sistema nervoso autonomo e controle cardiovascular

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E CONTROLE
CARDIOVASCULAR
Roteiro elaborado pelo monitor Thiago Fraga
do Laboratório de Fisiologia Cardiopulmonar
do Departamento de Fisiologia e Farmacologia
da UFPE, sob supervisão dos profs. Carlos
Peres da Costa e Denia Fittipaldi Duarte.
Introdução:
O sistema nervoso autônomo tem participação importante no controle da pressão
arterial modulando variáveis hemodinâmicas tais como a freqüência cardíaca e
resistência vascular periférica, daí sendo importante uma breve e sucinta revisão sobre
esse tema.
O sistema nervoso pode ser dividido em sistema nervoso somático (ou da vida
de relação), que relaciona o indivíduo com o meio ambiente, e cujos componentes
aferentes e eferentes se relacionam, respectivamente, com receptores periféricos
(exteroceptores e proprioceptores) e músculo estriado esquelético, e sistema nervoso
visceral (ou da vida vegetativa), este possuindo um componente aferente, que conduz
ao Sistema Nervoso Central (SNC) impulsos originados em receptores nas vísceras
(visceroceptores), e um componente eferente, que conduz impulsos de certos centros
nervosos até as estruturas viscerais, terminando, pois, em glândulas, músculos lisos ou
músculo cardíaco. Por definição, denomina-se Sistema Nervoso Autônomo (SNA)
apenas o componente eferente do sistema nervoso visceral.
No SNA, a ligação do SNC aos efetores (músculos lisos, músculo cardíaco e
glândulas) se faz a partir de dois neurônios, o neurônio pré-ganglionar, cujo corpo
celular se encontra no interior do SNC, e um neurônio pós-ganglionar, cujo corpo
celular se encontra em uma formação nodular do Sistema Nervoso Periférico (SNP)
conhecida como gânglio visceral (Figura 1).
Figura 1: Organização geral do Sistema Nervoso Autônomo.
O SNA é classicamente dividido em Simpático e Parassimpático (Figura 1):
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O Sistema Simpático apresenta seus neurônios pré-ganglionares localizados, em
sua grande maioria, na substância cinzenta intermédia lateral dos segmentos torácicos
(T1 – T12) e lombares altos (L1 – L2) da medula espinhal. As fibras pré-ganglionares
que se originam de tais neurônios percorrem as raízes anteriores, os troncos dos nervos
espinhais, os ramos ventrais e, em seguida, penetram em duas formações anatômicas
conhecidas como troncos simpáticos, que correspondem a duas fileiras longitudinais de
gânglios paravertebrais (lateralmente localizados em relação à coluna vertebral) unidos
por ramos interganglionares. As fibras pré-ganglionares, ao penetrarem no tronco
simpático através dos ramos comunicantes brancos, podem tomar dois destinos, ou elas
fazem sinapses com neurônios pós-ganglionares localizados em gânglios paravertebrais
de vários níveis, ou atravessam o tronco simpático e vão fazer sinapses com neurônios
pós-ganglionares localizados em gânglios pré-vertebrais, que se dispõem adiante da
Aorta abdominal e seus principais ramos. Desses gânglios partem fibras pósganglionares que se destinam à inervação das vísceras percorrendo adventícias de
artérias, nervos espinhais (através dos ramos comunicantes cinzentos) e formando
nervos individualizados.
Um gânglio visceral simpático especializado e modificado é a medula da
glândula supra-renal. Constituída por um conjunto de células pós-ganglionares
cromafins sem axônios e que recebem fibras cursando pelo gânglio pré-vertebral
celíaco, essas células cromafins liberam uma secreção contendo 90% de adrenalina e
10% de noradrenalina.
O Sistema Parassimpático apresenta parte de seus neurônios pré-ganglionares
localizados em núcleos de nervos cranianos, como o Núcleo de Edinger-Westphal
(porção visceral do núcleo do III par), os Núcleos Salivatórios inferior e superior, e o
Núcleo Dorsal do Vago, esses núcleos compõem a porção craniana do sistema
parassimpático, a outra porção, conhecida como porção sacral, tem seus neurônios préganglionares localizados na substância cinzenta intermediária dos segmentos sacrais
(S2, S3 e S4) da medula espinhal. Desses neurônios partem fibras (pré-ganglionares)
que fazem sinapse com neurônios pós-ganglionares localizados em gânglios
parassimpáticos próximos ou na constituição das paredes das vísceras. Desses gânglios
partem fibras pós-ganglionares que se destinam à inervação dos efetores autonômicos.
