(CLA) e câncer - Associação Brasileira de Medicina Complementar

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Ácido linoleico conjugado (CLA) e câncer: inibição da proliferação celular
neoplásica, aumento da apoptose e diminuição da neoangiogênese tumoral
Escrito em 2006 e revisto em 2009
José de Felippe Junior
“O médico além de estudioso, ético e humano tem o dever de ser corajoso”
Existem muitas evidências que ácidos graxos de ocorrência natural na alimentação promovem a saúde e diminuem a
prevalência de câncer, entre eles está o CLA. O CLA, ácido linoleico conjugado é um termo que se refere a uma mistura de isômeros
geométricos e posicionais do ácido linoleico que é o ácido cis-9, cis12-octadecadienoico (9c,12c-18:2) .
O CLA reveste-se de especial importância porque ele inibe várias etapas da carcinogênese em concentrações relativamente
baixas da dieta (Lee-2005, Tanmahasamut-2004).
O CLA é encontrado em produtos de animais ruminantes como o resultado de dois processos, a bio hidrogenação de ácidos
graxos poliinsaturados no rumem e a delta-9 desaturação do ácido vacênico nos tecidos animais. Ele também pode ser obtido em
laboratório por isomerização do ácido linoleico ou por síntese química. Enquanto que o isômero natural é o ácido rumênico
(9cis,11trans-18:2) as misturas sintéticas contém dois isômeros: (9c,11t-18:2) e (10c,12t-18:2) (Bretillon-2003 , Rainer-2004). No
Canadá mostrou-se que o CLA está presente na faixa de 1,2 a 6,2 mg por grama de gordura ou 0,001 a 4,3 mg/g de amostras de
carne ou laticínios. Dosando o CLA nas porções de carne bovina e nas porções de laticínios verificou-se níveis de CLA entre 0,03 a 81
mg por porção habitual (Ma-1999).
No homem o isômero 9c,11t-18:2 , ácido rumênico, é sintetizado a partir do ácido vacênico (11trans-18:2), que é o principal
ácido graxo trans da gordura dos ruminantes. A conversão de ácido vacênico para ácido rumênico é catalisada pela enzima delta-9
desaturase (Maggiora-2004).
Experimentos em animais têm sistematicamente mostrado que o CLA promove benefícios para a saúde como
anticarcinogênico, anti aterosclerótico, anti diabético, na melhoria do sistema imune e ele provoca aumento da massa muscular com
diminuição da massa gordurosa (Bretillon-2003 , Field-2004 , Ma-1999). O CLA de ocorrência natural (9c,11t-18:2) está mais
relacionado com a prevenção do câncer e o sintético (10c,12t-18:2) com as mudanças da composição corporal (Bretillon-2003).
De La Torre em 2006, estudou as propriedades antitumorais das misturas de CLA provenientes de produtos originários dos
ruminantes. Foram estudados os efeitos anti proliferativos in vitro de uma mistura de CLA originaria da carne de boi em culturas de
células de câncer de mama, pulmão, colon, melanoma e ovário. As células foram expostas a apenas 100 micromoles de CLA durante
48 horas e a proliferação foi determinada pelo conteúdo de DNA na cultura. Constatou-se redução da proliferação celular variando de
25 a 67% dependendo da linhagem celular neoplásica. O efeito antiproliferativo variou com a posição e configuração das duplas
ligações. O isômero do CLA mais potente foi o isômero natural (9c,11t-18:2). O autor concluiu que as misturas de CLA derivadas da
carne bovina inibem a proliferação celular de várias linhagens de câncer humano (De La Torre-2005-2006).
Efeitos do CLA sobre o sistema imunológico
São muito interessantes os efeitos do CLA no sistema imune. Ele afeta tanto a imunidade celular como a imunidade humoral
(Field-2004).
Linfócito T
O CLA aumenta a blastogênese dos linfócitos T a mitógenos, aumenta a produção de IL-2 e outras citocinas em resposta a mitógenos,
aumenta a resposta do tipo hipersensibilidade retardada, aumenta a função da célula T citotóxica e aumenta a proporção de CD8+.
