IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Isentress™ (raltegravir), MSD

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Isentress™
(raltegravir), MSD
FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES
ISENTRESS™ é apresentado na forma de comprimidos revestidos acondicionados em frascos com
60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E/OU PEDIÁTRICO (acima de 16 anos de idade)
Ingrediente(s) Ativo(s)
Cada comprimido revestido de ISENTRESS™ contém 434,4 mg de raltegravir potássico (como sal),
equivalente a 400 mg de raltegravir (sem fenol).
Ingredientes Inativos
Cada comprimido revestido de ISENTRESS™ contém os seguintes ingredientes inativos: celulose
microcristalina, lactose monoidratada, fosfato de cálcio dibásico anidro, hipromelose 2208,
poloxâmero 407 (contém 0,01% de hidroxitolueno butilado como antioxidante), estearil fumarato de
sódio, estearato de magnésio. Além disso, o filme de revestimento contém os seguintes ingredientes
inativos: álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietileno glicol 3350, talco e óxido de ferro preto.
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ISENTRESS™ (raltegravir), MSD
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
ISENTRESS™ age contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus que causa AIDS
(síndrome da imunodeficiência adquirida). ISENTRESS™ bloqueia a integrase do HIV, uma enzima
necessária para o HIV produzir mais vírus.
ISENTRESS™ é utilizado em combinação com outros agentes anti-retrovirais por pessoas infectadas
pelo HIV.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
Seu médico prescreveu ISENTRESS™ para ajudar no controle da infecção pelo HIV. ISENTRESS™
não é uma cura para a infecção pelo HIV.
Quando utilizado com outros medicamentos anti-HIV, ISENTRESS™ pode reduzir a quantidade de
HIV em seu sangue (chamada de "carga viral") e aumentar o número de células CD4 (T). A redução
da quantidade de HIV no sangue pode manter seu sistema imunológico saudável, de forma que ele
possa ajudar a combater a infecção. ISENTRESS™ pode não causar esses efeitos em todos os
pacientes.
O que é o HIV?
O HIV é uma doença infecciosa que passa por contato sangüíneo (incluindo contato sexual) ou
através dos fluidos corporais de uma pessoa infectada.
ISENTRESS™ não é uma cura da infecção pelo HIV ou da AIDS. É muito importante que você
esteja sob a supervisão de seu médico durante o tratamento com ISENTRESS™.
ISENTRESS™ diminui a possibilidade de transmissão do HIV para outras pessoas?
ISENTRESS™ não reduz a chance de transmissão do HIV a outras pessoas por meio do contato
sexual, compartilhamento de agulhas ou ao serem expostas ao seu sangue. Continue a praticar sexo
seguro. Utilize preservativos de látex ou poliuretano ou outros métodos de barreira para reduzir as
chances de contato sexual com qualquer fluido corporal, como sêmen, secreções vaginais ou
sangue. Nunca reutilize ou compartilhe agulhas.
Pergunte ao seu médico se tiver dúvidas sobre sexo seguro ou sobre como prevenir a transmissão
do HIV para outras pessoas.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
CONTRA-INDICAÇÕES
Não tome ISENTRESS™ se for alérgico a qualquer um dos ingredientes de ISENTRESS™.
ADVERTÊNCIAS
Uso durante a gravidez e a amamentação
Em caso de gravidez, suspeita de gravidez ou se estiver amamentando, informe imediatamente ao
seu médico.
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ISENTRESS™ (raltegravir), MSD
O uso de ISENTRESS™ durante a gravidez ou amamentação não é recomendado.
ISENTRESS™ não foi estudado em mulheres grávidas.
Recomenda-se que mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês, em razão da
possibilidade de que o bebê possa ser infectado pelo HIV por meio do leite materno. Converse com
seu médico sobre a melhor maneira de amamentar seu bebê.
Consulte seu médico antes de tomar qualquer medicamento.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento.
Uso pediátrico
ISENTRESS™ não foi estudado em crianças com menos de 16 anos de idade.
Uso em idosos
Estudos clínicos com ISENTRESS™ não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou
mais para determinar se eles respondem de forma diferente de pacientes mais jovens. Outras
experiências clínicas relatadas não identificaram diferença de resposta entre pacientes idosos e
jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, refletindo a
freqüência mais alta de insuficiência hepática, renal ou cardíaca e de doenças concomitantes ou
outros tratamentos medicamentosos.
PRECAUÇÕES
O que devo dizer para o meu médico antes de tomar ISENTRESS™?
Informe ao seu médico se tem ou teve alguma alergia.
Posso dirigir ou operar máquinas enquanto estiver tomando ISENTRESS™?
Foram relatados eventos adversos com ISENTRESS™ que podem afetar sua capacidade de dirigir
ou operar máquinas. As respostas individuais a ISENTRESS™ podem variar.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Posso tomar ISENTRESS™ com outros medicamentos?
ISENTRESS™ pode ser tomado junto com a maioria dos medicamentos. Informe a seu médico sobre
todos os medicamentos que você toma. Essa recomendação inclui:
•
medicamentos de venda sob prescrição médica, incluindo rifampicina (um medicamento
utilizado para tratar algumas infecções, como a tuberculose),
•
de venda livre
•
suplementos fitoterápicos.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso à sua saúde.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.
Este medicamento não é recomendado para crianças com menos de 16 anos de idade (veja
Uso pediátrico).
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
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ASPECTO FÍSICO
ISENTRESS™ é um comprimido cinza, oval, biconvexo, com a gravação “227” de um lado e plano de
outro.
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Veja aspecto físico.
DOSAGEM
Tome ISENTRESS™ exatamente conforme prescrição médica. A dose recomendada é:
• um comprimido de 400 mg,
• duas vezes ao dia,
• por via oral, com ou sem alimentos ou líquidos.
ISENTRESS™ deve ser utilizado junto com outros medicamentos anti-HIV.
Não altere a dose nem pare de tomar ISENTRESS™ sem primeiro falar com seu médico.
É muito importante tomar todos os seus medicamentos anti-HIV conforme prescrição médica e nos
horários corretos. Isso pode ajudar a fazer com que os medicamentos ajam melhor, e também
diminui a chance de que seus medicamentos parem de combater o HIV (resistência ao
medicamento).
Quando o suprimento de ISENTRESS™ começar a ficar baixo, adquira mais com seu médico ou na
farmácia. Isso é muito importante, porque a quantidade de vírus em seu sangue pode aumentar se o
uso do medicamento for interrompido, mesmo por um curto período de tempo. O HIV pode
desenvolver resistência ao ISENTRESS™ e com isso, tornar o tratamento mais difícil.
Você não deve parar de tomar ISENTRESS™ ou os outros medicamentos para HIV sem antes
conversar com seu médico.
COMO USAR
Veja Dosagem.
O que fazer se eu esquecer de tomar uma dose?
Você deve tomar ISENTRESS™ conforme a receita médica. Se você deixou de tomar uma dose,
deverá tomar a dose seguinte como de costume, isto é, na hora regular e sem dobrar a dose.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto
do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Qualquer medicamento pode causar efeitos adversos, embora nem todas as pessoas possam
apresentá-los. Nos estudos, os efeitos adversos foram geralmente leves e não fizeram com que os
pacientes parassem de tomar ISENTRESS™. Os efeitos adversos relatados por pacientes que
tomaram o medicamento foram semelhantes aos efeitos adversos ocorridos em pacientes que
tomaram um comprimido que não continha nenhum medicamento (placebo). Os efeitos adversos
mais comuns são náuseas, dor de cabeça, diarréia, cansaço, inflamação das passagens nasais e
garganta, problemas para dormir e infecção do trato respiratório superior.
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Além disso, durante a comercialização do medicamento, foram relatados: depressão, pensamentos e
ações suicidas.
Em alguns pacientes com infecção avançada por HIV (AIDS), podem ocorrer sinais e sintomas de
inflamação causados por infecções oportunistas quando um tratamento de combinação anti-retroviral
for iniciado. Em caso de sinais e sintomas de infecção, informe imediatamente a seu médico.
Entre em contato imediatamente com seu médico se apresentar dor, sensibilidade ou fraqueza
muscular inexplicada durante o tratamento com ISENTRESS™.
Caso desenvolva algum efeito adverso não usual, ou caso algum efeito adverso demore a
desaparecer ou piore, informe a seu médico.
ATENÇÃO: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem
ocorrer. Neste caso informe seu médico.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR
MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
UMA
GRANDE
QUANTIDADE
DESTE
Se você tomar mais do que a dose prescrita de ISENTRESS™, entre em contato com seu médico.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
ISENTRESS™ deve ser armazenado entre 15 e 30ºC.
Não tome este medicamento após a expiração da data de validade impressa na embalagem.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
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INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
ISENTRESS™ é um inibidor da integrase, enzima responsável pela transferência do filamento de
DNA viral do HIV, ativo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1).
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
O raltegravir inibe a atividade catalítica da integrase do HIV, uma enzima codificada pelo HIV que é
necessária para replicação viral. A inibição da integrase evita a inserção ou integração covalente do
genoma do HIV no genoma da célula hospedeira durante a fase inicial da infecção. Os genomas do
HIV que não conseguem se integrar, não conseguem dirigir a produção de novas partículas
infecciosas virais e dessa forma, a inibição da integração impede a propagação da infecção viral. O
raltegravir não inibiu de forma significativa as fosforiltransferases humanas, incluindo as polimerases
α, β, e γ do DNA.
Absorção
O raltegravir é rapidamente absorvido em jejum com um Tmáx de aproximadamente 3 horas após a
dose. A AUC e a Cmáx do raltegravir aumentam de forma proporcional à dose no intervalo de dose de
100 mg a 1.600 mg. A C12h do raltegravir aumenta proporcionalmente com a dose no intervalo de
dose de 100 a 800 mg e aumenta um pouco menos proporcionalmente à dose no intervalo de dose
de 100 mg a 1.600 mg. Com a administração duas vezes ao dia, o estado de equilíbrio
farmacocinético é atingido rapidamente, aproximadamente nos primeiros 2 dias de administração.