Diferenças anatômicas entre as porções periféricas dos sistemas simpático e
parassimpático:
Devido à localização dos gânglios viscerais simpáticos próximos ao SNC e
longe das vísceras, de um modo geral, pode-se concluir que as fibras pré-ganglionares
simpáticas são relativamente curtas, enquanto que as fibras pós-ganglionares simpáticas
são longas, o que serviria como substrato anatômico para a característica difusa da ação
simpática, uma vez que, quanto maior a distância dos gânglios em relação aos efetores,
maior a área de distribuição das fibras pós-ganglionares. Em contrapartida, as fibras préganglionares parassimpáticas são relativamente longas, enquanto que as pósganglionares são curtas, tendo em vista a íntima associação dos gânglios
parassimpáticos com as vísceras, entendendo-se assim, porque as ações parassimpáticas
tendem a ser mais localizadas.
Obs: Uma característica da organização do SNA é que a maioria dos órgãos recebe
uma inervação dupla, simpática e parassimpática. Esses dois sistemas agem, na
maioria das vezes, como antagonistas, porém eles também podem agir sinergicamente,
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como durante a regulação da secreção salivar, em que ambos, simpático e
parassimpático, contribuem para o aumento da salivação.
Neurotransmissão no Sistema Nervoso Autônomo:
Os principais neurotransmissores do SNA são a acetilcolina (ACh) e a
noradrenalina (ou norepinefrina – NE). A Figura 2 mostra a classificação dos nervos
somáticos e autonômicos e os neurotransmissores (NT) liberados pelas fibras pré e pós
– ganglionares destes últimos.
- Gânglios Autonômicos – Fibras Pré-Ganglionares
O neurotransmissor clássico liberado pelas terminações sinápticas das fibras préganglionares, quer sejam simpáticas, quer sejam parassimpáticas, é a acetilcolina
(ACh), dizemos, pois, que estas fibras são colinérgicas.
Existem duas classes de receptores colinérgicos no gânglio autonômico,
receptores nicotínicos e muscarínicos. Ambos os receptores medeiam potenciais póssinápticos excitatórios (PPSE), porém com velocidades diferentes. A estimulação de
neurônios pré-ganglionares evoca um PPSE rápido, seguido por PPSE lento. O rápido
resulta da ativação de receptores nicotínicos, enquanto que o lento é mediado por
receptores muscarínicos.
- Fibras pós-ganglionares
As fibras pós-ganglionares parassimpáticas são colinérgicas, enquanto que a
maioria das fibras pós-ganglionares simpáticas são adrenérgicas (ou noradrenérgicas),
exceto as fibras que inervam as glândulas sudoríparas e os vasos sangüíneos dos
músculos estriados esqueléticos que, apesar de simpáticas, são colinérgicas. A maior
parte da adrenalina circulante vem da medula da supra-renal. Vale salientar que o
sistema nervoso autônomo também contém uma quantidade de outros transmissores
como o Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP), o neuropeptídeo Y e o Fator de
Crescimento Nervoso (NGF).
Figura 2 . Classificação dos nervos somáticos e autonômicos e seus respectivos
neurotransmissores (NT). Sendo os NT desses últimos, liberados pelas fibras pré e pós
– ganglionares.
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Existem dois grandes grupos de receptores colinérgicos, os receptores
nicotínicos e muscarínicos, assim chamados devido a suas respostas aos alcalóides
vegetais, nicotina e muscarina. Os receptores nicotínicos são canais iônicos controlados
por ligantes e sua ativação sempre causa um rápido aumento da permeabilidade celular
ao Na+ e ao Ca++, despolarização e excitação. Os receptores nicotínicos de ACh podem
ser bloqueados por agentes tais como curare e hexametônio. Os receptores muscarínicos
pertencem à classe de receptores acoplados à proteína G. As respostas aos agonistas
muscarínicos como a metacolina e a pilocarpina são mais lentas, podendo ser
excitatórias ou inibitórias, e não estão necessariamente associadas a alterações da
permeabilidade aos íons. Estudos moleculares recentes revelaram a existência de cinco
subtipos de receptores muscarínicos geneticamente diferentes, designados M1 a M5.