Macrófagos
O CLA reduz a produção de mediadores inflamatórios dos macrófagos (incluindo a síntese de eicosanoides), reduz a produção de
citocinas inflamatórias pós estimulação (TNF-alfa, IL-1, IL-6, oxido nítrico) e reduz a produção de oxido nítrico pós estimulação.
Células “Natural Killer”
O CLA aumenta a toxicidade das células NK
Imunidade Humoral
O CLA aumenta a produção de IgA.
Câncer de colon
Laticínios com elevado teor de gordura contém quantidades razoáveis do agente anti carcinogênico CLA. Em estudo
envolvendo 60.708 mulheres com idade variando entre 40 e 76 anos verificou-se o consumo de laticínios com alto teor de gordura por
meio de questionários e dosagens. No período de 15 anos diagnosticou-se 798 casos de câncer colo-retall. As mulheres que
consumiam 4 ou mais porções de laticínios com alto teor de gordura (leite integral, manteiga, creme de leite, “sour cream”, coalhada
de leite integral) apresentaram risco significantemente menor deste câncer quando comparadas com as mulheres que consumiam
apenas 1 porção destes produtos lácteos. Cada incremento de 2 porções dos gordurosos lácteos corresponderam a 13% de redução
do risco do câncer colo-retal (Larsson-2005).
Os ácidos biliares funcionam como promotores do câncer de colon ativando a proteína kinase C (PKC) e o fator de transcrição
nuclear NF-kappaB. Montagu, em 2006, mostrou que o tratamento de longo prazo com CLA inibe a ativação da proteína kinase C
(PKC) e a ativação do NF-kappaB provocada pelo ácido biliar mais importante, o ácido deoxicólico. O tratamento agudo não possui
efeito. O CLA também previne o câncer de colon por diminuir a expressão do gene APC-beta-cateninTCF-4 e por diminuir a sinalização
do PPAR-delta (Lampen-2005).
O NAG-1 (Non-steroidal Anti-inflammatory drug-activated Gene-1) pode ser induzido por vários componentes da dieta e
pertence à superfamília dos TGF-beta, genes associados com a atividade antitumoral e com a apoptose. O isômero sintético do CLA é
capaz de induzir a expressão do gene antitumoral NAG-1 em células do câncer colo-retal. O isômero natural do CLA não apresentou
este efeito (Lee-2006).
O CLA reduziu a incidência de tumor de colon de rato provocado pelo carcinógeno dimetil-hidrazina. Estudos in vitro mostraram
que o isômero sintético (10t,12c) inibe a proliferação de células do câncer de colon humano HT-29 e Caco-2 , enquanto que o isômero
natural (9c,11t) não possui nenhum efeito. O tratamento das células do câncer de colon humano com o isômero sintético aumentou
substancialmente a expressão protéica e o acúmulo de RNA mensageiro do CDK inibidor p21 (CIP1/WAF1) e diminuiu a fosforilação da
proteína retinoblastoma fatores que provocaram a parada do ciclo celular na fase G1. Não houve mudanças da ciclina A, ciclina D,
ciclina E e das CDK2 e CDK4, ciclinas dependentes da kinase 2 e 4 (Cho-2006 , Lim-2005).
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A proliferação de células MKN28 do câncer gástrico humano e células Colo320 do câncer de colon humano foram suprimidas
pelo CLA de uma maneira dose dependente e observou-se aumento da apoptose. O CLA inibiu significantemente a invasão da
membrana coberta por colágeno tipo IV destes dois tipos de células malignas firmando seu papel como anti metastático. O tratamento
com CLA diminuiu significantemente os focos de metástases e aumentou a sobrevida dos camundongos inoculados com estes dois
tipos de tumores. O autor concluiu que o CLA inibe metástases de câncer gástrico e de câncer de colon (Kuniyasu-2006).
