01 2 36 Cacequi 02 3 37 ± 29,2 Paraíso do Sul 02 3 62 ± 38,1 Avaliação da água residencial dos pacientes Agua poço artesiano ou poço comum Origem Nº Amostras % Total Valor médio Al(µg/L) Santa Maria 09 76 130 ± 93,9 Restinga Seca 01 8 3 Itaara 01 8 382 São Sepé 01 8 439 Agua mineral Origem Nº Amostras % Total Valor médio Al(µg/L) Santa Maria 05 60 82 ± 37,9 Itaara 01 10 47 Paraíso do Sul 01 10 82 São Sepé 01 10 44 São Vicente do Sul 01 10 93 Relação entre o teor de alumínio na água residencial e o nível de alumínio sérico dos pacientes ug/L de Al Al (µg/L) 450 400 Al Água 350 Al sérico 300 250 200 150 100 50 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69 71 73 75 77 79 Avaliação do Al ingerido por cada paciente em tratamento regular de hemodiálise na Casa de Saúde em Santa Maria* água doméstica Coleta da água em frascos fornecidos pelo laboratório *total inicial 100 pacientes alimentos Questionário aos pacientes sobre hábitos alimentares medicamentos Avaliação pelo prontuário Avaliação dos alimentos ingeridos pelos pacientes Alimento Arroz Pacientes que consomem o alimento diariamente (%) 92 Feijão Pão francês Porção básica considerada Al presente na porção ingerida (µg/g) 85 ± 3 10 g (1colher sopa) (µg) 850 80 4±1 15 g (1concha) 60 75 11 ± 3 50 g 550 - 23 ± 2 - - 85 16 ± 7 100 g 1600 Carne frango - 5±1 - - Peixe - 10 ± 1 - - Alface 69 48 ± 6 5 g (1porção) 240 Cenoura 40 24 ± 12 100 g (1unidade) 2400 Maçã 67 37 ± 5 200 g (1unidade) 7400 - 17 ± 8 - - 34 24 ± 5 70 g (1unidade) 1680 Pão de forma Carne gado Batata inglesa Tomate Al Avaliação dos alimentos ingeridos pelos pacientes Alimento Pacientes que consomem o alimento diariamente (%) 54 Porção básica considerada Al presente na porção ingerida 4 ± 1 µg/g 2 g (1colher sopa) (µg) 8 Adoç.esteviosideo - 6 ± 1 µg/g - Adoç. sacarina - 12 ± 1 µg/mL - - Adoç.aspartame - 7 ± 3 µg/mL - - 63 ( ovo ) 1,8 ± 0,8 µg/mL 13 ml (1 ovo) 23 Açúcar Clara Al 0,9 ± 0,2 µg/mL Gema Ext. de tomate - 206 ± 3 µg/g - - Sal - 3 ± 1 µg/g - - Vinagre - 1 ± 1 µg/mL - - Avaliação dos alimentos ingeridos pelos pacientes Alimento Pacientes que consomem o alimento diariamente (%) 78 Porção básica considerada Al presente na porção ingerida (µg/mL) 1,70 ± 0,2 250 ml (1copo) (µg) 425 Café em pó 46 38 ± 1 µg/g - - Café solúvel - 12 ± 1 µg/g - - Ref. guaraná 52 0,06 ± 0,7 250 ml (1copo) 64 Ref. de cola 39 0,26 ± 0,4 250 ml (1copo) 15 Suco laranja nat. 41 0,07 ± 0,8 250 ml (1copo) 17 Suco uva nat. 39 0,04 ± 0,2 250 ml (1copo) 9 Suco laranja artif. 40 0,15 ± 0,5 250 ml (1copo) 37 - 0,08 ± 0,3 - - 41 989 ± 21 µg/g 50g por chimarrão* 245 Leite Suco uva artif. Erva mate Al * Considerada uma extração de 5% do alumínio presente Avaliação dos alimentos ingeridos pelos pacientes Alimentos que mais contribuíram para a ingestão de Al pelos pacientes arroz cenoura carne gado - arroz - carne de gado - leite - tomate - maçã - cenoura - erva mate leite tomate chimarrão maçã Avaliação dos alimentos ingeridos pelos pacientes Alimentos que mais contribuíram para a ingestão de Al pelos pacientes chimarrão - arroz - carne de gado - leite - tomate - maçã - cenoura - erva mate arroz tomate carne gado leite Contribuição dos alimentos processados? Teor de alumínio em alguns alimentos industrializados Produto