Existe pouco ou nenhum acúmulo de AUC e de Cmáx e evidências de discreto acúmulo de C12h. A
biodisponibilidade absoluta do raltegravir ainda não foi estabelecida.
Em pacientes que recebem monoterapia com 400 mg duas vezes ao dia, as exposições ao raltegravir
foram caracterizadas por uma AUC0-12h média geométrica de 14,3 μM●h e C12h de 142 nM.
Efeito da Presença de Alimentos sobre a Absorção Oral
ISENTRESS™ pode ser administrado com ou sem alimentos. O raltegravir foi administrado
independentemente da presença de alimentos nos principais estudos de segurança e eficácia em
pacientes HIV-positivos. Em voluntários sadios foi determinado, na farmacocinética de raltegravir, o
efeito de refeições com baixo, moderado e alto teor de gorduras. A administração de doses mútiplas
de raltegravir após uma refeição com teor moderado de gorduras não afetou a AUC do raltegravir em
um grau clinicamente significativo com um aumento de 13% em relação ao jejum. A C12 h do
raltegravir foi 66% maior e a Cmáx foi 5% maior após uma refeição com teor moderado de gorduras
em comparação ao jejum. A administração de raltegravir após uma refeição rica em gorduras
aumentou a AUC e a Cmáx do raltegravir em aproximadamente 2 vezes e a C12h em 4,1 vezes. A
administração de raltegravir após uma refeição com baixo teor de gorduras diminuiu a AUC e a Cmáx
em 46% e 52%, respectivamente; a C12h ficou basicamente inalterada. A presença de alimentos
parece aumentar a variabilidade farmacocinética em relação ao jejum.
Distribuição
O raltegravir apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas de aproximadamente 83% no
intervalo de concentração de 2 a 10 µM.
O raltegravir atravessa prontamente a placenta de ratas, porém não penetrou o cérebro em grau
perceptível.
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Metabolismo e Eliminação
A meia-vida terminal aparente do raltegravir é de aproximadamente 9 horas, com uma meia-vida de
fase α mais curta (~1 hora) respondendo pela maior parte da AUC. Após a administração de uma
dose oral de raltegravir radiomarcado, aproximadamente 51% e 32% da dose foram excretados nas
fezes e urina, respectivamente. Nas fezes, apenas o raltegravir estava presente, e a maioria
provavelmente era derivada da hidrólise do glicuronídeo de raltegravir na bile, conforme observado
nas espécies pré-clínicas. Dois componentes, raltegravir e glicuronídeo de raltegravir, foram
detectados na urina e responderam por cerca de 9% e 23% da dose, respectivamente. A principal
entidade circulante era o raltegravir, representando aproximadamente 70% da radioatividade total; a
radioatividade restante no plasma foi atribuída ao glicuronídeo de raltegravir. Estudos que utilizaram
inibidores químicos seletivos da isoforma e as UDP-glicuronosiltransferases (UGT) expressas pelo
cDNA mostram que a UGT1A1 é a principal enzima responsável pela formação do glicuronídeo de
raltegravir. Assim, os dados indicam que o principal mecanismo de clearance do raltegravir em
humanos é a glicuronidação mediada por UGT1A1.
Características em Pacientes
Gênero
Um estudo sobre a farmacocinética do raltegravir foi realizado em homens e mulheres jovens
saudáveis. Além disso, o efeito do gênero na resposta ao tratamento foi avaliado em uma análise
combinada dos dados farmacocinéticos de 103 indivíduos saudáveis e 28 pacientes com HIV que
receberam monoterapia com raltegravir administrada em jejum. Essa hipótese também foi avaliada
em uma análise da farmacocinética populacional (PK) dos dados de concentração de 80 indivíduos
saudáveis e pacientes com HIV que recebem apenas raltegravir ou raltegravir em combinação com
outros fármacos, na presença ou não de alimentos. Não houve nenhuma diferença farmacocinética
clinicamente importante decorrente do gênero. Não é necessário nenhum ajuste de dose.
Idade
O efeito da idade sobre a farmacocinética do raltegravir foi avaliado na análise combinada e na
análise de farmacocinética populacional. Não houve nenhum efeito clinicamente significativo
decorrente da idade sobre a farmacocinética do raltegravir. Não é necessário ajuste de dose.
Pacientes Pediátricos
A farmacocinética do raltegravir em pacientes pediátricos com menos de 16 anos de idade não foi
estabelecida.
Raça
O efeito da raça sobre a farmacocinética do raltegravir foi avaliado na análise combinada. Não houve
efeito clinicamente significativo da raça sobre a farmacocinética do raltegravir. Não é necessário
nenhum ajuste de dose.
Índice de Massa Corporal (IMC)
A análise combinada avaliou o efeito do IMC sobre a farmacocinética do raltegravir. Não houve efeito
clinicamente significativo do IMC sobre a farmacocinética do raltegravir. Além disso, nenhum efeito
clinicamente significativo do peso corporal sobre a farmacocinética do raltegravir foi identificado na
análise da farmacocinética populacional. Não é necessário nenhum ajuste de dose.
Insuficiência Hepática
O raltegravir é eliminado principalmente por glicuronidação no fígado. Um estudo da farmacocinética
do raltegravir foi realizado em pacientes com insuficiência hepática moderada. Além disso, a
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insuficiência hepática foi avaliada na análise farmacocinética combinada. Não houve diferenças
farmacocinéticas clinicamente importantes entre os pacientes com insuficiência hepática moderada e
os indivíduos saudáveis. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência
hepática leve a moderada. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética do
raltegravir não foi estudado.
Insuficiência Renal
O clearance renal do fármaco inalterado é uma via de eliminação de menor importância. Um estudo
da farmacocinética do raltegravir foi realizado em pacientes com insuficiência renal grave. Além
disso, a insuficiência renal foi avaliada na análise farmacocinética combinada. Não houve diferenças
farmacocinéticas clinicamente relevantes entre os pacientes com insuficiência renal grave e os
indivíduos saudáveis. Não é necessário nenhum ajuste de dose. Como o grau em que o
ISENTRESS™ pode ser dialisável é desconhecido, a administração prévia à uma sessão de diálise
deve ser evitada.
Polimorfismo da UGT1A1
Não há evidências de que os polimorfismos comuns da UGT1A1 alterem a farmacocinética do
raltegravir em um grau clinicamente significativo. Em uma comparação de 7 indivíduos com genótipo
*28/*28 (associado a atividade reduzida da UGT1A1) com 27 indivíduos com genótipo do tipo
selvagem, a razão da média geométrica (IC 90%) da AUC foi de 1,41 (0, 96; 2,09).
Farmacodinâmica
Microbiologia
O raltegravir em concentrações de 31 ± 20 nM resultou em inibição de 95% (CI95) da disseminação
viral (em relação a uma cultura não tratada infectada por vírus) em culturas de células linfóides T
humanas infectadas com a linhagem de célula adaptada HIV-1 variante H9IIIB. Além disso, o
raltegravir em concentrações de 6 a 50 nM resultou em inibição de 95% da disseminação viral em
culturas de células mononucleares de sangue periférico humano ativadas por mitógeno infectadas
por isolados clínicos primários diversos de HIV-1, incluindo isolados de 5 subtipos não-B, e isolados
resistentes a inibidores da transcriptase reversa e a inibidores da protease. Em um ensaio de
infecção de ciclo único, o raltegravir inibiu a infecção de 23 isolados de HIV representando 5 subtipos
não-B e 5 formas recombinantes circulantes com valores de CI50 variando de 5 a 12 nM. O raltegravir
também inibiu a replicação de um isolado de HIV-2 quando testado em células CEMx174 (CI95= 6
nM). Foi observada atividade anti-retroviral aditiva a sinérgica quando células linfóides T humanas
infectadas com H9IIIB variante do HIV-1 foram incubadas com o raltegravir em combinação com
inibidores nucleosídeos análogos da transcriptase reversa (zidovudina, zalcitabina, estavudina,
abacavir, tenofovir, didanosina ou lamivudina); inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa
(efavirenz, nevirapina ou delavirdina); inibidores da protease (indinavir, saquinavir, ritonavir,
amprenavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir); ou com o inibidor de entrada do HIV em células
(enfuvirtida).
Resistência ao Medicamento
As mutações observadas na HIV-1 integrase que contribuíram para a resistência ao raltegravir
(desenvolvida tanto in vitro como em pacientes tratados com o raltegravir) geralmente incluíram
substituição tanto em Q148 (alterado para H, K, ou R) como em N155 (alterado para H) acrescida de
uma ou mais mutações adicionais (por exemplo, L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S, ou V151I). A
substituição aminoácida no Y143C/H/R é outra via para resistência ao raltegravir.
Os vírus recombinantes com uma única mutação primária (Q148H, K ou R, ou N155H) apresentaram
capacidade de replicação diminuída e sensibilidade reduzida ao raltegravir in vitro. As mutações
secundárias diminuem ainda mais a sensibilidade ao raltegravir e algumas vezes agiram como
mutações compensatórias para capacidade de replicação viral.
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Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo randômico, controlado com placebo e cruzado, 31 indivíduos saudáveis receberam
uma dose única oral supraterapêutica de 1.600 mg de raltegravir e placebo. Não houve efeito sobre o
intervalo QTc. Os picos das concentrações plasmáticas de raltegravir foram aproximadamente 4
vezes mais altos dos que os picos das concentrações após uma dose de 400 mg.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Descrição dos Estudos Clínicos
As evidências de eficácia duradoura do ISENTRESS™ baseiam-se nas análises dos dados de 48
semanas de 2 estudos randômicos, em andamento, duplo-cegos e controlados por placebo:
BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (Protocolos 018 e 019), em pacientes adultos infectados por HIV-1 já
tratados com agentes anti-retrovirais e na análise dos dados de 48 semanas de um estudo em
andamento, randômico, duplo-cego, controlado por agente ativo, STARTMRK (P021). Esses
resultados de eficácia têm base na análise de 48 semanas de um estudo randômico, duplo-cego,
controlado, de definição de intervalo de dose: protocolo 005, em pacientes adultos infectados pelo
HIV-1 e já tratados com anti-retrovirais e na análise de 96 semanas de um estudo de definição de
intervalo de dose, randômico, duplo-cego, controlado, Protocolo 004, de sujeitos adultos infectados
pelo HIV-1 não tratados com anti-retroviral.