O isômero sintético, mas não o natural, inibe a síntese de DNA e induz apoptose em células HT-29 do câncer de colon humano.
Tal isômero diminui os níveis de Erb1, Erb2 e Erb3 de uma maneira dose dependente o que leva a inibição da ativação da via Akt
(Cho-2005). A via Akt é proliferativa.
O PPAR-gama possui atividade antineoplásica e sua ativação reduz a inflamação do epitélio diminuindo o risco de câncer de
colon. A sua ativação pelos CLAs naturais ou sintéticos induzem muitas linhagens de células cancerosas humanas a se diferenciarem,
isto é, o fenótipo maligno reverte para fenótipo normal (in –Maggiora-2004).
Câncer de mama
Enquanto que o ácido linoleico (LA) exerce diferentes efeitos na carcinogênese, indo da inibição a neutro ou mesmo
promovendo a proliferação, o CLA, ácido linoleico conjugado sempre mostra efeitos inibitórios sobre a proliferação celular maligna em
todas as linhagens de células cancerosas humanas testadas (colon, mama, próstata, fígado, bexiga, glioblastoma) e ele é
particularmente eficaz contra as células mais malignas. No câncer de mama é o contrário, quanto mais maligno menor é o seu efeito.
O mecanismo de ação principal do CLA em todas essas linhagens de células foi aumentar muito o PPAR-alfa e diminuir o
PPAR-beta/delta o que provocou apoptose ou necrose das células malignas. Quando o PPAR-gama diminuiu houve drástica queda da
proliferação célular maligna. (Maggiora-2004).
Dauchy, em 2006, relata que os agentes anticâncer, melatonina, ácido eicosapentanoico (EPA) e o CLA inibem a proliferação de
vários tumores animais suprimindo a captação tumoral de ácido linoleico, principal ácido graxo promotor da proliferação celular maligna
e diminuindo a produção do agente mitótico ácido 13-hidroxi-octadecadienoico (13-HODE). Usando um elegante modelo de perfusão
de tumor de mama humano (MCF-7) implantado em camundongo, o autor mostrou que a captação de ácido linoleico pelo tumor era
de 1,06+/-0,28 microgramas/min/g e que a produção de 13-HODE era de 1,38+/-0,02 nanogramas/min/g de tecido tumoral. Tanto a
captação de ácido linoleico como a produção de 13-HODE caiu a zero em 5 minutos de perfusão quando se utilizou em separado cada
um dos agentes, melatonina,EPA ou CLA.
Em células do câncer de mama não responsivo a estrógenos (MDA-MB-231) o CLA provocou redução da proliferação celular
com acúmulo de células na fase S do ciclo celular e apoptose. Verificou-se redução da ERK1/2 e aumento da proteína pró apoptótica
Bak. Estes eventos se associaram com a diminuição dos níveis da proteína anti apoptótica Bcl-x(L), à translocação do citocromo c da
mitocondria para o citoplasma e da clivagem da pró caspase-9 e da pró caspase-3 , todos fatores envolvidos com a via mitocondrial
de apoptose (Miglietta-2006).
Em células do câncer de mama humano responsivas aos estrógenos (MCF-7 ER+) o CLA possui uma atividade antiestrogênica
direta. O CLA, 9cis,11cis e com menor efeito o 9cis,11trans, diminui a expressão do ERalfa a nível de RNA mensageiro e de proteína
(Tanmahasamut-2004).
Células MCF-7 do câncer de mama humano foram submetidas a concentrações crescentes do isômero natural do CLA: 25, 50,
100 e 200 micromol/l e o autor observou inibições também crescentes da proliferação celular, respectivamente: 6%, 45% , 99% e
99,4%. Também houve aumento crescente da apoptose. As células MCF-7 normalmente apresentam diminuição da expressão da
proteína p53. Quando foram submetidas ao CLA houve drástico aumento da proteína p53 que é pró apoptótica (Liu-2004).
