perfil celular e mediadores químicos na doença

R. Periodontia - Setembro 2009 - Volume 19 - Número 03
PERFIL CELULAR E MEDIADORES QUÍMICOS NA DOENÇA
PERIODONTAL ASSOCIADA AO BIOFILME DENTAL REVISÃO DE LITERATURA
Celular profile and chemical mediating in periodontal disease associated on the dental biofilm –
Review of the literature
Virginia Régia Souza da Silveira¹, Ana Paula Negreiros Nunes Alves²
RESUMO
As doenças periodontais resultam da resposta inflamatória às bactérias do biofilme dental que ativam o sistema
imunológico do paciente, determinando o resultado final
da doença. O presente trabalho se propõe a realizar uma
retrospectiva da literatura científica sobre a população celular e os mediadores químicos endógenos que participam
no desenvolvimento das gengivites e periodontites associadas ao biofilme dental. Em todas as fases da doença
periodontal encontram-se neutrófilos, macrófagos, linfócitos
T, linfócitos B e plasmócitos compondo o infiltrado inflamatório, com produção e liberação de mediadores como IL-1,
IL-6, IL-8 e TNF-α. Na gengivite estabelecida não se encontra destruição óssea, enquanto na lesão periodontal, além
de reabsorção óssea, há tecido conjuntivo com características inflamatórias semelhantes à lesão estabelecida, porém com intensa população de plasmócitos. IL-1 e
TNF-α são mediadores de efeito sinérgico e estão envolvidos no processo de reabsorção óssea da periodontite. Sugere-se que nas lesões periodontais estáveis predominam
os linfócitos T e nas lesões em progressão os linfócitos B e
plasmócitos maduros. O conhecimento das células e mediadores que participam da patogênese da doença
periodontal se faz importante para que possamos chegar
a métodos terapêuticos mais específicos.
UNITERMOS: gengivite; periodontite; inflamação;
imunologia. R Periodontia 2009;19:73-79.
1
Especialista em Periodontia pelo Centro de Educação Continuada da Academia Cearense de Odontologia –
CEC - ACO. Mestranda em Odontologia pela Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem da
Universidade Federal do Ceará - UFC. [email protected]
2
Mestre em Patologia pela Universidade Federal do Ceará -UFC.
Doutora em Farmacologia pela Universidade Federal do Ceará -UFC.
Professora Adjunta da Disciplina de Patologia Bucal do Curso de Odontologia da Faculdade de Farmácia,
Odontologia e Enfermagem da UFC. [email protected]
Recebimento: 30/06/08 - Correção: 28/11/08 - Aceite: 05/05/09
INTRODUÇÃO
As doenças periodontais resultam da resposta
inflamatória às bactérias do biofilme dental, embora
seja a susceptibilidade inata do paciente que
determina o resultado final do processo da doença.
Em outras palavras, é a natureza da resposta
inflamatória que define a destruição característica da
doença (Gemmell et al., 2002; Cardoso et al., 2008).
Na gengivite e periodontite ocorre inflamação
gengival, sendo que na primeira não se identifica
perda de inserção do tecido conjuntivo, e na
segunda, há migração apical do epitélio juncional,
acompanhada por perda de tecido conjuntivo e osso
alveolar, apresentando um menor controle da
resposta imune que surge em intervalos episódicos
de destruição (Armitage, 1995; Kinane, 2001).
Em estágios precoces de gengivite, as mudanças
clínicas são sutis. Porém, encontramos acentuadas
alterações histopatológicas na rede de vasos
sanguíneos, capilares e também na população
leucocitária. Células inflamatórias como linfócitos,
macrófagos e neutrófilos são possíveis de serem
detectadas (Kinane, 2001; Kinane et al., 2005). O
progresso da doença periodontal é caracterizado por
um infiltrado inflamatório crônico, onde os linfócitos
T e B juntamente com os plasmócitos são as células
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predominantes (Katz & Michalek, 1998; Berglundh et al.,
2007).