Pacientes Já Tratados
O BENCHMRK 1 e o BENCHMRK 2 são estudos Fase III para avaliar a segurança e a atividade antiretroviral de ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia em combinação com um Tratamento Otimizado de Base
(OBT), versus a OBT isoladamente, em pacientes infectados pelo HIV, com 16 anos de idade ou
mais, com resistência documentada a pelo menos 1 fármaco de cada uma das 3 classes (ITRNs,
ITRNNs, IPs) de tratamento anti-retroviral. A distribuição randômica foi estratificada por grau de
resistência ao IP (1 IP vs. >1 IP) e uso de enfuvirtida na OBT. Antes da distribuição randômica, a
OBT foi selecionada pelo pesquisador com base no teste de resistência genotípica/fenotípica e no
histórico anterior de ART.
A tabela 1 mostra as características demográficas entre os pacientes do grupo que recebeu
ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia e os pacientes do grupo que recebeu placebo.
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Tabela 1: Características Basais
ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia
+ OBT
(N= 462)
Placebo
+ OBT
(N= 237)
Sexo n (%)
Masculino
405 (87,7)
210 (88,6)
Feminino
57 (12,3)
27 (11,4)
Raça n (%)
Brancos
Negros
Asiáticos
Hispânicos
300 (64,.9)
66 (14,3)
16 (3,5)
53 (11,5)
173 (73,0)
26 (11,0)
6 (2,5)
19 (8,0)
27 (5,8)
13 (5,5)
45,0 (16 a 74)
45,0 (17 a 70)
Mediana (mín, máx), células/mm
119 (1 a 792)
123 (0 a 759)
3
146 (31,6)
173 (37,4)
78 (32,9)
85 (35,9)
4,8 (2,3 a 5,9)
4,7 (2,3 a 5,9)
164 (35,5)
78 (32,9)
427 (92,4)
215 (90,.7)
10,1 (7.3 to 12.1)
10,2 (7.9 to 12.4)
12,0 (9 to 15)
12,0 (9 to 14)
Co-infecção por Hepatite n (%)
Sem hepatite B ou C
Hepatite B apenas
Hepatite C apenas
385 (83,3)
36 (7,8)
37 (8,0)
201 (84,8)
7 (3,0)
27 (11,4)
Co-infecção por Hepatite B e C
4 (0,9)
2 (0,8)
BENCHMRK 1 e 2 Agrupados
Outros
Idade (anos)
Mediana (mín, máx)
Contagem de Células CD4
3
≤50 células/mm , n (%)
3
50< e ≤200 células/mm , n (%)
RNA de HIV Plasmático
Mediana (mín, máx), log10 cópias/mL
>100.000 cópias/mL, n (%)
Histórico de AIDS n (%)
Sim
o
Uso Anterior de ART, Mediana (1 trimestre, 3
trimestre)
Anos de uso de ART
Número de ARTs
o
†
Estrato n (%)
Enfuvirtida na OBT
175 (37,9)
Resistente a ≥2 IPs
447 (96,8)
†
positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou positivo para anticorpo de hepatite C.
89 (37,6)
226 (95,4)
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A tabela 2 compara as características dos pacientes sob Tratamento Otimizado de Base no período
basal que receberam ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia versus as características dos pacientes do grupo
de controle.
Tabela 2: Características do Tratamento Otimizado de Base no Período Basal
Placebo
ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia
BENCHMRK 1 e 2 Agrupados
+ OBT
(N= 462)
+ OBT
(N= 237)
4,0 (1 a 7)
4,0 (2 a 7)
Número de ARTs na OBT
Mediana (mín, máx)
†
Número de IPs Ativos na OBT pelo Teste de Resistência Fenotípica
0
168 (36.4)
98 (41.4)0
1 ou mais
278 (60,2)
137 (57,8)
‡
Escore de Sensibilidade Fenotípica (ESF)
0
69 (14,9)
44 (18,6)
1
145 (31,4)
72 (30,4)
2
142 (30,7)
66 (27,8)
3 ou mais
85 (18,4)
48 (20,3)
‡
Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG)
0
115 (24,9)
66 (27,8)
1
178 (38,5)
96 (40,5)
2
111 (24,0)
49 (20,7)
3 ou mais
51 (11,0)
23 (9,7)
†
O uso de darunavir na OBT em pacientes que não haviam recebido darunavir foi contabilizado como um IP ativo.
‡
O Escore de Sensibilidade Fenotípica (ESF) e o Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG) foram definidos como o total
de ARTs orais na OBT aos quais o isolado viral do paciente apresentasse sensibilidade fenotípica e sensibilidade
genotípica, respectivamente, com base nos testes de resistência fenotípica e genotípica. O uso de enfuvirtida na OBT
de pacientes que não haviam recebido enfuvirtida foi contabilizado como um fármaco ativo na OBT no ESG e ESF. Da
mesma maneira, o uso de darunavir na OBT em pacientes que não haviam recebido darunavir foi contabilizado como
um fármaco ativo na OBT.
Os resultados da 48a semana para 699 pacientes distribuídos de modo randômico e tratados com a
dose recomendada de 400 mg de ISENTRESS™ 2x/dia ou o agente comparador dos estudos
BENCHMRK 1 e 2 agrupados são mostrados na tabela 3.
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a
Tabela 3: Resultados por Grupo de Tratamento até a 48 semana
ISENTRESS™
BENCHMRK 1 e 2 Agrupados
n (%)
a
Resultado na 48 semana
$
Pacientes com RNA de HIV menor que 400 cópias/mL
$
Pacientes com RNA de HIV menor que 50 cópias/mL
Falha virológica (confirmada)
†
Não respondeu
†
Rebote
†
‡
Óbito
Descontinuação em razão de eventos adversos ‡
Descontinuação por outros motivos§ ‡
†
‡ψ
§
Placebo
400 mg 2x/dia
+ OBT
(N= 462)
n (%)
332 (71,9)
285 (61,7)
+ OBT
(N= 237)
n (%)
88 (37,1)
78 (32,9)
105 (22,7)
13 (2,8)
92 (19,9)
136 (57,4)
77 (32,5)
59 (24,9)
10 (2,2)
11 (2,4)
11 (2,4)
6 (2,5)
7 (3,0)
4 (1,7)
Falha virológica: definida como não-respondedores que não atingiram redução >1,0 log10 de RNA de HIV e <400
a
cópias de RNA de HIV/mL na 16 semana, ou rebote viral, definido como: (a) RNA de HIV >400 cópias/mL (em 2
medidas consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo) após a resposta inicial com RNA de HIV <400
cópias/mL ou (b) aumento >1,0 log10 de RNA de HIV acima do nível do ponto mais baixo (em 2 medidas
consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo).
a
Inclui dados disponíveis além da 48 semana.
Inclui perda de acompanhamento, retirada de consentimento, falta de adesão, violação do protocolo e outros
motivos.
As alterações médias no RNA de HIV-1 plasmático em relação ao período basal foram de -1,71 log10
cópias/mL no grupo de ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia e -0,78 log10 cópias/mL no grupo de controle. O
aumento médio a partir do período basal na contagem de células CD4+ foi maior no grupo que
recebeu ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia (109 células/mm3) do que no grupo controle (45 células/mm3).
O percentual (IC 95%) de pacientes que atingiram RNA de HIV <50 cópias/mL em função do tempo é
apresentado na Figura 1.
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ISENTRESS™ (raltegravir), MSD
Figura 1
Proporção de Pacientes com RNA de HIV <50 Cópias/mL (IC 95%) Em Função do Tempo
Porcentagem
de Pacientes
Percent of Patients
with
com
RNA
de
HIV <50
HIV RNA <50 Copies/mL
cópias/mL
100
80
62%
60
p<0.001
40
33%
20
0
0 2 4
8
12
16
24
32
40
48
453
237
458
237
459
237
Semanas
Weeks
Number
of Contributing
Patients
Número
de Pacientes
Contribuintes
ISENTRESS + OBT
Placebo + OBT
462 459 458 460 458
237 237 236 237 236
461
237
As respostas virológicas na 48a semana por escore de sensibilidade genotípica e fenotípica no
período basal são mostradas na tabela 4.
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ISENTRESS™ (raltegravir), MSD
Tabela 4: Resposta Virológica na 48a semana por Escore de Sensibilidade
Genotípica/Fenotípica no Período Basal
BENCHMRK 1 e 2
Agrupados
(Abordagem de falhas
virológicas transpostos
para frente)
n
ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia
+ OBT
(N= 443)
Porcentagem
Porcentagem com
com RNA de HIV
RNA de HIV <50
a
<400 cópias/mL
cópias/mL na 48
a
na 48 semana
semana
n
Placebo
+ OBT
(N= 228)
Porcentagem com
RNA de HIV <400
cópias/mL na
a
48 semana
Porcentagem
com RNA de
HIV <50
cópias/mL na
a
48 semana
‡
Escore de Sensibilidade Fenotípica (ESF)
0
65
57
51
44
5
2
1
137
74
61
69
35
29
2
139
83
71
62
44
39
3 ou mais
82
77
71
46
65
61
‡
Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG)
0
112
52
45
65
8
3
1
166
81
67
92
40
37
2
109
87
77
47
68
62
3 ou mais
49
76
71
21
57
52
†
Os pacientes que descontinuaram devido a falta de eficácia são contabilizados como falhas subseqüentmente.