Sabe-se que o CLA protege as mulheres do câncer de mama. O CLA inibe a proliferação de células MCF-7 do câncer de mama
de um modo concentração dependente e tempo dependente. O CLA diminui a produção de Raf-1 e assim diminui os níveis de fosfoERK1/2 ( ERK1/2 : extracelular signal-regulated kinase 1/2), diminui a expressão do c-mic e aumenta a expressão do PP2A (protein
phosphatase 2A). Neste processo o PPA2 participa na desativação ou diminuição da atividade do ERK1/2 sendo este um novo
mecanismo de ação do CLA como antiproliferativo (Miglietta-2006).
O aumento da expressão da ciclooxigenase-2 (COX-2) é um dos fatores que inicia a formação de tumores de mama. Células
MCF-7 do tumor de mama humano tratadas com CLA apresentam atenuação da transcrição da COX-2 induzida por agentes
inflamatórios, via redução da ativação do AP-1 (Activator Protein-1). O isômero sintético é mais eficaz que o natural. O ácido linoleico
provoca efeitos inversos, isto é ele aumenta a ativação do AP-1 e conseqüentemente acentua a transcrição da COX-2 e aumenta a
produção do tumor de mama (Degner-2006).
O ácido 5-hidroxi-eicosatetraenoico (5-HETE) é derivado da via lipoxigenase das prostaglandinas e está implicado na
carcinogênese mamaria. Os CLAs, tanto o sintético como o natural reduzem a produção de 5-HETE em células MDA-MB-231 do
câncer de mama humano (Kim-2005).
A proteína tirosina fosfatase gama (PTPgama) é conhecida como um gene supressor de tumores de pulmão e de rim. O
estradiol induz a supressão do PTPgama e pode provocar o aparecimento de tumores de mama. Estudando tecido mamário retirado
de neoplasias ou de cirurgias plásticas, observou-se que a expressão do PTPgama é menor no tecido com câncer do que no tecido
mamário normal. Os dois principais isômeros do CLA aumentam significativamente os níveis do RNAm do PTPgama em células do
estroma normais e em células malignas epiteliais, porém não em células malignas do estroma. O isômero sintético é o mais ativo
(Wang-2006).
O VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor-A) é um fator promotor da neoangiogênese ativada por cininas. Em células
MCF-7 do estroma do câncer de mama humano, o CLA diminuiu significantemente o RNAm do VEGF-A e os seus níveis de proteínas,
isto é , diminuiu a expressão do VEGF-A. O autor concluiu que o CLA da dieta
(produtos de ruminantes e laticínios) serve como
agente quimiopreventivo no câncer de mama humano, diminuindo a expressão de agente promotor da neoangiogênese maligna, o
VEGF-A (Wang-2005).
Na fase de proliferação o estresse oxidativo dobra a incorporação do CLA nas células do adenocarcinoma mamário (MCF-7) e
reduz a incorporação nas células mamárias normais. O CLA provoca nas células tumorais o aumento da expressão do 4-hidroxi2-nonenal (4HNE) produto da lipoperoxidação e diminui a proliferação das células malignas. A diminuição da proliferação induzida pelo
CLA coincide com o aumento da ativação da proteína p53, agente pró apoptótico (Albright-2005). Pode ser que o aumento da p53
observado seja secundário ao estresse oxidativo (Felippe 2004 – 2005).
Ratos com câncer de mama alimentados com manteiga rica em 9c,11t-CLA por 4 semanas apresentam redução da expressão
das ciclinas D e A do epitélio mamário que são proteínas chaves envolvidas a primeira na facilitação da entrada das células no ciclo
celular e a segunda na progressão para a fase S de síntese de DNA . O CLA também afeta outras ciclinas e as CDKs (Cyclin-Dependent
Kinases) do ciclo celular (IP-2001, Johnson-1999).