A ativação do sistema imunológico pelos antígenos do
biofilme dental é decisiva no desenvolvimento da doença
periodontal (Alves et al., 2003), uma vez que os processos
patogênicos da doença periodontal são, em grande parte,
as respostas do hospedeiro aos microorganismos, induzindo
a destruição tecidual (Kinane, 2001; Van Dyke, 2008). Essa
resposta imune que por um lado é protetora, em alguns
momentos contribui para a destruição tecidual (Baker
et al., 2002).
No presente trabalho realizamos uma restropectiva da
literatura científica sobre a população celular e os mediadores
químicos endógenos que participam do processo de doença
para o desenvolvimento das gengivites e periodontites
associadas ao biofilme dental, comparando o perfil celular e
seus mediadores em cada fase da doença periodontal.
Considerando-se a relevante participação dessas células e
dos mediadores no sistema de defesa do organismo
hospedeiro estamos contribuindo para o entendimento da
patogênese da doença periodontal, e assim para o
desenvolvimento de métodos diagnósticos mais específicos
que possam predizer a evolução da doença bem como
auxiliar na terapêutica.
DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA PERIODONTAL
As alterações gengivais e periodontais clássicas
representam a resposta do organismo à presença do biofilme
dental (Marshall, 2004) e têm sido tradicionalmente
subdivididas em gengivite ou periodontite (Armitage, 1995;
Kinane, 2001). Gengivite “crônica” é comumente vista em
indivíduos que suspendem a escovação por um período de
dez a vinte dias (Löe et al., 1965). Dependendo do indivíduo,
a progressão de gengivite para periodontite requer um
período de tempo (Kinane, 2001). Brecx et al. (1988)
investigaram mudanças gengivais clínicas e histopatológicas,
em pacientes que aboliram a higiene oral por um período de
seis meses, através do estudo do fluido gengival, índice
gengival e biópsia. Os resultados demonstraram que nesse
período de acúmulo de placa ocorre o desenvolvimento de
um quadro de gengivite crônica e sugerem que em uma
situação normal, mais de seis meses podem ser necessários
para que uma lesão de gengivite evolua para periodontite.
Além disso, a razão pela qual alguns pacientes
desenvolvem periodontite mais prontamente que outros é
imprecisa e parece ser multifatorial (Kinane, 2001). Löe et al.
(1986) descreveram o progresso da doença periodontal,
observando indivíduos que não tinham acesso algum a
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programas de prevenção ou tratamento dental, através dos
parâmetros de perda de inserção, índices gengival e de placa,
cálculo e cárie por um período de quinze anos. Concluíram
que enquanto a gengivite precede a periodontite, nem toda
gengivite progride para periodontite, sabendo-se que a
evolução de gengivite para periodontite ocorre somente em
uma parte da população. Neely et al. (2001) acessando os
dados coletados em vinte anos, dos pacientes que
participaram do estudo anterior, verificaram associação
significante entre média de perda de inserção e os
parâmetros: idade, índice gengival, índice de cálculo e tempo.
Mais recentemente, outro estudo foi direcionado com o
objetivo de determinar se a média de perda de inserção em
indivíduos saudáveis, mas submetidos a um programa de
prevenção era diferente em indivíduos que haviam sido
tratados de doença periodontal e eram acompanhados em
um programa de manutenção. Obser varam que nestes
últimos, a perda de inserção ocorre mais rapidamente do
que nos indivíduos saudáveis (Teles et al., 2008).
BIOFILME DENTAL
Biofilme pode ser definido como uma comunidade
microbiana que está associada firmemente a uma superfície
sólida úmida, não descamativa e envolto em uma matriz de
polissacarídeos (Donlan, 2002; Jain et al., 2007), podendo
ser encontrado sobre a superfície dentária ou qualquer outro
material com essas características. A placa dental pode ser
definida como uma comunidade microbiana, encontrada
na superfície dentária como um biofilme, imersa em uma
matriz composta principalmente de polímeros
extracelulares oriundos de origem bacteriana e produtos do
exsudato do sulco gengival e/ou saliva (Lang et al., 1999;
Marsh, 2004).
