Meningites e encefalites virais

NEURODENGUE
Marzia Puccioni Sohler, MD, PhD
Laboratório de Líquido Cefalorraquidiano UFRJ
Etiologia: Vírus da Dengue
• Composto de fita simples de RNA
• Proteínas E e NS1
• Sorotipos: DENV-1,DENV-2, DENV-3, DENV-4 e
DENV-5
Dengue: Transmissão e
Ciclo Biológico
• Vetor: mosquitos Aedes
aegypti/ albopictus
• Ser humano:
- Fonte da infecção e
reservatório
http://www.secom.unb.br/especiais/imagens/dengue-02f3.jpg
Dengue: Arboviroses mais frequente no mundo
• 4 bilhões de pessoas em risco
• 100 milhões de infecções sintomáticas/ano
• 20.00 óbitos/ano
Distribuição da Dengue no Brasil
Sorotipos:
DENV-1 e-4
Boletim Epidemiológico
Secretaria de Vigilância em Saúde − Ministério da Saúde − Brasil
486 mil --------1,320 milhão de casos
Incidência -1º Goiás (1.175
1.830/100.000)
Prevalência da Neurodengue
• Primeiro relato: encefalopatia aguda associada a Dengue
(Sanguansermsri et al, 1976)
• Inúmeros relatos de casos isolados DENV-2 e -3
• 1- 21% anormalidades neurológicas em casos de
Dengue (Thisyakorn et al, 1999; Domingues et al, 2008)
•
4 -13,5% dentre casos suspeitos de infecções virais do
SNC
(Solomon et al, 2000; Jackson et al, 2008)
PATOGENIA do Acometimento do
sistema Nervoso
• Distúrbios Metabólicos
• Distúrbios Hemorrágicos (plaquetopenia)
• Processo Autoimune Pós-Infeccioso
• Invasão Direta do Vírus no Sistema Nervoso
- Neurotropismo e neurovirulência?
Neuropatogênese da Dengue: Neuroinvasão
Blood-brain
barrier invasion
Blood-CSF
barrier invasion
Puccioni-Sohler & Rosadas. Arq Neuropsiquiatr, 2015
Neuropatogênese da Dengue:
Neurotropismo Viral?
• Antígenos virais no tecido cerebral por imunohistoquímica
(Bhoopat et al, 1996; Miagostovich et al, 1997);
• RT-PCR p/ DENV-4 e imunohistoquímica – neurônios,
micróglia, astrócitos, células endoteliais, plexo coróide (Ramos
et al, 1998);
• Presença dos vírus DENV-2, -3 e -4 no LCR -– encefalite,
meningite, mielite;
• Síntese Intratecal de IgG Anti-Dengue - mielite (Puccioni-Sohler et
al, 2009).
http://www.aan.com/news
Neuropatogênese da Dengue:
Neurovirulência Viral
Neuropatologia Dengue
- LESÕES INESPECÍFICAS (n=4)
- LESÕES DESMIELINIZANTES PERIVENOSAS (n=1)
 Leucoencefalopatia imunoalérgica
•
focos de desmielinização peri-vascular e infiltrado
inflamatório peri-vascular (Chimelli et al, 1990)
Dengue (WHO 2009)
• > Assintomática
• Dengue com e sem sinais de alerta/ dengue grave
Manifestações Neurológicas
Associadas a Dengue
DURANTE A INFECÇÃO AGUDA
•
•
•
•
Encefalopatia
Encefalite, meningite, mielite, miosite viral aguda
Hemorragia Cérebro-Meníngea - AVE
Paralisia Hipocalemica associada com febre da dengue
RM: Encefalite associada a Dengue
Wasay et al,
2008
Rastogi & Garg, 2015
Mielite Dengue
Exame do LCR:
RM de Medula espinhal dorsal
• Aspecto turvo
• Cor: xantocrômica
• Celularidade: 1109 céls./mm3, 74%
neutrófilos, 22% linfócitos, 4%
monócitos e 128 hemácias
• Proteínas: 560 mg/dl
• Glicose: 40mg/dl
• Quociente de albumina:
49,7 x 10-3
• Índice de IgG: 0,98
• IgM dengue reativa no soro e LCR Lesão em T2 em toda
extensão da medula dorsal
• AI HTLV-1: 20 (V.R. <1,5)
Soares et al. 2006
Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2010
Manifestações Neurológicas
Associadas à Dengue
DISTÚRBIOS PÓS-DENGUE
•
•
•
•
•
•
Síndrome de Guillain-Barrè/ Miller Fisher;
Neuromielite Óptica/ Neurite Óptica;
Encefalomielite Disseminada Aguda ;
Neuralgia Amiotrófica;
Polineuropatia, Mononeuropatia Ulnar;
Paralisia de Nervos Cranianos (+Facial).