Presença de Al nos ingredientes Concentração de Al (mg/kg) Porção (g) Al ingerido (mg) Pepino em conserva Sim 1 73 ± 40 15 1,1 Sal de cozinha Sim 2 190 ± 20 0,75 0,14 Creme de cacao Nao 7±4 2 0,10 Chocolate em pó Sim 2 150 ± 80 20 3 Nao 20 ± 5 32 0,64 Sim 3 440 ± 60 51 22 Queijo Nao 3,9 ± 3,9 28,4 0,11 Queijo Sim 3 470 ± 200 19 8,90 Pizza Nao 2,5 ± 1,1 145 0,05 Pizza Sim 3 750 ± 410 152 13,8 Biscoito leite Bolo de cenoura Presença de Al Ingrediente 1 Sulfato de potássio e alumínio 2 Aluminosilicato de sódio 3 Fosfato de sódio e alumínio R. Yokel Food additives and Contaminants 22, 234-244, 2005 Relação entre o alumínio ingerido diariamente com os alimentos e o alumínio sérico dos pacientes Al alimentos (mg) Al sérico (ug/L) Alimentos (mg/L) 120 Alimentos 100 Al sérico 80 60 40 20 Pacientes 93 89 85 81 77 73 69 65 61 57 53 49 45 41 37 33 29 25 21 17 13 9 5 1 0 Avaliação do Al ingerido por cada paciente em tratamento regular de hemodiálise na Casa de Saúde em Santa Maria* água doméstica Coleta da água em frascos fornecidos pelo laboratório *total inicial 100 pacientes alimentos Questionário aos pacientes sobre habitos alimentares medicamentos Avaliação pelo prontuário Medicação administrada aos pacientes acetylsalicylic acid complex B captopril calcitriol clonidine via oral calcium carbonate dipirone enalapril erythropoetine digoxin folic acid furosemide ferrous sulfate nifedipine propanolol injetáveis insulin ferric hydroxide heparin ic ac . ca lci tr ca iol pt o ca pril rb on a B co te m pl ex cl on id in e di go x en i n a fu lapr ro i se l m id ni e fe di pi n pr op e an ol ol Fe su lfa di te pi ro ne EP O in su lin he pa Fe rin hy dr ox id e fo l AA S Avaliação da medicação administrada aos pacientes Al µg/g 100 Al µg/L 387 µg/g 277 µg/g 80 60 40 20 0 oral Injetável Avaliação da medicação administrada aos pacientes Produto Al ingerido com a menor dose (µg) Al ingerido com a maior dose (µg) Pacientes que utilizam o produto (%) Acetylsalicilic acid 350 700 10 CaCO3 200 2000 84 Calcitriol 500 1500 23 Captopril 2 14 19 Clonidine 100 450 17 Digoxin 0.15 0.30 7 5 25 11 Erythropoetin 0.32 4.48 53 Furosemide 0.78 7.8 23 Insulin 0.1 8.2 11 Nifediprine 2.8 4.2 11 Noripurum 163 326 68 Propanolol 17 75 10 Complex B 100 235 72 Enalapril Relação entre aluminio ingerido com a medicação semanal e o nível de alumínio sérico ug/L de Al Al (mg/g) 100 medicação soro 80 60 40 20 0 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77 81 85 89 93 97 101 105 Avaliação das fontes de alumínio para os pacientes água medicação alimentos Conclusão I Água doméstica não é uma fonte significativa de Al para os pacientes Alimentos e medicação são as maiores fontes de Al para pacientes com insuficiência renal Avaliação das fontes de alumínio para os pacientes medicação ?? RE - Avaliação da medicação administrada aos pacientes Constituintes das medicações Formulações sólidas Formulações líquidas Veículos Veículos Excipientes Água para diluição Ingrediente ativo Ingrediente ativo Formas farmacêuticas Tabletes Capsulas Pílulas Constituintes de medicações Excipientes Diluentes → lactose, amido, Lubrificantes → talco, celulose microcristalina stearato de magnesio Veículos →água, etanol, glicerina, propilenoglicol (PG), →sorbitol, polietilenoglicol (PEG) Constituintes de medicações Formas farmacêuticas Pílulas Cápsulas → gelatina Tabletes → sacarose, glicose → queratina Análise dos constituintes mais usuais • Excipientes - Amido - Lactose - Celulose microcristalina - Magnesium stearato - Talco • Ingredientes ativos -Matérias primas • Veículos - Sorbitol - Propilenoglicol - Glicerina - Polietileneglicol • Capsules Gelatina ac id ca lci tri ol ca pt op ril ca rb on at e vit B1 vit B2 vit B6 vit PP pa nt ot .C a clo ni di ne di go xin en al ap fu ril ro se m id e ni fe di pi ne pr op an ol ol Fe su lfa te di pi ro ne he pa rin sa ca ro se fo lic AA S Alumínio nos medicamentos Ingredientes ativos Al µg/g 10 8 43,5 µg/g 6 4 2 0 vit B6 B2 go xin en al ap ril fu ro se m id e ni fe di pi ne pr op an ol ol Fe su lfa te di 52 v it v it B1 e 86 v it rb on at Al µg/g PP pa nt ot .C a clo ni di ne ca ol 100 pr il tri ca pt o ca lci ac . 60 fo li c AA S Alumínio nos medicamentos Ingredientes ativos X produtos comerciais (materias primas) 387 277 80 Complexo B 40 20 0 Alumínio nos medicamentos Ingredientes ativos x produtos comerciais (injetáveis) Al µg/ mL 100 80 60 40 20 0 dipirone erythropoetine Fe hydroxide insulin heparin Alumínio nos medicamentos Excipientes 40 Al µg/ g 8100 µg/g 20 0 starch cellulose stearate lactose talc Alumínio nos medicamentos Veículos Al µg/ mL 0,01 0,005 0 glycerol PG sorbitol PEG Alumínio nos medicamentos Cápsulas Al µg/capsula 2 1,5 1 0,5 0 azul azul claro branco cinza verde vermelho vinho incolor Formulações comerciais e seus constituintes amido Acetylsalycilic acid x complex B x lactose talco celulose stearato x x x outros PG x x sugar, Mg oxide, Fe oxide, captopril x x x x x PEG x calcitriol clonidine x silicic acid Ca phosphate Ca carbonate digoxin x x x enalapril x x x folic acid x furosemide x ferrous sulfate x x x x nifedipine x propanolol x x x x Formulações comerciais e seus constituintes água dipirone x erythropoetine x insulin x Fe hydroxide x (Noripurum) heparin x sorbitol x etanol PG PEG x outros vit B6 B2 go xin en al ap ril fu ro se m id e ni fe di pi ne pr op an ol ol Fe su lfa te di 52 v it v it B1 e 86 v it rb on at Al µg/g PP pa nt ot .C a clo ni di ne ca ol 100 pr il tri ca pt o ca lci ac . 60 fo li c AA S Alumínio nos medicamentos Ingredientes ativos X produtos comerciais (materias primas) 387 277 80 Complexo B 40 20 0 Conclusão II medicação pode ser uma fonte importante de Al para pacientes renais carbonato cálcio ferro injetável sulfato ferroso heparina calcitriol acidoacetilsalicilico aditivos (principalmente excipientes: talco e estearato) são responsáveis pelo alto teor de Al em formulações comerciais RE - Avaliação da medicação administrada aos pacientes Seleção de um grupo reduzido de pacientes 20 pacientes em hemodiálise controle de toda a medicação oral e medicação injetável Heparina Ferro injetável Eritropoetina Insulina Aluminium ingerido com a medicação por 20 pacientes em hemodiálise regular. Cálculo através da medicação administrada em uma semana Patient Al present in the weekly dose (µg) B complex CaCO3 Calcitriol Captopril Clonidine 1 0 0 0 0 0 2 101 0 0 0 0 3 101 0 0 0 304 4 0 42 0 5 0 5 235 42 0 16.8 6 101 56 770 7 235 14 8 235 42 Digoxin 0 Enalapril EPO Al intake per week (µg) Furosemide Insulin 0 1 0 0 0 0 0.