LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS PRÓ

LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
PRÓ-FÁRMACOS
Fármacos – abordagem in vitro
N
H3C
N
H3C
H3C
O
O
O
H3C
O
CH3
NH
NH
S
NH
N
OH
Cimetidina - Antagonista H2
CH3
O
HN
CH3
OH
O
HO
O
H
O
O
O
O
O
HO
CH3
O
H
O
O
H3C
CH3
H
H
CH3
Taxol - anticancer
Mevastatina - hipolipêmico
Problemas in vivo ou galênicos
Fármaco
Toxicidade
Distribuição inespecífica:
Doses elevadas
Farmacotécnica
Incompatibilidades,
instabilidade,
insolubilidade
Sabor desagradável, dor
em aplicação,
etc
Problemas Farmacocinéticos:
Farmacocinética
Biodisponibilidade –
Metabolismo
pré-sistemico
Absorção,
Distribuição ou
eliminação
Passagem através
de membranas
PRÓ-FÁRMACO
(Albert, 1958)
É qualquer composto que sofre
biotransformação antes de exibir seus
efeitos farmacológicos.
(pró-fármacos acidentais, metabólitos ativos,
compostos intencionalmente preparados)
LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
(Harper, 1959)
É uma modificação química de um
composto biologicamente ativo para
formar um novo composto que, através de
reação química ou enzimática in vivo, irá
liberar o fármaco ativo
(desenho planejado de pró-fármacos)
Então,
Planejamento químico para transformar uma molécula ativa em clinicamente
aceitável
Tipos de Pró-Fármacos –
Representação Geral
Considerações para o desenvolvimento de pró-fármacos:
-Existência de grupos funcionais no fármaco capazes de sofrer
derivatização;
-Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo
capazes de bioativar o pró-fármaco;
-Uma transformação metabólica particular pode ser espécieespecífica;
-Facilidade e simplicidade de síntese e purificação do prófármaco;
-Estabilidade química do pró-fármaco;
-Regeneração in vivo da molécula do fármaco em quantidades
ideias;
-Toxicidades do transportador e do próprio pró-fármaco.
Aplicações práticas:
• Aumentar lipofilicidade,
• Aumentar duração dos efeitos
farmacológicos,
• Aumentar especificidade,
• Diminuir toxicidade,
• Aperfeiçoar formulação farmacêutica.
SOLUBILIDADE
Se um fármaco não é suficientemente
solúvel em água para ser injetado em
pequena dose, um grupo hidrossolúvel
pode ser ligado a ele e
metabolicamente
removido após administração.
PROBLEMAS DE FORMULAÇÃO
Se um fármaco é líquido volátil
ele pode ser transformado em
sólido para ser administrado como
comprimido e ser metabolizado ao
fármaco ativo
BAIXA ACEITABILIDADE
DO PACIENTE
Um fármaco pode ser modificado
para eliminar problemas como:
sabor ou odor desagradáveis,
irritação gástrica,
dor na administração
ABSORÇÃO E
DISTRIBUIÇÃO
Quando a absorção e
distribuição
não são efetivas, podem
ser adicionados grupos
hidro ou lipossolúveis
Utilidade dos
pró-fármacos
TOXICIDADE
Quando um fármaco é tóxico
na forma ativa, seu índice
terapêutico pode aumentar
se for administrado numa
forma não tóxica e inativa,
que é convertida à forma
ativa no sítio de ação.
SÍTIO
ESPECIFICIDADE
Quando há altas
concentrações
ou imparidade de
enzimas num
órgão ou tecido
INSTABILIDADE
Quando um fármaco é
metabolizado
rapidamente fornecendo
produtos inativos antes
de chegar ao sítio de ação
LIBERAÇÃO CONTROLADA
Pode ser desejável ter uma
concentração baixa uniforme de
um fármaco por um longo período
de tempo. O fármaco pode
ser alterado para lentamente
ser convertido à forma ativa
Princípio do pró-fármaco transportador
ligação covalente
FÁRMACO
+
GRUPO
TRANSPORTADOR
Síntese
química
FÁRMACO
GRUPO
TRANSPORTADOR
Regeneração
"in vivo"
PRÓ-FÁRMACO
atóxico
deve ser rápida para garantir
níveis efetivos de fármaco no
sítio de ação e minimizar
metabolização direta ou inativação
PRÓ-FÁRMACOS TRANSPORTADORES (clássicos):
Resultam de uma ligação temporária entre uma molécula
ativa e um grupo transportador, que geralmente é de
natureza lipofílica.