‡
O Escore de Sensibilidade Fenotípica (ESF) e o Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG) foram definidos como o total de
ARTs orais na OBT aos quais um isolado viral do paciente apresentou sensibilidade fenotípica e sensibilidade genotípica,
respectivamente, com base nos testes de resistência fenotípica e genotípica. O uso de enfuvirtida na OBT de pacientes que não
haviam recebido enfuvirtida foi contabilizado como fármaco ativo na OBT no ESG e ESF. Da mesma maneira, o uso de
darunavir na OBT em pacientes que não haviam recebido darunavir foi contabilizado como fármaco ativo na OBT.
Protocolo 005
Dados adicionais sobre a eficácia de ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia foram obtidos de pacientes que já
haviam sido tratados e participaram do estudo randômico, duplo-cego, controlado, de definição de
intervalo de dose, Protocolo 005, para avaliar ISENTRESS™ em combinação com OBT versus OBT
isoladamente em pacientes infectados pelo HIV, com 18 anos ou mais. De um total de 178 pacientes
distribuídos de maneira randômica e tratados, 45 receberam ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia e 45
pacientes receberam placebo. Cerca de 36% dos pacientes receberam enfuvirtida na OBT, incluindo
25% que não haviam recebido enfuvirtida. Com exceção da enfuvirtida, não houve ART ativo na OBT
de 72% desses pacientes com base nos testes de resistência genotípica (ESG= 0) e 48% com base
nos testes de resistência fenotípica (ESF= 0). As respostas virológicas na 24ª e 48ª semana são
mostradas na tabela 5.
Tabela 5: Resposta Virológica na 24ª e 48ª Semana
(Protocolo 005; Não Completaram= Falha)
Protocolo 005
24ª semana (%)
Pacientes com RNA de HIV menor que 400 cópias/mL
Pacientes com RNA de HIV menor que 50 cópias/mL
48ª semana (%)
Pacientes com RNA de HIV menor que 400 cópias/mL
Pacientes com RNA de HIV menor que 50 cópias/mL
ISENTRESS™ 400 mg
2x/dia
+ OBT
(N= 45)
Placebo
71
56
16
13
64
46
13
9
+ OBT
(N= 45)
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Pacientes Não Tratados Previamente
STARTMRK é um estudo Fase III para avaliar a segurança e a atividade anti-retroviral de
ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia + entricitabina (+) tenofovir versus efavirenz + entricitabina (+) tenofovir
em pacientes infectados por HIV não tratados previamente e com RNA de HIV > 5000 cópias/mL. A
distribuição randômica foi estratificada pelo nível de RNA de HIV na triagem (≤50.000 cópias/mL; e
>50.000 cópias/mL) e pela presença de hepatite.
A Tabela 6 mostra as características demográficas entre os pacientes do grupo que recebeu
ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia e os pacientes do grupo que recebeu efavirenz.
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Tabela 6: Características Basais dos Pacientes
ISENTRESS™
400 mg 2x/dia
(N = 281)
Efavirenz
600 mg ao deitar
(N = 282)
Total
(N = 563)
Masculino
227 (80,8)
231 (81,9)
458 (81,3)
Feminino
54 (19,2)
51 (18,1)
105 (18,7)
Brancos
Negros
Asiáticos
Hispânicos
Americanos Nativos
116 (41,3)
33 (11,7)
36 (12,8)
60 (21,4)
1 (0,4)
123 (43,6)
23 (8,2)
32 (11,3)
67 (23,8)
1 (0,4)
239 (42,5)
56 (9,9)
68 (12,1)
127 (22,6)
2 (0,4)
Multirraciais
35 (12,5)
36 (12,8)
71 (12,6)
América Latina
Sudeste da Ásia
América do Norte
99 (35,2)
34 (12,1)
82 (29,2)
97 (34,4)
29 (10,3)
90 (31,9)
196 (34,8)
63 (11,2)
172 (30,6)
UE/Austrália
66 (23,5)
66 (23,4)
132 (23,4)
279 (99,3)
2 (0,7)
37,6 (9,0)
278 (98,6)
4 (1,4)
36,9 (10,0)
557 (98,9)
6 (1,1)
37,2 (9,5)
37,0 (19 a 67)
36,0 (19 a 71)
37,0 (19 a 71)
281
218,9 (124,2)
281
217.4 (133.6)
562
218.1 (128.8)
212,0 (1 a 620)
204.0 (4 to 807)
207.5 (1 to 807)
281
5,0 (0,6)
282
5.0 (0.6)
563
5.0 (0.6)
5,1 (2,6 a 5,9)
5.0 (3.6 to 5.9)
5.0 (2.6 to 5.9)
281
103.205
282
106.215
563
104.702
114.000 (400 a
750.000)
104.000 (4.410 to
750.000)
110.000 (400 to
750.000)
40 (14,2)
42 (14,9)
82 (14,6)
74 (26,3)
80 (28,4)
154 (27,4)
20 (7,1)
19 (6,7)
39 (6,9)
219 (77,9)
59 (21,0)
230 (81,6)
47 (16,7)
449 (79,8)
106 (18,8)
3 (1,1)
5 (1,8)
8 (1,4)
≤50.000 cópias/mL
>50.000 cópias/mL
≤100.000 cópias/mL
79 (28,1)
202 (71,9)
127 (45,2)
84 (29,8)
198 (70,2)
139 (49,3)
163 (29,0)
400 (71,0)
266 (47,2)
>100.000 cópias/mL
154 (54,8)
143 (50,7)
297 (52,8)
Sexo (%)
Raça n (%)
Região n (%)
Idade (anos)
18-64 n (%)
≥65 n (%)
Média (DP)
Mediana (mín, máx)
Contagem de Células CD4 (células/microL)
†
N
Média (DS)
Mediana (mín, máx)
RNA de HIV Plasmático (log10 cópias/mL)
†
N
Média (DP)
Mediana (mín, máx)
RNA de HIV Plasmático (cópias/mL)
†
N
Média Geométrica
Mediana (mín, máx)
Histórico de AIDS n (%)
Sim
Estrato n (%)
Triagem de RNA de HIV ≤50.000
‡
Positivo para Hepatita B ou C
Subtipo Viral n (%)
Clado B
§
Clado Não B
Perdido
†
RNA de HIV Plasmático Basal n (%)
________________________________________________________________________________________
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ISENTRESS™ (raltegravir), MSD
Contagem de Células CD4 Basais n (%)
3
≤50 células/mm
27 (9,6)
3
3
>50 células/mm e ≤200 células/mm
104 (37,0)
3
>200 células/mm
150 (53,4)
Perdido
0 (0,0)
†
Pacientes com resultados faltantes foram excluídos.
31 (11,0)
105 (37,2)
145 (51,4)
1 (0,4)
58 (10,3)
209 (37,1)
295 (52,4)
1 (0,2)
‡
Evidência de antígeno de superfície da hepatite B ou evidência de RNA de HCV por teste quantitativo de reação de
cadeia de polimerase (PCR) para vírus da hepatite C.
§
Subtipos Não-B (# de pacientes): Subtipo A (4), A/C (1), A/G (2), A1(1), AE (29), AG (12), BF (6), C (37), D (2), F (2), F1
(5), G (2), Complexo (3)
Notas:
ISENTRESS™ e efavirenz foram administrados com entricitabina (+) tenofovir.
N = Número de pacientes em cada grupo.
n (%) = Número (porcentagem) de pacientes em cada subcategoria.
Em relação ao endpoint primário de eficácia, a proporção (%) de pacientes com RNA de HIV <50
cópias/mL na 48ª semana foi de 241/280 (86,1%) no grupo que recebeu ISENTRESS™ e 230/281
(81,9%) no grupo que recebeu efavirenz. A diferença de tratamento (ISENTRESS™ – efavirenz) foi
4,2% a favor de ISENTRESS™, com IC de 95% associado de (-1,92, 10,32), estabelecendo que
ISENTRESS™ é não-inferior ao efavirenz (valor de P para não-inferioridade <0,001).
Os resultados da 48ª semana do STARTMRK são mostrados na Tabela 7.
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Tabela 7: Resultados por Grupo de Tratamento até a 48a Semana
ISENTRESS™
400 mg 2x/dia
a
Resultado na 48 semana
†
Pacientes com RNA de HIV menor que 50 cópias/mL
Pacientes com RNA de HIV menor que 400 cópias/mL†
Contagem média de células CD4 em relação ao período basal
(células/mm3)†
(N=281)
n (%)
241 (86,1)
252 (90,0)
189,1
Efavirenz
600 mg ao
deitar
(N=282)
n (%)
230 (81,9)
241 (85,8)
163,3
‡
Falha Virológica (confirmada) (<50)
27 (9,6)
39 (13,8)
Não respondeu
10 (3,6)
24 (8,5)
Rebote
17 (6,0)
15 (5,3)
Óbito
2 (0,7)
0 (0,0)
Descontinuação devido a eventos adversos clínicos
8 (2,8)
17 (6,0)
Descontinuação devido a eventos adversos laboratoriais
0 (0,0)
1 (0,4)
§
Descontinuação devido a outros motivos
12 (4,3)
15 (5,3)
†
Abordagem para manipulação dos valores faltantes. Para desfechos binários (proporções), Não
Completaram = Falha. Para alteração em relação ao período basal na contagem de células CD4, a
abordagem de Falha Observada (FO) assume que o valor basal seja extrapolado para pacientes que
descontinuaram o tratamento designado por falta de eficácia.
‡
Falha Virológica: definida como não-respondedores para aqueles com (1) RNA de HIV >50 cópias/mL
no momento da descontinuação para pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento em
estudo ou (2) RNA de HIV >50 cópias/mL na 24ª semana; ou rebote virológico para os pacientes com
RNA de HIV >50 cópias/mL (nas 2 medidas consecutivas, pelo menos 1 semana de intervalo) após a
resposta inicial com RNA de HIV <50 cópias/mL.
§
Inclui perda de acompanhamento, retirada de consentimento pelo paciente, não adesão, violação de
protocolo e outros motivos.
Notas:
ISENTRESS™ e efavirenz foram administrados com entricitabina (+) tenofovir
n (%) = Número (Porcentagem) de pacientes em cada categoria.
A análise se baseou em todos os dados disponíveis.