Estes receptores apresentam distribuição heterogênea: (1) M1 é encontrado no cérebro,
nas glândulas exócrinas e nos gânglios autônomos, (2) M2 ocorre no coração, cérebro,
gânglios autônomos e músculo liso, (3) M3 é encontrado no músculo liso, nas glândulas
exócrinas, cérebro e células endoteliais, (4) M4 ocorre no cérebro e gânglios
autônomos, (5) M5 ocorre no SNC. A ativação dos receptores M1, M3 e M5 leva à
liberação de cálcio intracelular mediada pelo IP3 (Inositol 1-4-5 trifosfato), liberação de
DAG (Diacilglicerol), com ativação da proteína quinase C, e estimulação da adenilil
ciclase. Esses receptores são primariamente responsáveis pela ativação das respostas
cálcio-dependentes, como a secreção glandular e a contração do músculo liso. A
ativação dos receptores M2 e M4 inibe a adenilil ciclase, e o receptor M2 abre os canais
de K+.
Receptores Adrenérgicos
Os receptores adrenérgicos podem ser divididos em dois grandes grupos, alfa (α)
e beta (β).
Pode-se distinguir três tipos de receptores β-adrenérgicos, β1, β2 e β3, sendo
que os três estimulam a adenilil ciclase através da interação com a Proteína G –
excitatória (Gs). A estimulação desses receptores leva ao acúmulo intracelular de AMPc,
à ativação da Proteína-quinase A (PKA) e à alteração da função de diversas proteínas
celulares através de suas fosforilações (Figura 3).
Em relação aos receptores α-adrenérgicos, pode-se classificá-los em pelo
menos dois grupos, α1 e α2. A ativação dos receptores α1, que são pós-sinápticos, resulta
em elevação do cálcio citoplasmático por uma série de vias, dentre as quais se destaca a
da fosfolipase C, que forma DAG e IP3 (Figura 4). Os receptores α2 podem ser pré- ou
pós-sinápticos e na condição de pré-sináptico ele é chamado de auto-receptor. Este
receptor diminui a atividade da adenilil ciclase através da Proteína G-inibitória (Gi),
(Figura 5) e abre canais de K+ que tendem a hiperpolarizar a membrana celular.
Nove subtipos de receptores adrenérgicos tem sido clonados, incluindo 3 α1, 3 α2
e 3 β. No coração, o β1 é o subtipo predominante (75 a 80 %) e um pequeno
número de α.
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Figura 3: Cascata de reações intracelulares decorrente de estimulação β-adrenérgica.
Figura 4: Mecanismo de ação α1-adrenérgico.
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Figura 5: Mecanismo de ação α2-adrenérgico.
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A Tabela 1 apresenta a distribuição dos receptores no sistema cardiovascular e as
respostas decorrentes de suas estimulações.
Tabela 1- Efetores, receptores e respostas fisiológicas dos Sistemas Simpático e
Parassimpático.