Alguns dos organismos comumente associados à doença
periodontal são: Porphyromonas gingivalis, Prevotella
intermedia, Tannerella forsythia, Campylobacter rectus e
Aggregatibacter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans,
assim como os treponemas (Ezzo & Cutler, 2003). Socransky
et al. (1998) examinaram biofilmes subgengivais de indivíduos
com periodontos saudáveis e doentes e demonstraram a
presença de grupos microbianos que descreveram como
cinco grandes complexos. Os microorganismos que
compõem o complexo vermelho são: Tannerella forsythia,
Porphyromonas gingivalis e Treponema dentícola, e se
encontram relacionados com parâmetros clínicos de
inflamação e destruição periodontal, sendo detectados
particularmente em bolsas mais profundas com sangramento
à sondagem.
Em 1996, o World Workshop on Clinical Periodontics
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apontou três patógenos específicos repetidamente
identificados como agentes etiológicos na destruição
periodontal associados à periodontite crônica. São eles:
Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Tannerella
forsythia e Porphyromonas gingivalis.
ASPECTOS HISTOPATOLÓGICOS DA DOENÇA
PERIODONTAL
Classificação de PAGE & SCHROEDER / KINANE &
LINDHE
O estudo clássico de Page & Schroeder (1976) obtido
através de biópsias em animais e adolescentes humanos,
classificou clínica e histologicamente a doença periodontal,
subdividindo-a em estágios que compreenderam lesões:
inicial, precoce, estabelecida e avançada.
Kinane et al. (2005) apresentaram uma nova classificação
que divide as condições desde a gengiva normal até a
periodontite, compreendendo as seguintes fases: gengiva
primitiva, gengiva sadia (situação histopatológica semelhante
à lesão inicial de Page & Schroeder), gengivite precoce
(aspectos histopatológicos semelhantes à lesão precoce de
Page & Schroeder), gengivite estabelecida e periodontite.
A gengiva primitiva apresenta pouco ou nenhum
infiltrado inflamatório, é encontrada em pacientes que
praticam uma higiene bucal impecável e vista em excepcionais
circunstâncias. A gengiva sadia é semelhante à anterior
clinicamente, com um infiltrado inflamatório leve a moderado
e mais presente nas situações clínicas diárias (Scannapieco,
2004; Kinane et al., 2005).
A classificação de Kinane et al. (2005) será utilizada para
descrever os aspectos histopatológicos da doença
periodontal, não deixando de ser citados os aspectos da
classificação de Page & Schroeder (1976) e a visão de outros
autores.
A lesão inicial
A lesão inicial pode ser encontrada em uma gengiva
clinicamente sadia e aparecer com quatro dias de acúmulo
de placa, sendo microscopicamente representada por
dilatação das arteríolas, capilares e vênulas do plexo
dentogengival, aumento na permeabilidade do leito
microvascular, com exsudação de fluidos e proteínas para os
tecidos. O infiltrado inflamatório ocupa 5 a 10% do tecido
conjuntivo gengival abaixo do epitélio, onde se encontra
perda focal de colágeno e é constituído por leucócitos
polimorfonucleares neutrófilos. Estes migram do plexo
vascular no tecido conjuntivo e acumulam-se na região do
epitélio juncional e do sulco gengival (Page & Schroeder, 1976;
Kinane, 2001; Kinane et al., 2005), formando uma barreira
entre a placa bacteriana subgengival e o tecido gengival e
quando ativados nos tecidos produzem IL-1a (interleucina
1α), IL-1β (interleucina 1β), IL-6 (interleucina 6), IL-8
(interleucina 8), TNF-α (fator alfa de necrose tumoral),
leucotrienos e MMP (metaloproteinases de matriz) (Kornman
et al., 1997).
O principal ataque oxidativo do neutrófilo contra a
bactéria, envolve a formação de hipoclorito, clorina e ácido
hipocloroso, os quais são muito efetivos na morte bacteriana.
