Volume 4
Número 17
25 de junho de 2006
GBETH Newsletter
de Tumores Hereditários
de Estudos
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Uma
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publicação
semanal do Grup
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GBETH Newsletter é uma
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Estudos de
Tumores Hereditários.
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Prevalência de Câncer Colorretal em
Idade Jovem em Famílias com Síndrome
Li-Fraumeni
de
Maria Isabel W Achatz
Departamento de Oncogenética - Hospital do Câncer
Wong P, Verselis SJ, Garber JE, Schneider K, Digianni L, Stockwell DH, Li FP,
Syngal S. Prevalence of Early Onset Colorectal Cancer in 397 Patients With
Classic Li–Fraumeni Syndrome. Gastroenterology 2003;348:919–932.
São diagnosticados nos Estados Unidos, a cada ano, 150.000 casos de câncer
Editor
Erika Maria M Santos
Ligia P Oliveira
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Gilles Landman
Diretor Científico
André Vettore
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Erika Maria M Santos
Tesoureiro
Wilson T Nakagawa
Conselho Científico
Beatriz de Camargo
José Claúdio C Rocha
Maria Aparecida Nagai
Maria Isabel W Achatz
Samuel Aguiar Jr
Conselho Fiscal
Titulares
André Lopes Carvalho
Gustavo Cardoso Guimarães
Stênio de Cássio Zequi
Suplentes
Fábio José Hadad
Mariana Morais C Tiossi
Milena J S F L Santos
colorretal. Aproximadamente 5% dos casos são atribuídos a mutações germinativas.
As principais síndromes de câncer colorretal são o câncer colorretal hereditário sem
polipose (HNPCC), e a polipose adenomatosafamiliar (FAP). Estas síndromes foram
o foco de intensas investigações moleculares e clínicas para formular modelos de
tumorigênese e aperfeiçoar o diagnóstico, tratamento, e aconselhamento genético
de famílias afetadas.
A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) é uma síndrome de câncer que freqüentemente
não é considerada quando se avalia pacientes jovens com câncer colorretal.
A LFS foi descrita originalmente como uma síndrome de câncer familiar com
padrão autossômico-dominante com a ocorrência de sarcomas em idade jovem,
carcinomas da mama e córtex adrenal, tumores cerebrais, e leucemias. O defeito
genético subjacente na maioria de famílias de LFS é uma mutação germinativa no
gene supressor de tumor p53. Estudos subseqüentes sugeriram que os portadores
de mutação no p53 podem ter uma suscetibilidade aumentada a uma gama muito
mais ampla de tumores: carcinomas do cólon, pulmão, estômago, pâncreas, ovário,
e linfomas. A análise de 45 famílias de LFS e outros 140 casos por Nichols et al
mostrou que os portadores de mutação em p53 tiveram diagnóstico precoce de
câncer colorretal (idade mediana de 33 anos; inferior a idade da população geral –
mediana de 72 anos). Isto sugere que o câncer colorretal também pode ser associado
com a LFS.
O propósito deste estudo é determinar a prevalência câncer colorretal em idade
jovem (diagnosticado antes dos 50 anos), em 64 famílias (397 pacientes) de um
registro de LFS do National Cancer Institute e do Dana-Farber Cancer Institute.
Prevalência
de
Câncer Colorretal
em
Idade Jovem
em
Famílias
com
Síndrome
de
Li-Fraumeni
foram analisadas em dois pacientes, quatro familiares
Métodos
Foram selecionados pacientes de um de LFS do
National Cancer Institute/ Dana-Farber Cancer
Institute compilado durante várias décadas (1960–
2000). Este registro consistiu em 397 pacientes com
câncer de 64 famílias que preenchiam os critérios
de primeiro grau e três familiares de segundo grau.
Como dois pacientes pertenciam a mesma família, as
oito famílias estudadas corresponderam a 12,5% de
famílias do registro (8 de 64).
As mutações em sete dos nove pacientes
foram encontradas no domínio de ligação ao DNA,
clássicos para LFS..
O critério clássico para LFS descrito pelo Li e
Fraumeni incluem: um probando diagnosticado
com sarcoma antes dos 45 anos; mais um familiar de
primeiro grau com câncer antes dos 45 anos; e um
familiar de segundo-grau com qualquer câncer antes
dos 45 anos, ou sarcoma diagnosticado em qualquer
entre os aminoácidos 102 e 292, região na qual é
encontrada a maioria das mutações. Dois pacientes
apresentaram mutação fora dessa região, no Exon 10.
Foram detectadas cinco mutações missense (55,6%),
três nonsense (33,3%) e uma deleção (11,1%).
Esta investigação sugere a hipótese que os
pacientes de LFS podem ter uma suscetibilidade
idade.
Deste banco de dados foram selecionados os
pacientes com câncer colorretal cujos diagnósticos
foram realizados antes dos 50 anos. Foi realizado
sequenciamento do gene p53 do paciente com câncer
familiar, ou de familiares de primeiro ou segundo
aumentada a câncer colorretal e podem apresentar
este tumor mais precoce do que a população geral.
Das 64 famílias de LFS clássicas analisadas, 10 (15.6%)
tiveram um familiar com câncer colorretal.
Estes resultados são consistentes com relatos
prévios, nos quais a idade mediana de diagnóstico
graus.
em uma população de pacientes de LFS variou entre
33 a 45 anos.