Eficácia pelos Subtipos Virais
Observou-se eficácia consistente de ISENTRESS™ em todos os subtipos de HIV com 90,3%
(186/206) e 96,3% (52/54) dos pacientes com os subtipos B e não B, respectivamente, atingindo
RNA de HIV <50 cópias/mL na 48ª semana (abordagem FO).
A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes com RNA de HIV plasmático <50 cópias/mL em
função do tempo por grupo de tratamento. Os pacientes que receberam ISENTRESS obtiveram
supressão viral (RNA de HIV <50 cópias/mL) mais cedo do que os que receberam EFV. Durante 48
semanas de tratamento, 86% do grupo que recebeu ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia e 82% no grupo
comparador, obteve RNA de HIV <50 cópias/mL.
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ISENTRESS™ (raltegravir), MSD
Porcentagem de Pacientes com
RNA
de HIV
<50 cópias/mL
Percent
of Patients
with
HIV RNA <50 Copies/mL
Figura 2
Proporção de Pacientes com RNA de HIV <50 Cópias/mL (IC 95%) Em Função do Tempo
100
86%
80
82%
60
Não-inferioridade
Non-inferiority
40
p-Value <0.001
20
0
0 2 4
8
12
16
24
Semanas
Weeks
32
40
48
278
280
280
281
280
281
Number
of Contributing
Patients
Número de
Pacientes Contribuintes
ISENTRESS 400 mg b.i.d. 281 279 281 279 281
Efavirenz 600 mg q.h.s.
ao deitar 282 282 282 282 281
279
282
Os pacientes que receberam ISENTRESS™ atingiram supressão viral (RNA de HIV <50 cópias/mL)
mais cedo do que os que receberam efavirenz, ambos em combinação com entricitabina (+)
tenofovir.
Os dados de eficácia prolongada de ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia de até 96 semanas em pacientes
não tratados previamente estão disponíveis no estudo de definição de dose Fase II (Protocolo 004).
Durante 96 semanas de tratamento, 84% dos pacientes do grupo que recebeu ISENTRESS™ 400
mg 2x/dia mantiveram RNA de HIV-1 < 400 cópias/mL e 83% também mantiveram RNA de HIV-1
<50 cópias/mL. O aumento médio em relação ao período basal na contagem de células CD4+ foi de
+221 células/mm3 no grupo que recebeu ISENTRESS™.
Durante 48 semanas de tratamento, ISENTRESS™ demonstrou efeitos mínimos sobre os lípides
séricos, com pequenos aumentos dos níveis de colesterol total e de LDL-colesterol e redução nos
níveis séricos de triglicérides. O grupo tratado com efavirenz apresentou alteração média
significativamente maior em relação ao período basal dos níveis de colesterol total, triglicérides,
colesterol não-HDL-C e LDL-C. Foram observados aumentos modestos de HDL em ambos os
grupos, significativamente maiores para efavirenz (ACHADOS EM EXAMES LABORATORIAIS,
Lipídeos, Alteração em Relação ao Período Basal).
INDICAÇÕES
ISENTRESS™ é indicado em combinação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento de
infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV-1).
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CONTRA-INDICAÇÕES
ISENTRESS™ é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer
componente deste produto.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
ISENTRESS™ deve ser armazenado entre 15 e 30ºC.
POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
Para o tratamento de pacientes com infecção por HIV-1, a posologia de ISENTRESS™ é de 400 mg
administrados por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. ISENTRESS™ deve ser
administrado em combinação com outros agentes anti-retrovirais.
ADVERTÊNCIAS
Gravidez
Categoria de risco: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento.
Os estudos sobre desenvolvimento de toxicidade foram realizados em coelhos (em doses de até
1.000 mg/kg/dia) e ratos (em doses de até 600 mg/kg/dia). As doses mais altas nestes estudos
produziram exposições sistêmicas nessas espécies aproximadamente 3 a 4 vezes acima da
exposição à dose recomendada para humanos. Não foram observadas alterações externas, viscerais
ou esqueléticas relacionadas ao tratamento em coelhos. Foram observados aumentos relacionados
ao tratamento em relação aos controles na incidência de costelas supranumerárias em ratos na dose
de 600 mg/kg/dia (exposições 4,4 vezes acima da exposição à dose humana recomendada). Tanto
em coelhos como em ratos, não se observou efeitos relacionados ao tratamento na sobrevida
embrio/fetal ou no peso dos fetos.
Em ratos, a dose administrada a fêmeas prenhes foi de 600 mg/kg/dia, e as concentrações
plasmáticas médias do fármaco no plasma de fetos foram aproximadamente 1,5 a 2,5 vezes maiores
que no plasma materno 1 hora e 24 horas pós-dose, respectivamente. Em coelhos, uma dose de
1.000 mg/kg/dia foi administrada a fêmeas prenhes, e as concentrações médias do fármaco no
plasma fetal foram aproximadamente 2% da concentração materna média tanto 1 como 24 horas
após a dose. Estudos toxicocinéticos demonstraram transferência placentária do fármaco em ambas
as espécies.
Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas; portanto, a segurança do
ISENTRESS™ em mulheres grávidas não é conhecida. A exemplo de outros agentes anti-retrovirais,
o uso de ISENTRESS™ durante a gravidez não é recomendado.
Lactação
Não se sabe se o raltegravir é secretado no leite humano. No entanto, o raltegravir é secretado no
leite de ratas lactantes. Em ratas que receberam doses de 600 mg/kg/dia, as concentrações médias
do fármaco no leite foram aproximadamente 3 vezes maiores do que no plasma materno. A
amamentação não é recomendada durante o tratamento com ISENTRESS™. Além disso,
recomenda-se que mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco de
transmissão pós-natal do HIV.
PRECAUÇÕES
Síndrome de Reconstituição Imunológica
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ISENTRESS™ (raltegravir), MSD
Durante a fase inicial do tratamento, os pacientes que respondem ao tratamento anti-retroviral podem
desenvolver resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como o complexo
Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci e tuberculose, ou
reativação do vírus de varicela zoster), que podem precisar de avaliação e tratamento adicionais.
Interações Medicamentosas
Deve-se ter cautela ao se co-administrar ISENTRESS™ com fortes indutores da uridina difosfato
glicuronosiltransferase (UGT) 1A1 (p. ex., rifampicina) em razão da redução de concentração
plasmática do raltegravir (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia de ISENTRESS™ ainda não foram estabelecidas em crianças com menos
de 16 anos de idade.
Uso em Idosos
Estudos clínicos com ISENTRESS™ não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou
mais para determinar se eles respondem de forma diferente de pacientes mais jovens. Outras
experiências clínicas relatadas não identificaram diferença de resposta entre pacientes idosos e
jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, refletindo a
freqüência mais alta de insuficiência hepática, renal ou cardíaca e de doenças concomitantes ou
outros tratamentos medicamentosos.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O raltegravir não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP) e não inibe (CI50>100 µM) a
CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6 ou a CYP3A in vitro. Além
disso, in vitro, o raltegravir não induziu a CYP3A4. Um estudo de interação medicamentosa do
midazolam confirmou a baixa propensão do raltegravir para alterar a farmacocinética dos agentes
metabolizados pela CYP3A4 in vivo pela demonstração da falta de efeito significativo do raltegravir
sobre a farmacocinética do midazolam, um substrato sensível à CYP3A4.
Da mesma maneira, o raltegravir não é um inibidor (CI50>50 µM) das UDP-glicuronosiltransferases
(UGTs) testadas (UGT1A1, UGT2B7) e não inibe o transporte mediado pela P-glicoproteína. Com
base nesses dados, não se espera que ISENTRESS™ afete a farmacocinética dos medicamentos
substratos dessas enzimas ou da P-glicoproteína (por exemplo, inibidores da protease, ITRNNs,
metadona, analgésicos opióides, vastatinas, antifúngicos azóis, inibidores da bomba de próton e
agente[s] para o tratamento da disfunção erétil).
Com base nos estudos in vivo e in vitro, o raltegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo via
glicuronidação mediada pela UGT1A1.
A co-administração de ISENTRESS™ com medicamentos que são potentes indutores da UGT1A1,
como a rifampicina (indutor de várias enzimas metabolizantes de fármacos), reduz as concentrações
plasmáticas de ISENTRESS™. Deve-se ter cuidado ao se coadministrar ISENTRESS™ com a
rifampicina ou outros fortes indutores da UGT1A1 (veja PRECAUÇÕES). O impacto de outros
potentes indutores de enzimas metabolizadoras de fármacos, como fenitoína e fenobarbital, sobre a
UGT1A1 é desconhecido. Outros indutores menos potentes (por exemplo, efavirenz, nevirapina,
rifabutina, glicocorticóides, erva-de-são-joão, pioglitazona) podem ser utilizados com a dose
recomendada de ISENTRESS™.
A co-administração de ISENTRESS™ com medicamentos conhecidos por serem potentes inibidores
da UGT1A1 (por exemplo, atazanavir) aumenta os níveis plasmáticos de ISENTRESS™. No entanto,
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o aumento é discreto e o tratamento combinado com esses inibidores foi bem tolerado nos estudos
clínicos, de forma que nenhum ajuste de dose é necessário.
A co-administração de ISENTRESS™ com fármacos conhecidos por aumentar o pH gástrico (p.ex.,
omeprazol) pode aumentar os níveis plasmáticos de ISENTRESS™ com base no aumento da
solubilidade de ISENTRESS™ em um pH mais alto. Em sujeitos que receberam ISENTRESS™ em
combinação com os inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores de H2 nos Protocolos 018 e
019, perfis de seguranças comparáveis foram observados nesse subgrupo em relação aos sujeitos
que não receberam inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores de H2. Com base nestes
dados, os inibidores da bomba de prótons e os bloqueadores de H2 podem ser coadministrados com
ISENTRESS™ sem ajuste de dose.