Embora esse mecanismo bactericida do neutrófilo proteja o
hospedeiro da invasão microbiana, quando não controlado
pode causar destruição dos tecidos (Deas et al., 2003). A
fagocitose do neutrófilo resulta em morte do mesmo,
havendo liberação de enzimas lisossomiais, como hidrolases,
elastases e proteases ácidas que levam à destruição
bacteriana e lise dos tecidos (Holland & Gallin, 2001). Todo
esse processo ajuda a destruir o ligamento periodontal e o
tecido conjuntivo, constituindo um importante mecanismo
patogênico nas periodontites (Offenbacher, 1996).
A lesão precoce
A lesão gengival precoce ocorre aproximadamente após
sete dias de acúmulo de placa (Page & Schroeder, 1976;
Kinane et al., 2005), e as alterações inflamatórias são
detectáveis através do exame clínico (Löe et al., 1965; Page
& Schroeder, 1976). O infiltrado inflamatório misto composto
por macrófagos, linfócitos e neutrófilos acumula-se abaixo
do epitélio juncional, ocupando aproximadamente 15% do
volume do tecido conjuntivo e se acomoda no espaço criado
pela destruição do colágeno. Linfócitos e macrófagos
predominam na periferia da lesão, com a presença de um
número esparso de células plasmáticas (Page & Schroeder,
1976). A ativação da população leucocitária e dos macrófagos
determinam a liberação de citocinas: IL-1β, IL-1α, IL-6, IL-8 e
TNF-α (Drugarin et al., 1998), que são classificadas como
citocinas inflamatórias, atuam na destruição dos tecidos
periodontais e podem estar envolvidas na manutenção do
turnover ou integridade dos tecidos periodontais (Okada &
Muramaki, 1998).
A lesão estabelecida
Após duas a três semanas de acúmulo de placa, a lesão
precoce poderá evoluir para uma lesão estabelecida (Kinane,
2001). Apresenta manifestações clínicas como a presença
de edema e sangramento e é reconhecida como “gengivite
estabelecida” sendo a forma mais prevalente na população
(Kinane et al., 2005).
Um maior número de macrófagos, que são células
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fagocitárias (Gemmell & Seymour, 2004), infiltra-se nos tecidos
periodontais inflamados, liberando citocinas e
prostaglandinas que exacerbam a resposta inflamatória
(Kornman et al., 1997; Scannapieco, 2004), além de
secretarem lisozimas, proteases neutras, hidrolases ácidas e
muitos componentes do sistema complemento. Expostos
aos antígenos, iniciam e incrementam a resposta imune,
através da secreção de IL-1 e IL-6, quimioatraentes para
neutrófilos como IL-8 e citocinas que regulam as células T
como IL-10, IL-12 e TNF-α (Kornman et al., 1997; Holland &
Gallin, 2001; Janeway Jr. et al., 2007).
Linfócitos (B e T) são detectados na lâmina própria da
bolsa gengival (Page & Schroeder, 1976; Kinane, 2001; Kinane
et al., 2005) enquanto os plasmócitos e linfócitos
predominam na periferia da lesão, principalmente na porção
coronária do tecido conjuntivo e ao redor dos vasos (Page &
Shroeder, 1976).
As células T quando ativadas produzem citocinas que
ajudam a estabelecer a resposta imune (Kornman et al., 1997)
e têm sido implicadas na patogênese da doença periodontal
inflamatória crônica, participando no controle da sua
progressão (Yamazaki & Nakajima, 2004; Gemmell
et al., 2007).
As células B e os plasmócitos produzem e secretam
imunoglobulinas como IgG, além de citocinas como IL-6 e
TNF-α (Kornman et al., 1997), as quais protegem o
hospedeiro através da prevenção da aderência bacteriana,
inativação das toxinas de bactérias e na opsonização dos
neutrófilos (Gemmell & Seymour, 2004). Uma das maiores
funções da IL-6 é a indução do final da maturação das células
B em plasmócitos (Offenbacher, 1996; Okada & Muramaki,
1998). Sabe-se que IL-6 e TNF-α participam de cascatas de
proteção do hospedeiro, mas quando estas citocinas são
produzidas de forma desordenada, como nos tecidos
periodontais inflamados, elas destroem os tecidos gengivais
e intensificam a reabsorção óssea. Como supracitado, IL-6
ativa as células B, resultando na produção de anticorpos não
específicos e IL-1 que por sua vez ativa osteoclastos, estimula
a produção de MMP e a síntese de prostaglandinas, todos
participantes do processo de reabsorção óssea. Já o TNF-α
mostra efeitos sinérgicos com IL-1, tendo essas citocinas sido
implicadas na destruição dos tecidos periodontais na
periodontite (Offenbacher, 1996; Drugarin et al., 1998; Okada
& Muramaki, 1998; Ishikawa, 2007).