São menos ativos que os fármacos modelo ou inativos.
Grupo transportador: ausência de toxicidade e
capacidade de liberar o princípio ativo com cinética
eficiente.
Satisfação garantida:
• Ligação entre fármaco e transportados é
covalente
• Pró-fármaco inativo (menos ativo) que
fármaco
• Ligação lábil (in vivo)
• Pró-fármaco e transportador – atóxicos
• Liberação da substância ativa – cinética
rápida
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser
explorados para preparar pró-fármacos com propriedade
farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
-Liberação do fármaco apenas em sítio específico
C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata
E. Fármacos moles
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
-Grupos OH alcoólicos e fenólicos
OH
O
O
NH 2
O
H
N
CH3
O
O
O
O
O
dibenzoil-ADTN
dipivaloil-epinefrina
Caso timolol
N
N
O
S
N
O
CH3
OH HN
CH3
CH3
H
Timolol – protonado em pH fisiológico
Log P = -0,04
O
O
N
Butiril – aumento da lipofilicidade
N
N
S
Butiril-timolol
O
H
N
Antitumorais
Aldeídos e cetonas
-Grupos cetônicos e aldeídos
O
O
OH
OH
O
O
O
HO
OH
PGE2- dinoprostrona
HO
OH
-Grupos carboxílicos
OH
O-CO-(CH2)14-CH3
HO
+
O
O-CO-(CH2)14-CH3
H3CO
Naproxeno
O-CO-(CH2)14-CH3
O
O-CO-(CH2)14-CH3
O
H3CO
O
H
CO 2H
O
N
F
Grupos amino
N
NH 2
HO
H
HO
Cl
O
O
H
N
H
F
N
O2S
O
O
1N
O
NH
O
O
O
F
O
O
3N
O
N
H
GRUPOS NH ACÍDICOS
OH
N
O
O
NH 2
HO
GRUPOS NH
CO 2H
O
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser
explorados para preparar pró-fármacos com propriedade
farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
-Liberação do fármaco apenas em sítio específico
C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata
E. Fármacos moles
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
Ação local e sistêmica
Tabela: Efeito dos grupos acilas em hidrazinas isopropílicas no transposte
seletivo
Hidrazinas Isopropílicas
% de aumento de monoaminas
Razão
Catecolaminas
cardíacas
5-HTP
cerebral
100
100
1.0
75
250
3.3
60
0.4
O
H
N
H
N
N
O
O
H
N
HO
N
H
NH 2
O
H
N
H3C - (H2C)14
N
H
145
Acoplamento de fármacos a derivados da bile
direcionados ao fígado
OH
CO 2H
H
H
O
DROGA
Fármaco
N
H
(CH 2)n- O
H
OH
H
Exemplo de fármacos: clorambucil, inibidores da HMG-CoA redutase, etc.
Tratamento do câncer
CH3
agente alquilante
OPO3Na2
aumenta hidrossolubilidade
O
Cl
N
Cl
O
direciona o fármaco para a próstata e tem
efeito anti-androgênico
PRÓ-FÁRMACO DA ESTRAMUSTINA
g-glutamil transferase
Liberação do fármaco apenas em sítio específico
O
O
O
HN
O
HN
OH
OH
NH 2
HN
O
Explora a presença de
enzimas específicas,
presentes em maior
concentração no sítio
de ação.
O2S
N
O
O2S
NH
NH
N-ácido acilamino N
desacilase
O
NH 2
O
+
O2S
N
O
O
HO
OH
NH 2
NH
Ação antibacteriana
seletiva nos rins
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser
explorados para preparar pró-fármacos com propriedade
farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
-Liberação do fármaco apenas em sítio específico
C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata
E. Fármacos moles
Esteróides
contraceptivos, da
tratamento
da menopausa
C. Prolongamento
ação do fármaco
e antipsicóticos
O
O
OH
O
O
O
Pró-fármaco de estradiol
Pentagestrona
São pró-fármacos mais lipofílicos e administrados por injeção
intramuscular profunda.
Azatioprina
Flufenazina
R
R=
(CH2)8CH3
O
O
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser
explorados para preparar pró-fármacos com propriedade
farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
-Liberação do fármaco apenas em sítio específico
C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata
E. Fármacos moles
Bacampicilina
Pivampicilina
NH 2
NH 2
H
N
O
H
N
S
NH
O
O
O
S
NH
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Ampicilina
NH 2
H
N
O
+
OH
CHO +
CO2
S
+
CH3CHO +
+
O
CH3CH2OH
NH
O
OH
O
III- PRÓ-FÁRMACOS EM CASCATA
D.