RECEPTOR
ÓRGÃOS
RECEPTOR
RESPOSTAS
COLINÉRGICO
EFETORES ADRENÉRGICO
Coração –
Nodo SA
Coração átrios
β1
β1
Coração –
Nodo AV
β1
Coração Sistema HisPurkinje
β1
Coração Ventrículos
β1
Artérias
Coronárias
Arteríolas –
Pele e
Mucosas
Arteríolas –
Músculo
esquelético
Arteríolas
Cerebrais
α, β2
Aumento da
freqüência cardíaca
+
Aumento da
contratilidade e da
velocidade de
condução ++
Aumento da
contratilidade e da
velocidade de
condução ++
Aumento da
contratilidade e da
velocidade de
condução +++
Aumento da
contratilidade,
velocidade de
condução,
automaticidade e
freqüência de
marca-passo
idioventricular +++
Constrição +;
dilatação ++
M2
M2
M2
M2
M2
RESPOSTAS
Diminuição da
freqüência
cardíaca; ritmo
vagal +++
Diminuição da
contratilidade e
(geralmente)
aumento da
velocidade de
condução ++
Diminuição da
velocidade de
condução;
Bloqueio AV +++
Pouco efeito
Leve diminuição
da contratilidade
Dilatação +
α
Constrição +++
_________
α
Constrição ++;
Dilatação++
_________
α, β2
Constrição (leve)
_________
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Efeitos do Sistema Nervoso Autônomo sobre o Coração e os vasos sangüíneos:
Inervação do Coração – Plexo Cardíaco
O plexo cardíaco é composto principalmente pelos três nervos cardíacos
cervicais do simpático, que emergem dos três gânglios paravertebrais da porção cervical
do tronco simpático (superior, médio e inferior) e os dois nervos cardíacos cervicais do
vago (superior e inferior), além de nervos cardíacos torácicos do vago e do tronco
simpático. Por se originar da porção cervical do embrião, a maior parte da inervação
cardíaca vem da região cervical. A Figura 6 mostra os plexos de inervação do coração.
Os nervos cardíacos convergem para a base do coração, ramificam-se e trocam
amplas anastomoses, formando o plexo cardíaco, no qual se observam vários gânglios
do parassimpático. A este plexo externo, correspondem plexos internos, subepicárdicos
e subendocárdicos. A inervação autônoma do coração é especialmente abundante na
região do nó sinoatrial.
A inervação parassimpática para os ventrículos é escassa, de modo que é comum
considerá-la inexistente.
figura 6: Plexos autonômicos de inervação do coração.
Efeitos Cardiovasculares de Agentes Simpaticomiméticos
Os fármacos adrenomiméticos são aqueles que imitam os efeitos da estimulação
nervosa simpática adrenérgica sobre os efetores simpáticos, essas drogas são também
conhecidas como agentes simpaticomiméticos, e incluem a noradrenalina (Principal
neurotransmissor nas terminações neuroefetoras simpáticas) e a adrenalina (Principal
hormônio da medula das supra-renais), estas últimas constituem exemplos de
catecolaminas..
As drogas adrenomiméticas variam na sua afinidade pelos subgrupos de
receptores adrenérgicos. A adrenalina apresenta alta afinidade por todos os receptores
adrenérgicos, embora o caráter de seus efeitos varie de acordo com a dose administrada.
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O Isoproterenol apresenta alta afinidade pelos receptores adrenérgicos β1 e β2, porém,
afinidade muito baixa por receptores α ; o isoproterenol é considerado um β-agonista
quase puro. A noradrenalina apresenta alta afinidade pelos receptores adrenérgicos α e
β1, porém afinidade relativamente baixa pelos receptores β2.
Grande parte dos vasos sangüíneos apresenta receptores adrenérgicos α1 e α2
pós-sinápticos na sua musculatura lisa, e a estimulação de tais receptores resulta em
aumento do cálcio intracelular com conseqüente vasoconstrição. Já os vasos da
musculatura esquelética apresentam também receptores β2, que, quando estimulados,
resultam em aumento de AMPc , redução dos níveis intracelulares de Ca++ e
relaxamento da musculatura lisa do vaso, de modo a provocar uma vasodilatação.
Existem ainda os receptores α2 pré-sinápticos e endoteliais que ao serem estimulados
provocam vasodilatação. Observa-se assim, uma importante modulação do tônus
vascular realizada pelo endotélio que, através de mediadores vasodilatadores (Óxido
Nítrico-NO, Prostaciclina-PGI2 e Fator Hiperpolarizante do endotélio-EDHF) e
vasoconstritores (endotelinas) afeta diretamente a atividade do músculo liso vascular.
No coração, o principal receptor adrenérgico encontrado é o β1, embora se possa
encontrar os demais receptores adrenérgicos em menor proporção.