Na lesão estabelecida apesar da produção de mediadores
e células que possam desencadear o processo de reabsorção
óssea, não se encontra perda óssea (Page & Shroeder, 1976),
mas contínua perda de colágeno na zona de infiltração além
da proliferação do epitélio juncional que não está mais
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firmemente inserido à superfície do dente (Page & Schroeder,
1976; Kornman et al., 1997; Kinane, 2001; Kinane
et al., 2005).
A lesão avançada
Na lesão avançada persistem as mudanças descritas na
lesão gengival estabelecida, mas com diferenças importantes
que resultam em periodontite (Scannapieco, 2004). O
infiltrado de células inflamatórias se estende lateral e
apicalmente para o tecido conjuntivo chegando ao osso
alveolar e ligamento periodontal, com significante destruição
dos mesmos, formação de bolsa periodontal e contínua perda
de colágeno. Ocorre migração apical do epitélio juncional a
partir da junção cemento-esmalte com disseminadas
manifestações dos danos inflamatórios e imunopatológicos
aos tecidos (Page & Schroeder, 1976; Kinane, 2001; Kinane
et al., 2005).
O infiltrado na lesão periodontal irá exibir as características
de uma inflamação crônica (Kornman et al., 1997). Leucócitos
polimorfonucleares ainda podem ser encontrados dentro do
sulco gengival e migrar através do epitélio juncional em todos
os estágios da doença periodontal (Gemmell & Seymour,
2004), e juntamente com os macrófagos constituem 5% de
todas as células encontradas nas lesões periodontais
(Berglundh & Donatti, 2005). Os macrófagos mesmo não
sendo células dominantes na lesão periodontal
(Chaple et al., 1998; Berglundh et al., 2007), intensificam a
destruição óssea e do tecido conjuntivo (Kornman et al.,
1997). Contribuem ainda para a resposta imune adaptativa
atuando como células apresentadoras de antígeno
(Berglundh & Donati, 2005; Janeway Jr. et al., 2007), ativando
a proliferação e diferenciação das células T (Janeway Jr.
et al., 2007).
O progresso da gengivite para a periodontite é marcado
pela mudança na predominância das células T para células B
(Kinane, 2001). Tem sido levantada a hipótese de que
predominam os linfócitos T em uma lesão estável, enquanto
a proporção de linfócitos B e plasmócitos estão aumentados
na lesão em progressão (Gemmell & Seymour, 2004; Gemmell
et al., 2007; Ishikawa, 2007; Younes et al., 2008).
Acredita-se que uma lesão estável simule uma reação
de hipersensibilidade retardada, enquanto que a lesão
progressiva envolve grande número de células B e
plasmócitos, sugerindo que a lesão estável seja mediada por
células T auxiliares (Th1) e a lesão em progresso pelas células
T auxiliares (Th2) (Gemmell et al., 2002; Gemmell & Seymour,
2004). Igualmente postula-se a idéia que a gengivite possa
estar associada com a resposta Th1, e a periodontite com a
resposta Th2 (Gemmell & Seymour, 2001).
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As células Th1 induzem a imunidade mediada por células
quando ativam macrófagos e liberam citocinas que atraem
mais macrófagos para o local da infecção, enquanto as células
Th2 induzem a imunidade humoral, eliminando patógenos
extracelulares mediante ativação de linfócitos B (Janeway Jr.
et al., 2007).