Pró-fármaco em cascata ou duplos
Bioativação deA-pró-fármacos
antibacterianos:
inibidor da enzima CMP-KDO sintetase
Bioativação de pró-fármacos
antibacterianos
OH
OH
A liberação do fármaco é
auxiliada por um grupo
nucleofílico gerado in vivo,
ocorre em duas etapas
O
O
NH 2
H
O
S-
OH
OH
OH
OH
OH
R-S-
O
O
O
H
S
O
O
NH 2
OH
NH 2
H
OH
OH
S
+
S
D. Pró-fármacos em cascata
Pró-farmacos duplos de Pilocarpina
N
N
N
RO
etapa
enzimática
O
O
OR
O
N
N
N
RO
O HO
O
O
Pilocarpina
Pró-fármacos
dede
peptídeos
Pró-fármacosduplos
duplos
peptídeos
O
O
polipeptídeo
R
O
N
H
OH
OH
N
H
O
OH
+
NH2-polipeptídeo
O
polipeptídeo
O
O
polipeptídeo
OH
via
redutiva
O
O
via
hidrolítica
N
H
E. Fármacos moles
O
N+
O
(CH2)12-CH3
N+
etapa
enzimática
OH
+
CH3(CH2)12CO2H
N+
N
etapa
não enzimática
(CH2)12-CH3
NÃO OCORRE MUDANÇA
+
HCHO
Pró-fármacos bioprecursores
Conceito da bioativação metabólica
Primeiros exemplos
Prontosil rubrum
Acetanilida
Proguanil
Imipramina
Fenilbutazona
BIOPRECURSORES:
Envolvem modificação molecular do próprio fármaco
(não apresentam ligação temporária entre fármaco e
grupo transportador).
A modificação molecular, geralmente envolvendo
reações de oxi-redução, gera um novo composto, que
corresponde ao fármaco (metabólito ativo).
São geralmente produtos da Fase I do metabolismo
dos fármacos
Reações de oxidação
Reações de redução
Reações que não ocorrem a mudança do estado de oxidação
Bioativação oxidativa
OH
N
N
H2N
N
N
O
in vivo
N
H2N
N
OH
N
Cl
2-PAM
N
N
O
HO
8-hidroxi-6-deoxi-aciclo
vir
c
N
N
N
CH3
O
H2N
b
a
N
N
aciclovir
6-deoxi-aciclovir
OH
+
HO
HO
N
N
N
OH
Cl
N
CH3
CH3
Pro-2-Pan
OH
Bioativação redutiva
Cl
Cl
N
S
N
S
O
Cl
Cl
Cl
N
S
Cl
OH
OH
O
redução
in vivo
- HX
X
X
O
O
O
CH2
H
OH
Nu
Nu
OH
Mitomicina
Mecanismos envolvendo adicionalmente
sistema não-redoxi, como hidratação e descarboxilação
OH
O
OH
Ar
OH
Ar
OH
OH
Ar
O
O
O
O
Ar
OH
Ar
-oxidação
OH
Ar
O
O
Formação de ácido aroilpropiônico
OH
O
Planejamento de ácido buclóxico, fenbufeno e furobufeno
Antiinflamatórios da classe dos ácidos arilacéticos
Cl
CO2H
O
ácido buclóxico
CO2H
Cl
CO2H
O
furobufeno
CO2H
O
O
fenbufeno
O
Ar
Pró-fármaco misto
CDS: Chemical Delivery System
Pró-fármacos recíprocos
NH2
NH2
H
N
O
H
N
S
HO
S
esterase
O
S
O
+
N
O
N
O
O
N
O
O
O
O
O
O
O
S
SULTAMICILINA
OH
O
SULBACTAMA
O
N
O
NH2
O
H
N
O
S
N
O
OH
NH2
AMPICILINA
H
N
O
O
S
N
O
O
O
O
SO2N
ÉSTER PROBENECIDA DA AMPICILINA
Prolonga os efeitos da
ampicilina devido ao bloqueio,
pela probenecida, de sua
secreção ativa nos túbulos
renais
Exemplo de ADEPT
Exemplo de VDEPT
PRO-FÁRMACO DIRIGIDO
PRO-FÁRMACO DIRIGIDO
Pró-Fármacos
Mistos:
• Característica
de prófármacos
clássicos e
bioprecursores