Efeito do Raltegravir sobre a Farmacocinética de Outros Agentes
Nos estudos de interação medicamentosa, o raltegravir não apresentou efeitos clinicamente
significativos sobre a farmacocinética de: contraceptivos hormonais, tenofovir, midazolam e
lamivudina. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, os valores de AUC do
etinil estradiol e de norelgestromina foram de 98% e 114%, respectivamente, quando coadministrados com raltegravir em comparação com quando co-administrados sem raltegravir. Em um
estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, a AUC e as concentrações de vale do
tenofovir quando co-administrado com o raltegravir foram de 90% e 87% dos valores obtidos com a
monoterapia com o tenofovir. Em outro estudo de interação medicamentosa, a AUC do midazolam
co-administrado foi 92% do valor obtido com o midazolam isoladamente. Em um estudo de Fase II, a
farmacocinética da lamivudina foi semelhante em pacientes que receberam combinações com
raltegravir versus com efavirenz.
Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir
Nos estudos de interação medicamentosa, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir e
tipranavir/ritonavir não apresentaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do
raltegravir. A rifampicina, forte indutora das enzimas metabolizadoras de medicamentos, causou
redução dos níveis de vale do raltegravir. As interações medicamentosas encontram-se descritas
adicionalmente na tabela 8.
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Tabela 8: Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir
Razão (IC 90%) dos Parâmetros Farmacocinéticos do
Raltegravir com/sem Fármaco Co-administrado;
Sem Efeito= 1,00
n
Cmáx
AUC
Cmín
10
1,53 (1,11,
1,72 (1,47,
1,95 (1,30,
2,12)
2,02)
2,92)
10
1,24 (0,87,
1,41 (1,12,
1,77 (1,39,
1,77)
1,78)
2,25)
9
0,64 (0,41,
0,64 (0,52,
0,79 (0,49,
0,98)
0,80)
1,28)
14
4,15
3,12
1,46
(10 para
(2,82, 6,10)
(2,13, 4,56)
(1,10, 1,93)
AUC)
9
0,62 (0,37,
060 (0,39,
0,39 (0,30,
1,04)
0,91)
0,51)
14
1,62*
1,27*
0,47*
(1,12, 2,33)
(0,94, 1,71)
(0,36, 0,61)
10
0,76
0,84
0,99
(0,55, 1,46)
(0,49, 1,04)
(0,70, 1,40)
Fármaco Coadministrado
Atazanavir
Dose/Esquema do
Fármaco Coadministrado
400 mg/dia
Dose/Esquema do
Raltegravir
100 mg 1x/dia
Atazanavir/ritonavir
300 mg/100 mg/dia
400 mg 2x/dia
Efavirenz
600 mg/dia
400 mg 1x/dia
Omeprazol
20 mg/dia
400 mg 1x/dia
Rifampicina
600 mg/dia
400 mg dose única
Rifampicina
600 mg/dia
800 mg, 2x/dia
Ritonavir
100 mg 2x/dia
400 mg, 2x/dia
Tenofovir
300 mg/dia
400 mg 2x/dia
9
500 mg/200 mg
2x/dia
400 mg 2x/dia
15
(14 para
Cmín)
Tipranavir/ritonavir
1,64 (1,16,
2,32)
0,82 (0,46,
1,46)
1,49 (1,15,
1,94)
0,76 (0,49,
1,19)
1,03 (0,73,
1,45)
0,45 (0,31,
0,66)
*Comparado com 400 mg 2x/dia administrado isoladamente.
REAÇÕES ADVERSAS
Reações Adversas Em Pacientes Já Tratados
A avaliação da segurança de ISENTRESS™ baseou-se nos relatos de eventos adversos em
pacientes que já haviam recebido tratamento desde os estudos clínicos randômicos P005, P018 e
P019 nos quais foi utilizada a dose recomendada de ISENTRESS™, 400 mg duas vezes ao dia, em
combinação com o Tratamento Otimizado de Base (OBT) em 507 pacientes, em comparação com
282 pacientes que receberam placebo em combinação com OBT. Durante o tratamento duplo-cego,
o acompanhamento total foi de 702,8 pacientes-ano do grupo ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia e 257,1
pacientes-ano do grupo placebo.
Entre os pacientes do braço de ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia + OBT (acompanhamento médio de
72,3 semanas) e do braço para comparação, no qual foi administrado placebo + OBT
(acompanhamento médio de 47,6 semanas), na análise agrupada para os estudos P005, P018 e
P019, os eventos adversos mais comumente relatados (>10% em qualquer um dos grupos) de todas
as intensidades e independentemente da causalidade foram: diarréia em 20,3% e 21,3%, náuseas
em 12,2% e 15,6%, cefaléia em 10,8% e 7,8%, pirexia em 7,7% e 11,7% dos pacientes,
respectivamente. Nessa análise agrupada, a taxa de descontinuação do tratamento em razão de
eventos adversos foi de 2,6% entre os pacientes que receberam ISENTRESS™ + OBT e de 3,2%
entre os pacientes que receberam placebo + OBT.
Eventos Adversos Relacionados ao Medicamento
Os eventos adversos clínicos listados abaixo foram considerados de intensidade moderada a grave
pelos pesquisadores. A causa de tais eventos pode ser atribuída a qualquer um dos medicamentos
do esquema de combinação (ISENTRESS™/placebo apenas ou em combinação com OBT, ou OBT
apenas).
Os eventos adversos de intensidade moderada a grave e relacionados ao medicamento que
ocorreram em ≥2% dos pacientes adultos que já receberam tratamento são apresentados na tabela
9.
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Tabela 9: Porcentagem de Pacientes com Eventos Adversos de Intensidade Moderada a Grave
e Relacionados ao Medicamento∗ que Ocorreram em ≥2% dos Pacientes Adultos Já Tratados ∗∗
Classe de Órgão Sistema,
Estudos Randômicos P005, P018 e P019
Termo preferido
ISENTRESS™ 400 mg
Placebo
2x/dia
+ OBT
+ OBT
N= 282
N= 507
Acompanhamento Médio
(semanas)
72,3
%
Acompanhamento Médio
(semanas)
47,6
%
Distúrbios Gastrintestinais
Diarréia
4,3
Náuseas
2,2%
Distúrbios do Sistema Nervoso
Cefaléia
2,4
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo
Lipodistrofia adquirida
2,0
* Inclui eventos adversos possível, provável ou muito provavelmente
medicamento.
**N= número total de pacientes por grupo de tratamento.
4,6
3,5
1,4
1,1
relacionados ao
Os eventos adversos de intensidade moderada a grave e relacionados ao medicamento, que
ocorreram em menos de 2% dos pacientes já tratados (n= 507) e que haviam recebido
ISENTRESS™ + OBT são listados abaixo, por classe de órgão sistema.
[Comuns (≥1/100, <1/10), Incomuns (≥1/1,000, <1/100)]
Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático
Incomuns: anemia, anemia macrocítica, neutropenia.
Distúrbios Cardíacos
Incomuns: infarto do miocárdio, palpitações, extra-sístoles ventriculares.
Distúrbios do Ouvido e Labirinto
Incomuns: vertigem.
Distúrbios Oculares
Incomuns: distúrbio visual.
Distúrbios Gastrintestinais
Comuns: dor abdominal, vômitos.
Incomuns: distensão abdominal, dor abdominal alta, constipação, dor gastrintestinal, desconforto
abdominal, dispepsia, flatulência, gastrite, glossite, doença de refluxo gastroesofágico, boca seca.
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
Comuns: astenia, fadiga.
Incomuns: pirexia, desconforto torácico, calafrios, sensação de calor, irritabilidade, intolerância a
medicamento, edema de face, liponecrose.
Distúrbios Hepatobiliares
Incomuns: hepatite, hepatomegalia,hiperbilirrubinemia.
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Distúrbios do Sistema Imunológico
Incomuns: hipersensibilidade ao medicamento, hipersensibilidade.
Infecções e Infestações
Incomuns: celulite, herpes simplex, herpes genital.
Investigação
Incomuns: redução de peso, aumento de peso.
Lesão, Envenenamento e Complicações de Procedimentos
Incomuns: toxicidade medicamentosa, fratura de compressão
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais
Incomuns: diabetes mellitus, obesidade central, dislipidemia, hiperlactacidemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, aumento do apetite, diminuição do apetite, lipomatose.
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo
Comuns: artralgia
Incomuns: mialgia, dor nas extremidades, lombalgia, espasmos musculares, dor musculoesquelética,
miosite, atrofia muscular, amiotrofia, osteoporose.
Distúrbios do Sistema Nervoso
Comuns: tontura.
Incomuns: neuropatia periférica, alodinia, neuropatia, parestesia polineuropatia, sonolência, cefaléia
tensional, tremor, neuropatia sensorial periférica.
Distúrbios Psiquiátricos
Incomuns: depressão, insônia, sonhos anormais, ansiedade.
Distúrbios Renais e Urinários
Incomuns: nefropatia tóxica, síndrome nefrótica, nefrite, nefrite intersticial, nefrolitíase, noctúria,
polaciúria, insuficiência renal, insuficiência renal aguda, insuficiência renal crônica, comprometimento
renal, necrose tubular renal.
Distúrbios do Sistema Reprodutivo e da Mama
Incomuns: disfunção erétil, ginecomastia.
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino
Incomuns: epístaxe.
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo
Incomuns: erupção cutânea, hiperidrose, dermatite acneiforme, eritema, atrofia gordurosa, lipoatrofia,
lipo-hipertrofia, sudorese noturna, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular,
erupção cutânea prurítica, xerodermia, prurigo, emaciação facial.
Eventos Graves
Nos estudos clínicos P005, P018 e P019, foram relatados os seguintes eventos adversos graves
relacionados ao medicamento: hipersensibilidade1, anemia, neutropenia, infarto do miocárdio,
1
Foi observada hipersensibilidade em 2 pacientes com ISENTRESS™. O tratamento foi interrompido e após a reexposição os
pacientes conseguiram retomar o medicamento.
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gastrite, hepatite, hipersensibilidade ao medicamento, nefropatia tóxica e insuficiência renal, herpes
genital, superdosagem acidental, insuficiência renal aguda, insuficiência renal crônica e necrose
tubular renal.