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Iron 40.8 Nifedipine Propanolol Total (µg) Oral Intravenous Intradermic 0 0 0 41.8 0 41.8 40.8 0 17 118.0 41.4 0 159.4 81.5 0 0 405.0 81.5 0 486.5 0 0 0 47.0 0 0 47.0 0 40.0 0 0 293.8 41.4 0 335.2 0 0 81.5 0 0 927.4 81.5 0 1008.9 1 0 0 0 0 0 249.0 1.0 0 250.0 0 0 0 0 0 33 310.0 0 0 310.0 316.5 9 235 0 0 0 0 0 0 0 0 0 81.5 0 0 235.0 81.5 0 10 0 42 0 0 0 0 38 0 3.6 3.1 0 0 0 58.6 0 3.1 61.7 11 235 42 0 11.2 0 0 0 0 0 3.1 81.5 18.2 0 306.4 81.5 3.1 391.0 12 235 28 770 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1033.4 1.0 0 1034.4 13 0 14 0 0 0 0 0 6.7 0 1.8 81.5 0 0 14.0 88.2 1.8 104.0 15 101 42 0 0 0 0 13 1 3.6 0 163 0 0 159.6 164.0 0 323.6 16 101 42 0 0 0 2.1 0 0 0 0 163 0 0 145.1 163.0 0 308.1 17 235 42 0 0 203 0 6.3 1 0 0 81.5 0 0 486.3 82.5 0 568.8 18 235 56 0 0 0 0 0 0 0 0 40.8 0 0 291.0 40.8 0 331.8 19 101 42 0 0 0 0 0 4.5 0 0 0 0 0 143.0 4.5 0 147.5 20 235 42 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 277.0 1.0 0 278.0 Relação entre aluminio ingerido com a medicação semanal e o nível de alumínio sérico Total Al ingerido Al soro (ug/l) 40 30 20 10 0 0 200 400 600 Al ingerido (ug) 800 1000 1200 Relação entre aluminio ingerido com a medicação semanal e o nível de alumínio sérico Al administrado intravenosamente Al soro(ug/l) 40 30 20 10 R2 =0,7 0 0 200 400 600 Al ingerido (ug) 800 1000 1200 Avaliação do Al consumido através da medicação Seleção de um segundo grupo de pacientes 20 pacientes em diálise peritoneal medicação oral reduzida Ferro injetável Eritropoetina Insulina Aluminium ingerido com a medicação intravenosa por 20 pacientes em diálise peritoneal. Cálculo através da medicação administrada em uma semana 8 pacientes (21 – 28) não tomam medicação injetável Patient Dosage Al intake (µg) Insulin (UI) - Iron (ml) - EPO Insulin Iron Total 29 EPO (UI) 8000 2.7 - - 2.7 30 8000 - - 2.7 - - 2.7 31 12000 - - 4.0 - - 4.0 32 8000 - - 2.7 - - 2.7 33 4000 - - 1.3 - - 1.3 34 - 30 - - 2.2 - 2.2 35 8000 50 2.5 2.7 3.7 63.6 70.0 36 12000 - 5 4.0 - 127.2 131.2 37 4000 - 5 1.3 - 127.2 128.5 38 6000 - 5 2.0 - 127.2 129.2 39 4000 - 5 1.3 - 127.2 128.5 40 4000 - 5 1.3 - 127.2 128.5 Relação entre aluminio administrado com a medicação semanal e o nível de alumínio sérico 50 Al (ug/l) mean ± SD = 6.7 ± 2.4 mean ± SD = 10.8 ± 2.6 mean ± SD = 22.1 ± 9.0 40 30 20 10 0 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 patient no injectables EPO insulin iron + insulin iron + EPO 40 Conclusão III Água para diálise não é a principal fonte de alumínio para pacientes em hemodiálise Formulações injetáveis são fontes importantes de alumínio para os pacientes Suplementação com ferro injetável é responsável por uma elevação do nível de alumínio sérico Seria salutar se a indústria farmacêutica comercializasse formulações especiais para pacientes com insuficiência renal com quantidade reduzida de aditivos Denise Bertagnolli Sandra M. R. de Oliveira Paulo Cícero do Nascimento Solange C. Garcia Leandro Machado de Carvalho Denise Bohrer Colaboração Corpo de enfermagem nefrológica Dr. Luiz Cláudio Arantes Casa de Saúde da Santa Maria Hospital Universitário de Santa Maria Dr. Elvino G. Barros Hospital de Clínicas de Porto Alegrre