No caso de estimulação simpática, quando o neurotransmissor é liberado de uma
forma contínua, o receptor adrenérgico perde a habilidade de gerar a resposta. Esse
fenômeno é conhecido como dessensibilização ou taquifilaxia. Esse fenômeno pode
também ocorrer quando o sistema simpático torna-se cronicamente ativo como em
pacientes com insuficiência cardíaca crônica. O oposto de dessensibilização (também
conhecido como ressensibilização) explica o “rebote” observado em pacientes que
interrompem subitamente a administração crônica de beta-bloqueadores. Isso pode fazer
com que o coração seja posteriormente, extremamente sensível à drogas adrenérgicas.
Ao se analisar os efeitos de infusões de drogas simpaticomiméticas sobre o
sistema cardiovascular, pode-se verificar várias particularidades.
Administração de Noradrenalina:
No vaso sangüíneo – Age predominantemente sobre os receptores α-adrenérgicos,
induzindo vasoconstrição e, por conseguinte, aumento da resistência vascular periférica
e da pressão arterial diastólica.
No coração – Age estimulando receptores β1 (predominantemente) com conseqüentes
efeitos cronotrópico, dromotrópico e inotrópico positivos, resultando em aumento da
pressão sistólica e da pressão arterial média, que, uma vez elevada, aciona o reflexo
barorreceptor arterial que tende a reduzir a freqüência cardíaca e, conseqüentemente, o
débito cardíaco (débito cardíaco é função de freqüência cardíaca e volume sistólico)
através de estimulação vagal. Logo, ocorre um mascaramento do efeito noradrenérgico
direto sobre o coração, uma vez que o reflexo barorreceptor modifica rapidamente os
parâmetros cardiovasculares a fim de reduzir a pressão arterial média.
Administração de Adrenalina:
No vaso sangüíneo – Os efeitos vasculares da adrenalina dependem da dose
administrada. Em baixas doses tende a estimular, em maior proporção, os receptores β2adrenérgicos, o que resulta em vasodilatação dos vasos da musculatura esquelética,
resultando em queda da resistência vascular periférica, e diminuição da pressão
diastólica. Em altas doses, adrenalina provoca vasoconstrição por ação em receptores
α1-adrenérgicos, provocando respostas fisiológicas similares às da noradrenalina.
No coração – A adrenalina age sobre os receptores β1, provocando efeito cronotrópico,
dromotrópico e inotrópico positivos, resultando em aumento do Débito Cardíaco e da
pressão sistólica. Geralmente, não se observa alteração significativa da pressão arterial
média em virtude da queda da pressão diastólica, induzida pelo efeito β2 vascular.
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Administração de Isoproterenol:
Os efeitos do isoproterenol são semelhantes aos da adrenalina em baixas doses,
porém, com uma intensidade maior, haja vista que o isoproterenol, praticamente, só
estimula receptores β-adrenérgicos.
Quais as implicações de usar os agonistas adrenérgicos e especialmente os betaagonistas? Como descrevemos acima, eles aumentam as propriedades da fibra cardíaca.
Isso pode levar ao aparecimento de arritmias e insuficiência cardíaca.
A Figura 7 mostra os efeitos cardiovasculares da administração intravenosa de
doses idênticas de noradrenalina, adrenalina e isoproterenol.
Figura 7:Efeitos cardiovasculares da infusão intravenosa de doses idênticas de
noradrenalina, adrenalina e isoproterenol em seres humanos.
A Figura 8 mostra um resumo do mecanismo de ação das catecolaminas (dentre
elas a adrenalina e a noradrenalina) sobre os processos de contração e relaxamento da
fibra miocárdica.
Catecolamina acopla ao β- receptor no sarcolema
Ativação de adenilil ciclase
Aumento do AMP-cíclico intracelular
Ativação da Proteína Cinase-AMPc dependente
Fosforilização da Fosfolambam
Aumento na sensibilidade ao Ca2+ e aceleração da Bomba de Ca2+ (Seqüestro de Ca2+)
Entrada de Cálcio acelerado
Aumento no armazenamento do Cálcio
↓
↓
Contração
Relaxamento
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Efeitos cardiovasculares de Agentes Colinomiméticos de Ação Direta.
As drogas colinomiméticas são aquelas que imitam alguns ou todos os efeitos
produzidos pela ACh. Essa classe de drogas inclui agentes que atuam diretamente como
agonistas nos receptores colinérgicos (drogas de ação direta), bem como agentes que
exercem ação indireta ao inibir a destruição enzimática da ACh endógena (inibidores da
colinesterase).