Berglundh & Donati (2005) revisando a resposta imune
com relação à distribuição e proporção celular em indivíduos
com periodontite através de biópsias, fluido gengival e
amostras de sangue, observaram que as formas crônica e
agressiva da periodontite exibem mudanças similares com
relação à composição celular e que diferenças na severidade
da doença podem refletir diretamente no aumento da
densidade das células B e plasmócitos. Segundo os mesmos
autores estes últimos constituem o tipo celular mais comum
encontrado nas lesões periodontais representando em torno
de 50% de todas as células, enquanto as células B
compreendem em torno de 18%.
A contínua ativação das células B pode levar à produção
de altos níveis de IL-1 (Gemmell & Seymour, 1998). Especulase que a célula B possa ser a principal fonte de IL-1 na doença
periodontal (Gemmell & Seymour, 2001), e essa produção
ilimitada pode intensificar a reabsorção óssea (Okada &
Muramaki, 1998; Graves, 2008), estimular a produção de
MMP e prostaglandina (PGE2) (Okada & Muramaki, 1998),
resultando na destruição dos tecidos (Gemmell & Seymour,
1998). Acrescenta-se o fato de que MMP como as
colagenases apesar de estarem envolvidas com a renovação
tecidual, quando produzidas em grande quantidade
desempenham papel crucial na degradação do tecido
conjuntivo e reabsorção óssea (Ryan & Golub, 2000; Sorsa
et al., 2006) enquanto que as prostaglandinas E2 agem
juntamente com as citocinas sobre os fibroblastos e
osteoclastos, que também são levados a produzir MMP, o
que estimula ainda mais a perda óssea e de inserção
(Offenbacher et al., 1993; Offenbacher, 1996).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Na fase de gengivite que antecede a periodontite
encontramos uma resposta inflamatória exacerbada com
várias fontes produtoras de mediadores, incluindo neutrófilos,
macrófagos, linfócitos T e B, bem como plasmócitos, que
causam maior destruição de colágeno, sem, no entanto haver
perda óssea. Nessa fase, o linfócito T provavelmente não
desencadeia ativação de linfócitos B com conseqüente
maturação de plasmócitos, contrário ao que ocorre na
periodontite onde há intensa população plasmocitária
principalmente em lesões avançadas. Dentre os principais
mediadores liberados na doença periodontal, encontram-se
IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α, sendo que IL-1 e TNF-α produzem
efeitos sinérgicos estando envolvidos no processo de
reabsorção óssea. O entendimento das fases de progressão
da doença periodontal através da participação celular e de
seus mediadores se faz necessário para que possam ser
desenvolvidas novas perspectivas para o tratamento
baseadas em métodos direcionados a alvos mais específicos.
ABSTRACT
The periodontal diseases results from the inflammatory
response to bacteria in the dental biofilm, who active de
immunology system, establishing the final result of the
disease. This presents review propose to realize a
retrospection of the scientific literature about the cellular
population and the chemical mediating endogenous that
participate to the development of the gingivitis and
periodontits associated with the dental biofilm. In all phases
of the periodontal disease are met neutrophils, macrophages,
cells-T, cells-B and plasma cells in the inflammatory infiltrate
with production and release of IL-1, IL-6, IL-8 and TNF-α. In
the established gingivitis have not bone destruction, while
in the periodontal lesion shows resorption bone and
connective tissue with inflammation characteristics analogous
of the established lesion, but there are a intense population
of plasma cells. IL-1 and TNF-α are mediating that produced
synergistic effects involved in the periodontal bone resorption
in the periodontitis. It is suggested that in the stable
periodontal lesions predominate the lymphocytes T and in
the lesions in progression predominate the lymphocytes B
and mature plasma cells. The knowledge of the cells and
mediating that participated in the pathogenesis of the
periodontal disease is very important. So that we can arrive
to the therapy methods more specific.
UNITERMS: gingivitis; periodontitis; inflammation;
immunology.
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Endereço para correspondência:
Virginia Régia Souza da Silveira
Av. Sargento Hermínio Sampaio, 1511 A, bloco C- apt. 421
Monte Castelo
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