Resultados
Dos 397 pacientes em 64 famílias com LFS
clássico, 16 pacientes (4%) de 15 famílias diferentes
(23.4%) tiveram câncer colorretal. Cinco pacientes
que desenvolveram tumores depois de 50 anos
foram excluídos de análises adicionais porque estes
tumores podem representar tumores esporádicos.
Destes 5 pacientes, apenas um era de uma família
com uma mutação em p53 identificada
Relatórios
patológicos
de
oito
pacientes
estavam disponíveis, e a maioria dos tumores eram
moderadamente ou bem diferenciados (75%) e 50%
apresentavam metástase ao diagnóstico. O cólon
distal foi a localização mais comum (6 pacientes).
Todos os tumores eram adenocarcinomas invasivos.
A análise de mutação em p53 foi realizada em nove
dos 11 pacientes, dada a possibilidade de obtenção de
amostras de sangue. Todos eles confirmaram mutação
em p53 nas suas famílias, o que corresponde a 81,8%
(9 de 11) da sub-população analisada. As mutações
A taxa de câncer colorretal diagnosticado em
idade precoce foi maior entre os pacientes com LFS
do que da população geral: três pacientes (27,3% de
11 pacientes) tiveram câncer colorretal diagnosticado
antes dos 20 anos, um paciente (9.1%) entre idades 20
e 34, cinco pacientes (45.5%) entre idades 35 e 44, e
dois (18.2%) entre idades 45 e 50. Em contraste, a taxa
de incidência de câncer colorretal diagnosticados
antes dos 20 anos na população geral fornecida pela
Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)
foi 2%; 2,2% dos casos foram diagnosticados entre as
idades de 20 e 34 anos; 7,6% entre 35 e 44 anos; 22,1%
entre as idades de 45 e 54 anos.
É importante para considerar as limitações deste
estudo. O sequenciamento nem sempre foi realizado
no indivíduo com câncer colorretal. Além disso, os
dados das famílias seguidas, e a incidência de novos
casos de câncer colorretais não foi obtida. Porém,
apesar destas limitações, os dados sugerem que os
GBETH Newsletter 2006; volume 04 número 17
Prevalência
de
Câncer Colorretal
em
Idade Jovem
em
Famílias
com
Síndrome
de
Li-Fraumeni
pacientes de LFS com mutações de p53 têm uma
do aconselhamento genético e deve ser instituída
suscetibilidade aumentada não só para os tumores
medidas de seguimento.
classicamente associados a LFS (sarcoma, tumores
de mama, cérebro, adrenocortical, e leucemia), mas
também para o câncer colorretal.
Este estudo tem implicações para o seguimento de
famílias com LFS. Uma vez que foram identificados
câncer colorretal em 15,6% das famílias, está indicada
Os resultados deste estudo têm implicações para
o seguimento com colonoscopia periódica. E como
as intervenções diagnósticas e terapêuticas. Embora
em quatro dos 11 participantes desenvolveram
as síndromes HNPCC e FAP sejam mais comuns
câncer colorretal nas idades de 9, 11, 15, e 21 anos,
e mais estudadas do que a LFS; a LFS deveria ser
o seguimento pode ser iniciado em idade precoce.
considerada como uma possível etiologia nos tumores
Em razão do pequeno número de casos e dos dados
colorretais em idade jovem. Uma história familiar de
limitados, recomendações para a freqüência de
sarcomas ou câncer de mama deveriam conduzir
seguimento são empíricas. Sugere-se colonoscopia
a consideração de LFS. O teste molecular para p53
a cada 3–5 anos, pois ainda não há evidência para
deveria ser considerado para indivíduos com câncer
carcinogênese acelerada como a observada em
de cólon em idade jovem (idade inferior a 50 anos)
pacientes com HNPCC.
se forem observados tumores associados a LFS na
família, ou casos de câncer colorretal em idade muito
precoce (abaixo dos 25 anos), com exclusão da FAP.
Assim como nos outros casos de câncer de colorretal
hereditário, se o diagnóstico de LFS for estabelecido,
os familiares de devem ser notificados através
No estudo de Achatz et al, realizado com 13
famílias com mutações no p53, cinco famílias
apresentavam casos de câncer colorretal. A tabela a
seguir apresenta a descrição dos tumores das famílias
com câncer colorretal.
Tabela 1 – Descrição do espectro tumoral das famílias com mutação no p53 e câncer colorretal
Família
Tumores do probando
Tumores nos familiares
Y58
Ampola de Vater
Cérebro, mama, prostata, esôfago, cérebro e colorretal (22 anos)
Y65
Câncer coloretal (45
anos)
Adrenocortical, mama, cabeça e pescoço e colorretal (24 anos)
Y1
Y57
Mola hidatiforme, ampola
de Vater
Mama e colorretal
Adrenocortical, cérebro, mama, câncer colorretal (38 anos e 39 anos),
fígado, pulmão, e estômago
Cérebro, mama, trato genital feminino, sarcoma, cabeça e pescoço
Y53
Mama
Cérebro, mama, câncer colorretal (18 anos), esôfago, leucemia, estômago,
cabeça e pescoço
Ref.: Achatz MIW, Olivier M, Le Calvez F, Martel-Planche G, Lopes A, Rossi BM et al. The TP53 mutation, R337H, is associated
with Li_Fraumeni and Li-fraumeni-like syndromes in Brazilian families. Cancer Lett 2006; [Epub ahead of print]
GBETH Newsletter 2006; volume 04 número 17