EVENTOS ADVERSOS EM PACIENTES NÃO TRATADOS PREVIAMENTE
A seguinte avaliação da segurança de ISENTRESS™ em pacientes não tratados previamente se
baseou no estudo randômico, duplo-cego, controlado com agente ativo que envolveu pacientes não
tratados previamente, protocolo 021 (STARTMRK) com ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia em
combinação com uma dose fixa de entricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg, (N=281) versus
efavirenz (EFV) 600 mg ao deitar em combinação com entricitabina (+) tenofovir (N=282). Durante o
tratamento duplo-cego, o acompanhamento total para pacientes com ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia +
entricitabina (+) tenofovir foi de 333 pacientes-ano e 317 pacientes-ano para pacientes com efavirenz
600 mg ao deitar + entricitabina (+) tenofovir.
O número (%) de pacientes com eventos adversos e eventos adversos relacionados ao medicamento
no grupo que recebeu ISENTRESS™ foi significativamente menos freqüente que o do grupo que
recebeu efavirenz com base nos valores de p nominais (0,002 e <0,001, respectivamente). Neste
estudo, as taxas de descontinuação do tratamento por eventos adversos foram de 3,2% entre os
pacientes que receberam ISENTRESS™ + entricitabina (+) tenofovir e 6,4% nos pacientes entre os
que receberam efavirenz + entricitabina (+) tenofovir.
Para os pacientes do grupo que recebeu ISENTRESS™ 400 mg 2x/dia + entricitabina (+) tenofovir e
do grupo que recebeu o agente comparativo, efavirenz 600 mg ao deitar + entricitabina (+) tenofovir,
os eventos adversos mais comumente relatados (>10% em qualquer grupo), de todas as
intensidades e independentemente da causalidade, são mostrados na Tabela 10.
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Tabela 10: Porcentagem de Sujeitos com os Eventos Adversos Mais Comumente Relatados
(>10%) de Todas as Intensidades∗ e Independentemente da Causalidade
em Pacientes Adultos Não Tratados Previamente
Classe de Órgão Sistema,
Eventos Adversos
Estudo Randômico P021
ISENTRESS™ 400 mg
Efavirenz 600 mg
2x/dia +
ao deitar +
Entricitabina (+) Tenofovir
Entricitabina (+) Tenofovir
(n = 281)†
(n = 282)†
%
%
Distúrbios Gastrintestinais
Diarréia
14,6
21,6
Náuseas
13,5
12,1
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
Fadiga
6,0
11,0
Infecções e Infestações
5,7
11,0
Influenza
Nasofaringite
13,2
10,6
Infecção do trato respiratório
12,1
12,4
superior
Distúrbios do Sistema Nervoso
Tontura
7,8
36,2
Cefaléia
19,6
23,0
Distúrbios Psiquiátricos
Sonhos Anormais
7,1
13,1
Insônia
10,7
10,3
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo
Erupção Cutânea
5,0
11,7
∗
A intensidade é definida como: leve (consciência dos sinais e sintomas, porém facilmente
tolerados); moderada (desconforto suficiente para causar interferência nas atividades usuais);
grave (incapacitante com inabilidade para trabalhar ou realizar as atividades usuais).
†
n = número total de sujeitos por grupo de tratamento.
Eventos do SNC
Em pacientes não tratados previamente (P021), os eventos no sistema nervoso central (SNC),
medidos pela proporção de pacientes com 1 ou mais sintomas do SNC (descritos abaixo), foram
relatados significativamente menos freqüentemente no grupo que recebeu ISENTRESS™ +
entricitabina (+) tenofovir em comparação ao grupo que recebeu efavirenz + entricitabina (+)
tenofovir, p <0,001 e <0,001 para eventos cumulativos até as semanas 8 e 48, respectivamente. No
grupo que recebeu ISENTRESS™, a porcentagem de pacientes com 1 ou mais sintomas do SNC foi
de 20,3% em comparação com 52,1% no grupo que recebeu efavirenz na 8ª semana e 26,0% em
comparação com 58,5% na 48ª semana. Os eventos adversos do SNC para essa análise foram
tontura, insônia, comprometimento da concentração, sonolência, depressão, pesadelos, estado
confusional, idéias suicidas, distúrbio do sistema nervoso, distúrbio psicótico, sonhos anormais,
tentativa suicida, psicose aguda, delírio, nível deprimido de consciência, alucinação, alucinação
auditiva, suicídio consumado e depressão importante.
Eventos Adversos Relacionados ao Medicamento
Os pesquisadores consideraram as reações adversas clínicas listadas abaixo de intensidade
moderada a grave e de relação causal com qualquer medicamento no regime de combinação
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(ISENTRESS™/efavirenz apenas ou em combinação com entricitabina (+) tenofovir, ou entricitabina
(+) tenofovir apenas).
As reações adversas clínicas de intensidade moderada a grave que ocorreram em ≥2% nos
pacientes adultos não tratados previamente estão apresentadas na Tabela 11.
Tabela 11: Porcentagem de Pacientes com Eventos Adversos Relacionados ao Medicamento∗
de Intensidade Moderada a Grave Que Ocorreram em ≥2%
dos Pacientes Não Tratados Previamente∗∗
Classe de Órgão
Estudo Randômico P021
Sistema, Termo
ISENTRESS™ 400 mg
Efavirenz 600 mg
Preferido
ao deitar +
2x/dia +
Entricitabina (+) Tenofovir
Entricitabina (+)
N = 282
Tenofovir
N = 281
%
%
Distúrbios Gastrintestinais
Diarréia
1,1
2,8
Náuseas
2,8
3,5
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
Fadiga
1,4
2,8
Distúrbios do Sistema Nervoso
Tontura
1,4
6,4
Cefaléia
3,9
4,6
Distúrbios Psiquiátricos
Insônia
3,6
3,2
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo
Erupção Cutânea
0,0
2,8
Erupção
Cutânea
0,0
2,5
Maculopapular
* Inclui eventos adversos pelo menos possível, provável ou muito provavelmente
relacionados ao medicamento
**N= número total de pacientes por grupo de tratamento
Eventos adversos relacionados ao medicamento, que ocorreram em menos de 2% dos pacientes não
tratados previamente (n=281) que receberam ISENTRESS™ + entricitabina (+) tenofovir e de
intensidade moderada a grave são listados abaixo por Classe de Órgão Sistema.
[Comuns (≥1/100, <1/10), Incomuns (≥1/1.000, <1/100)]
Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático
Incomum : dor no linfonodo, neutropenia
Distúrbios do Ouvido e Labirinto
Incomuns: tinido, vertigem
Distúrbios Gastrintestinais
Incomuns: dor abdominal, vômitos, dor abdominal superior
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
Comuns: fadiga
Incomuns: astenia
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Distúrbios do Sistema Imunológico
Incomuns: síndrome de reconstituição imunológica
Infecções e Infestações
Incomuns: herpes zoster, gastroenterite, foliculite
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais
Incomuns: anorexia, diminuição do apetite
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo
Incomuns: artrite, mialgia, espasmos musculares, torcicolo
Distúrbios do Sistema Nervoso
Comuns: tontura
Incomuns: hipersonia, sonolência, comprometimento da memória
Distúrbios Psiquiátricos
Comuns: sonhos anormais, pesadelos
Incomuns: ansiedade, distúrbio mental, estado confusional
Distúrbios do Sistema Reprodutivo e da Mama
Incomuns: disfunção erétil
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo
Incomuns: acne, alopecia, lesão cutânea
Eventos Graves
Os seguintes eventos adversos graves relacionados ao medicamento foram relatados no estudo
clínico P021 em pacientes não tratados previamente que receberam ISENTRESS™ + entricitabina
(+) tenofovir: síndrome de reconstituição imunológica, superdosagem acidental e distúrbio mental.
Dados Prolongados em Pacientes Não Tratados Previamente
O perfil de segurança de ISENTRESS™ em um estudo fase II, duplo-cego, para definição de
intervalo de dose de 96 semanas em pacientes não tratados previamente (P004) com ISENTRESS™
mais tenofovir (TDF) e lamivudina (3TC) (N=160) versus efavirenz (EFV) mais TDF e 3TC (N= 38) foi
consistente com os dados de Fase III em pacientes não tratados previamente (P021), com exceção
dos seguintes eventos adversos de intensidade moderada a grave, relacionados ao medicamento e
relatados por um ou mais pacientes com ISENTRESS™ no P004: líquen plano oral, depressão,
insuficiência renal, líquen plano e hipertensão. Neste estudo, os pacientes distribuídos de forma
randômica para ISENTRESS™ receberam doses que variaram de 100 mg a 600 mg 2x/dia pelas
primeiras 48 semanas e subseqüentemente todos receberam 400 mg 2x/dia.
EVENTOS ADVERSOS SELECIONADOS
Foram observados casos de câncer em pacientes que já haviam recebido tratamento e que iniciaram
ISENTRESS™ ou placebo, ambos com OBT; e em pacientes que iniciaram ISENTRESS™ ou
efavirenz, ambos com entricitabina (+) tenofovir; vários foram recorrentes. Os tipos e taxas de
cânceres específicos foram os esperados em uma população altamente imunodeficiente (muitos
tiveram contagem de células CD4 abaixo de 50 células/mm3 e a maioria apresentava diagnósticos
anteriores de AIDS). O risco de desenvolvimento de câncer nestes estudos foi similar no grupo que
recebeu ISENTRESS™ e no grupo que recebeu o agente comparador.
Foram observadas anormalidades laboratoriais de creatina quinase grau 2-4 em pessoas tratadas
com ISENTRESS™ (veja tabela 10). Foram relatadas miopatia e rabdomiólise; no entanto, a relação
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de ISENTRESS™ com esses eventos não é conhecida. Deve-se ter cautela em pacientes com risco
aumentado de miopatia ou rabdomiólise, como os que recebem concomitantemente medicamentos
que causam essas condições.