• RESULTAM:
Depósitos de imunocomplexos mais do que do envolvimento viral
direto do sistema nervoso.
• Pesquisa de anticorpos IgM para dengue no soro e LCR em
16 de pacientes com SGB (epidemia 2002 - Rio de Janeiro)
• Resultados
• 8/16 (50%) - sorologia IgM para dengue
• 2/8 (25%) - IgM + no LCR
• 4/8 (50%) - ausencia história de dengue
- Brasil 2002:
• 696.472 casos de Dengue notificados (MS)
• Introdução do DENV-3 RJ-Recife
Brasil 2008
• 632.680 casos de Dengue
notificados
• Recirculação do DENV-2 RJ
• n=47
N= 45/486 (9,5%) casos confirmados de Dengue (Sahu et al, Neurology 2014)
Fatores Predisponentes para Neurodengue
Durante fase inicial da infecção (n=484):
• > temperatura corporal, “rash”, elevação do hematócrito,
thrombocitopenia, e disfunção hepática;
• Complicações do SNC
temperatura corporal,
hematócrito e contagem de plaquetas;
• Complicações do SNP
aumento do hematócrito e
“rash”;
Sahu et al, 2014
Prognóstico
• Mortalidade: 5-8% (+ edema cerebral/ herniação),
atingindo 32% Paquistão;
• Sequelas: 20-30%;
- Paraparesia espástica – mielite;
- Confusão mental, amnésia, alteração da
personalidade – encefalite.
Tratamento da Neurodengue
• Não existe vacina licenciada para dengue ou
tratamento específico para as doenças neurológicas;
• Depende do diagnóstico neurológico;
• Medidas preventivas.
Investigação Laboratorial
• LCR: inflamatório/normal;
• Identificação viral: isolamento, RT-PCR e pesquisa do
antígeno (NS1);
• Reações Imunológicas: anticorpo IgM soro/LCR (ELISA),
síntese intratecal de anticorpos anti-dengue (Sohler et al, 2009).
Análise do LCR na Dengue
• Infecções virais (meningite, encefalite, mielite):
• Pleocitose, com predomínio de mononucleares
• Glicose/lactato normais
• Ausência de resposta imune intratecal nos
primeiros dias de doença.
• Posteriormente pode ocorrer produção
intratecal de anticorpos com ou sem disfunção
da barreira hemato-LCR.
Isolamento Viral
Material biológico: nos primeiros 3 a 5 dias da doença;
1. Inoculação pode ser feita:
- Através de injeção intratorácica em mosquitos
- Em cultura de células de mosquito C6/36 (A. albopictus).
2. Seguida de identificação por imunofluorescência empregando
anticorpos monoclonais tipos-específicos.
Multiplex RT-PCR: detecção das bandas
específicas para o vírus da Dengue 1-4
• Linha 1- tamanho molecular padrão;
• Linha 2- banda de 290 pb (amostra)
DENV 3;
• Linhas 3, 4 e 7 – ausência de
reatividades (amostras);
• Linhas 5 e 6 - banda de 119 pb
DENV 2 (amostras);
• Linha 8 - banda de 119 pb
DENV 2 (controle de extração);
• Linha 9 - banda de 290 pb
DENV 3 (controle de transcrição
reversa,;
• Linha 10 - controle negativo (água
estéril).
600 pb
290 pb,
Dengue 3
119 pb,
100 pb
Dengue 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Gel de agarose 2%
Dengue: Investigação
Laboratorial
•
-
Antígeno NS1 Dengue: Infecção aguda e ativa
Sensibilidade: 60-90% soro e 50% LCR;
Especificidade: 100%;
• Anticorpos IgM Dengue: Infecção aguda, a partir do 5°
dia até 30-60 dias;
- Sensibilidade: 92% soro e 10-73% LCR;
- Especificidade: 99% soro e 97- 100% LCR.
Conclusões
• O diagnóstico das enfermidades neurológicas associadas
á dengue  anticorpos IgM ou detecção viral (antígeno
ou RT-PCR) no LCR/plasma.
• Nas zonas endêmicas  elevado risco de Dengue em
pacientes com suspeita de infecção viral do SNC e SNP.
• As manifestações neurológicas da Dengue são diversas,
podem ser graves e fatais
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
Serviço de Patologia Clínica
Laboratório de Líquido Cefalorraquidiano
Contato:
Marzia Puccioni Sohler - [email protected]
Telefone: (21) 3938 - 2494
OBRIGADA!