O que nos interessa neste momento é o estudo dos efeitos cardiovasculares dos
colinomiméticos de ação direta que exercem seus efeitos a nível das junções
neuroefetoras parassimpáticas.
A metacolina, o betanecol e a pilocarpina podem ser considerados agonistas
seletivos dos receptores muscarínicos, enquanto o carbacol e a ACh podem ativar os
receptores tanto muscarínicos quanto nicotínicos.
Os agonistas muscarínicos administrados por via intravenosa, em baixas doses,
relaxam o músculo liso arterial e provocam queda da pressão arterial. Essas respostas
resultam da estimulação dos receptores muscarínicos existentes nas células endoteliais
vasculares (Figura 9). A ativação desses receptores induz a síntese de NO pelas células
endoteliais e à sua liberação. O NO pode difundir-se para as células musculares lisas
adjacentes, onde ativa a guanilil ciclase solúvel, com conseqüente aumento na síntese de
Guanosina Monofosfato Cíclico (GMPc), reduzindo o Ca2+ intracelular com
relaxamento das fibras musculares. A maioria dos vasos de resistência não é inervada
por neurônios colinérgicos, e desconhece-se a função fisiológica dos receptores
muscarínicos endoteliais. Todavia, a ativação desses receptores por agentes
colinomiméticos de ação direta possui implicação farmacológica significativa, visto que
a hipotensão potencialmente perigosa produzida pela sua ativação representa uma
importante limitação para a administração sistêmica de agonistas muscarínicos.
Apesar de a liberação de ACh no coração pelo nervo vago reduzir a freqüência
cardíaca, a administração de uma baixa dose de agonista muscarínico pode, algumas
vezes, aumentar a freqüência cardíaca. Esse efeito paradoxal é produzido quando a
redução da pressão arterial produzida pela estimulação dos receptores muscarínicos
endoteliais (M3), conforme descrito anteriormente, desencadeia a ativação de uma
estimulação reflexa simpática compensatória do coração (reflexo dos barorreceptores
arteriais). A estimulação simpática aumenta a freqüência cardíaca e o tônus vasomotor,
anulando, em parte, a resposta vasodilatadora direta. Por conseguinte, a taquicardia
provocada por agonistas muscarínicos é indireta. Com concentrações mais altas de
agonistas muscarínicos, os efeitos diretos sobre os receptores cardíacos M2 no nodo SA
e nas fibras AV passam a predominar. A ativação dos receptores M2 aumenta a
permeabilidade ao potássio através dos canais de potássio ativados por acetilcolina
(Ik,Ach) e diminui os níveis de AMPc, reduzindo a velocidade de despolarização e
diminuindo a excitabilidade do nodo SA e das fibras AV, por adição de uma corrente
hiperpolarizante. Essas ações são mediadas pela proteína Gi, que através de sua
subunidade αi ou de seu complexo βγ ativa o canal de K+ e inibe a adenilil ciclase
(Figura 10), levando à acentuada bradicardia, redução da velocidade de condução átrioventricular e diminuição da força contrátil atrial. Com efeito, doses muito altas de
agonistas muscarínicos podem produzir bradicardia letal e bloqueio AV.
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Figura 9: Ação de agonistas muscarínicos sobre o receptor muscarínico(M3) endotelial.
Figura 10: Mecanismos propostos para a ativação de Ik,Ach (canal de potássio
ativado por acetilcolina) através da estimulação de receptor muscarínico M2.
A = agonista colinérgico. R = receptor muscarínico M2.
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BIBLIOGRAFIA:
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- Machado, A. Neuroanatomia funcional, 2ª ed. Atheneu.
- Goodman-Gilman, A. As bases farmacológicas da terapêutica, 9ªed. McGraw-Hill
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- Selkurt, E.E. Fisiologia. 4ª ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan S.A. 1979.
- Berne, R.M. e Levy, M.N. Fisiologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan S.A., 2004.
- Craig,C.R.e Stitzel,R.E. Farmacologia Moderna. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan
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