Câncer de próstata
Em células do câncer de próstata LNCap, o CLA natural, mas não o sintético, aumenta significantemente a apoptose provocada
pelo TNF-alfa o que se correlaciona com a redução da atividade transcripcional do NF-kappaB (35%), a diminuição da atividade ligadora
do NF-kappaB (15%) e a diminuição da fosforilação do IkappaB-alfa (36%) (Song-2006). Outro mecanismo do CLA aumentando a
apoptose e diminuindo a proliferação do câncer de próstata é aumentando a proteína kinase-delta (PKC-delta) e diminuindo a PKC-iota
(Song-2004). Foi mostrado em células PC-3 do câncer de próstata humano que o CLA diminui a expressão do gene Bcl-2 e aumenta o
inibidor do ciclo celular, p21(WAF1/Cip1). O isômero sintético é o mais potente provocando 55% da inibição proliferativa (Ochoa2004).
Câncer de cérebro
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O CLA modula o metabolismo lipídico através da ativação dos receptores do PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated
Receptors). A família dos PPAR é constituída por 3 genes intimamente relacionados, PPAR alfa, beta/delta e gama. A ativação do
PPAR-gama provoca inibição da proliferação celular e a diferenciação de células transformadas.
O glioblastoma multiforme, tumor freqüente do cérebro, é pouco sensível à quimioterapia. Sabe-se que o CLA e os agonistas
do PPAR-gama inibem fortemente o crescimento celular e a velocidade de proliferação tumoral e induzem apoptose. Acresce que os
dois elementos diminuem a migração celular e a invasividade tumoral. Demonstrou-se que o CLA direta ou indiretamente funciona
como agonista do PPAR-gama, sugerindo que este ácido graxo possa ser usado no tratamento dos tumores cerebrais como
coadjuvante do tratamento convencional ou para diminuir as recorrências (Cimini-2005).
Mecanismos de Ação do CLA como antiproliferativo e apoptótico
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Inibe o fator de transcrição nuclear NF-kappaB
Não permite a ativação da proteína kinase C e do fator de transcrição nuclear NF-kappaB provocada por ácidos biliares.
Aumenta a produção de PPAR-gama : diminui a inflamação e aumenta a diferenciação celular (reverte o fenótipo maligno)
Aumenta a produção de PPAR-alfa e diminui a produção de PPAR-beta/delta : apoptose
Aumenta a proteína pró apoptótica Bak
Reduz a atividade da ERK1/2
Aumenta a expressão do PPA2 (Protein Phosphatase A2) reduzindo a atividade da ERK1/2 (Extracelular signal-Regulated Kinase
1/2)
Aumenta a expressão do CDK inibidor do ciclo celular p21(WAF1/Cip1)
Diminui a fosforilação da proteína retinoblastoma
Suprime a captação tumoral de ácido linoleico
Suprime a produção celular do agente mitótico 13-HODE
Aumenta a expressão do gene anti tumoral NAG-1
Ativa o AP-1(activator fator-1) atenuando a transcrição da COX-2
Diminui a produção do 5-HETE via lipoxigenase
Ativa o PTP-gama, gene supressor de tumor
Diminui a neoangiogênese: diminuindo a expressão do VEGF-A e diminuindo a ativação da COX-2
Diminui a expressão da Erb-3 que inibe a ativação da via Akt
Ativa a proteína apoptótica p53
Aumenta a PKC-delta e diminui a PKC-iota
Reduz a expressão das ciclinas e das CDKs (Cyclin Dependent-Kinases) inibindo o ciclo celular proliferativo
Aumenta a atividade do sistema imunológico
Conclusão:
Muitos estudos em animais e in vitro revelam o valor do CLA como potente agente antiproliferativo e apoptótico em todas as
linhagens de células tumorais humanas que foram testadas. Os diferentes tipos de mecanismos de ação mostram que o CLA por ser
muito versátil, em breve poderá se constituir em importante droga coadjuvante no tratamento do câncer humano.
Todos os trabalhos aqui apresentados mostram o quilate desta preciosa estratégia anticâncer e dá aos pacientes novas esperanças
para combater esta doença metabólica crônica que chamam de câncer.
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