Pacientes com condições Concomitantes
Pacientes Co-infectados pelo Vírus da Hepatite B e/ou da Hepatite C
Nos estudos de Fase III, foi permitida a admissão de pacientes já tratados previamente (N=113/699
ou 16,2%) e pacientes não tratados previamente (N=42/563 ou 7,5%) com co-infecção ativa crônica
(porém não aguda) por hepatite B e/ou hepatite C, desde que os testes de função hepática no
período basal não ultrapassassem 5 vezes o limite superior normal. Em geral, o perfil de segurança
de ISENTRESS™ dos pacientes com co-infecção por hepatite B e/ou hepatite C foi similar ao de
pacientes sem co-infecção por hepatite B e/ou hepatite C, embora as taxas de anormalidades de
AST e ALT tenham sido um pouco mais altas no subgrupo com co-infecção por hepatite B e/ou
hepatite C para ambos os grupos de tratamento.
EXPERIÊNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO
Os seguintes eventos adversos adicionais foram relatados na experiência pós-comercialização,
independentemente da causalidade:
Distúrbios Psiquiátricos
Depressão (particularmente em pacientes com histórico preexistente de doença psiquiátrica),
incluindo idéias e comportamentos suicidas.
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo
Síndrome de Stevens-Johnson
ACHADOS DE EXAMES LABORATORIAIS
Anormalidades Laboratoriais
Nos estudos P005, P018 e P019, as porcentagens de pacientes adultos que já haviam recebido
tratamento, e foram tratados com 400 mg de ISENTRESS™ duas vezes ao dia, com anormalidades
laboratoriais selecionadas, de grau 2 a 4, que representam agravamento em relação ao período
basal, são apresentadas na tabela 12.
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Tabela 12: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas, de Grau 2 a 4,
em Pacientes Tratados Previamente
Parâmetro
Laboratorial
Termo Preferido
(Unidade)
Limite
Estudos Randômicos P005,
P018 e P019
Placebo
ISENTRESS™
+
400 mg 2x/dia
OBT
+ OBT
(N= 282)
(N= 507)
Bioquímica sangüínea
Teste de glicemia sérica de jejum (não-aleatório)
Grau 2
126 – 250
Grau 3
251 – 500
Grau 4
>500
12,0%
1,8%
0,0%
7,5%
1,4%
0,0%
Bilirrubina sérica total
Grau 2
Grau 3
Grau 4
1,6 - 2,5 x ULN
2,6 - 5,0 x ULN
>5,0 x ULN
6,3%
3,6%
1,0%
6,4 %
3,5%
0,0%
Aspartato aminotransferase sérica
Grau 2
2,6 - 5,0 x ULN
Grau 3
5,1 - 10,0 x ULN
Grau 4
>10,0 x ULN
10,3%
3,7%
0,6%
6,7%
2,5%
1,1%
Alanina aminotransferase sérica
Grau 2
2,6 - 5,0 x ULN
Grau 3
5,1 - 10,0 x ULN
Grau 4
>10,0 x ULN
9.3%
3.6%
1.0%
7.8%
1. 8%
1. 4%
Fosfatase alcalina sérica
Grau 2
Grau 3
Grau 4
2,4%
0,4%
0,6%
0,4%
1,1%
0,4%
2. 8%
3.7%
3,0%
1. 8%
2.8%
0,7%
2,6 - 5,0 x ULN
5,1 - 10,0 x ULN
>10,0 x ULN
Creatina quinase sérica
Grau 2
6,0 - 9,9 x LSN
Grau 3
10,0 - 19,9 x LSN
Grau 4
≥20,0 x LSN
LSN= Limite superior ao intervalo normal
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ISENTRESS™ (raltegravir), MSD
As porcentagens de pacientes adultos não tratados previamente que receberam 400 mg de
ISENTRESS™ 2x/dia no P021 com anormalidades laboratoriais selecionadas, de Graus 2 a 4, que
representam agravamento em relação ao período basal são apresentadas na Tabela 13.
Tabela 13: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas Grau 2 a 4 Relatadas em Pacientes
Não Tratados Previamente
Parâmetro
Laboratorial
Termo Preferido
(Unidade)
Limite
Estudo Randômico P021
Efavirenz
ISENTRESS™
600 mg
400 mg
ao deitar +
2x/dia +
Entricitabina (+)
Entricitabina (+)
Tenofovir
Tenofovir
(N = 282)
(N = 281)
Bioquímica sangüínea
Teste de glicemia sérica de jejum (não-aleatório) (mg/dL)
2,8%
Grau 2
126 – 250
0,4%
Grau 3
251 – 500
0,0%
Grau 4
>500
3,5%
0,0%
0,0%
Bilirrubina sérica total
Grau 2
Grau 3
Grau 4
1,6 - 2,5 x LSN
2,6 - 5,0 x LSN
>5,0 x LSN
3,2%
0,7%
0,0%
0,4%
0,0%
0,0%
Aspartato aminotransferase sérica
Grau 2
2,6 - 5,0 x LSN
Grau 3
5,1 - 10,0 x LSN
Grau 4
>10,0 x LSN
3,6%
1,4%
0,7%
5,3%
1,4%
0,4%
Alanina aminotransferase sérica
Grau 2
2,6 - 5,0 x LSN
Grau 3
5,1 - 10,0 x LSN
Grau 4
>10,0 x LSN
5,7%
0,7%
1,1%
7,1%
1,8%
0,4%
1,1%
0,0%
0,0%
2,8%
0,4%
0,4%
Fosfatase alcalina sérica
Grau 2
2,6 - 5,0 x LSN
Grau 3
5,1 - 10,0 x LSN
Grau 4
>10,0 x LSN
LSN = Limite superior ao intervalo normal
Lipídeos, Alteração em Relação ao Período Basal
Para o P021, as alterações lipídicas em jejum em relação ao período basal são mostradas na Tabela
14.
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Tabela 14: Valores Lipídicos do P021, Alteração em Relação ao Período Basal nos Níveis
Séricos Lipídicos na 48ª Semana
Parâmetro Laboratorial
Termo Preferido (Unidade)
Média
Basal
Colesterol Total (mg/dL)
Colesterol HDL (mg/dL)
Colesterol LDL (mg/dL)
Triglicérides (mg/dL)
‡
‡
‡
‡
Razão Colesterol Total: HDL-C
ISENTRESS™
400 mg 2x/dia
N = 281
Alteração em Relação ao
Período Basal na 48ª
Semana
†
Alteração Média (IC 95%)
Efavirenz
600 mg ao deitar
N = 282
Média Basal
Alteração em Relação ao
Período Basal na 48ª
Semana
†
Alteração Média (IC 95%)
159,4
10,0 (6,4, 13,6)
155,8
32,7 (28,4, 36,9)
38,4
4,2 (3,1, 5,3)
37,8
10,0 (8,7, 11,4)
97,0
5,9 (2,8, 9,0)
92,4
16,1(12,3, 19,9)
124,7
-2,8 (-12,9, 7,2)
136,2
37,4 (21,2, 53,6)
4,4
-0,3 (-0,4, -0,1)
4,4
-0,1 (-0,3, 0,0)
118,0
22,5 (18,3, 26,7)
Não-HDL-C (mg/dL)
120,9
5,6 (2,3, 8,9)
†
ICs 95% inter-grupos foram baseadas na distribuição t.
‡
Exames laboratoriais de jejum (não-aleatórios).
Notas:
ISENTRESS™ e efavirenz foram administrados com entricitabina (+) tenofovir.
N = Número de pacientes no grupo de tratamento. A análise se baseou em todos os dados disponíveis.
P<0,001 para comparação de ISENTRESS™ vs. efavirenz com exceção da razão de colesterol total:HDL-C (valor de p
=0,292).
A abordagem com base na observação mais recente (LOCF) foi aplicada para os dados faltantes quando a falta de dados
fosse devida a níveis elevados de lipídes (p. ex., uso de tratamento de resgate).
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ATENÇÃO: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia
e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem
ocorrer. Neste caso, informe a seu médico.
SUPERDOSE
Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de superdosagem com
ISENTRESS™. Foram estudadas doses únicas de até 1.600 mg e doses múltiplas de 800 mg 2x/dia
na Fase I, sem evidências de toxicidade. Doses ocasionais de 1.800 mg por dia foram administradas
nos estudos de Fase II/III sem evidências de toxicidade. Com base nos dados disponíveis, o
raltegravir parece ser bem tolerado em doses de até 800 mg 2x/dia e quando administrado com
medicamentos que aumentam a exposição em 50%-70% (como o tenofovir e o atazanavir). O
raltegravir apresentou ampla margem terapêutica; portanto o potencial para toxicidade decorrente da
superdose é limitado.
No caso de uma superdose, devem ser adotadas as medidas-padrão de suporte, por exemplo,
remoção do material não absorvido do trato gastrintestinal, monitoramento clínico (incluindo a
obtenção de eletrocardiograma) e instituição de tratamento de apoio, se necessário. A extensão em
que ISENTRESS™ pode ser dialisável é desconhecida.
ARMAZENAGEM
ISENTRESS™ deve ser armazenado entre 15 e 30ºC.
Não tome este medicamento após a expiração da data de validade impressa na embalagem.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
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DIZERES LEGAIS
Registro M.S.: 1.0029.0173
Farmacêutico Responsável: Fernando C. Lemos – CRF-SP nº 16.243
Fabricado por:
Merck & Co., Inc.,
2778 South East Side Highway
Elkton, VA 22827 - EUA
Embalado por:
Merck Sharp & Dohme de México S.A. de C.V.
Av. División del Norte 3377 - Colonia Xotepingo, México, DF
Importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 - Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil
™ Marca depositada no INPI em 18 de setembro de 2008 por Merck & Co., Inc., Whitehouse Station,
NJ, EUA.
Número do lote, data de fabricação e data de validade: veja cartucho.
WPC 112008
MSD on line 0800-0122232
e-mail: [email protected]
www.msdonline.com.br
“USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA - SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.”
“ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO
TRATAMENTO.”
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