Refacto II-14

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
ReFacto 250 UI pó e solvente para solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
ReFacto é preparado como um pó liofilizado para solução injectável, contendo nominalmente 250 UI
moroctocog alfa (factor VIII de coagulação recombinante) por frasco.
O medicamento reconstituído com 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v contém
aproximadamente 62,5 UI/ml moroctocog alfa.
A potência (UI) é determinada utilizando a análise cromogénica da Farmacopeia Europeia comparada com
a norma internacional da Organização Mundial de Saúde (OMS). A actividade específica do ReFacto é
aproximadamente de 13000 UI/mg de proteína.
ReFacto contém factor VIII de coagulação recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa é uma
proteína purificada que possui 1438 aminoácidos. Possui uma sequência de aminoácidos que é comparável
à forma do factor VIII 90 + 80 kDa (i.e. apagado o domínio B), e modificações pós-translacionais que são
semelhantes às da molécula derivada do plasma. O factor de coagulação recombinante VIII é uma
glucoproteína segregada por células de mamíferos obtidas por engenharia genética derivadas de uma
linhagem celular do ovário do hamster chinês (CHO).
ReFacto não é produzido a partir de sangue humano, não contém conservantes nem tem componentes
animais ou humanos adicionados à sua fórmula final.
Para excipientes, ver 6.1
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injectável.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
O ReFacto está indicado no controlo e prevenção de episódios hemorrágicos e na profilaxia cirúrgica e de
rotina em doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénita ou hemofilia clássica).
ReFacto não contém o factor von Willebrand, não estando por isso indicado na doença de von Willebrand.
4.2
Posologia e modo de administração
Posologia
ReFacto é aconselhado para adultos e crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos.
A posologia e a duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência do factor VIII, da
localização e da profusão da hemorragia bem como do estado clínico do doente. As doses que se
administram devem ser tituladas de acordo com a resposta clínica do doente. Na presença de um inibidor
2
podem ser necessárias doses mais elevadas ou um tratamento específico apropriado. O ajuste posológico
em doentes com insuficiência renal ou hepática não foi incluído nos ensaios clínicos.
Uma Unidade Internacional (UI) de actividade do factor VIII corresponde aproximadamente à quantidade
de factor VIII num ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no
dado empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a
actividade do factor VIII no plasma em 2 UI/dl por UI/kg administradas. A dose necessária é determinada
utilizando a seguinte fórmula:
Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado do factor VIII (%) x 0,5 UI/kg
O quadro que se segue pode ser utilizado para servir de orientação para a dose a administrar em episódios
hemorrágicos e durante a cirurgia:
Tipo de hemorragia
Minor
Hemartrose precoce,
hemorragias musculares
superficiais ou dos tecidos
moles e hemorragias orais
Moderada
Hemorragias intramusculares.
Traumatismo craniano
ligeiro. Pequenas cirurgias
incluindo extracção dentária.
Hemorragias na cavidade
oral.
MAJOR
Nível de factor VIII
Necessário (%)
Frequência das doses (h)/
Duração da terapêutica (d)
20-40
Repetir cada 12 a 24 horas conforme necessário até
resolver a situação clínica. Pelo menos 1 dia, consoante
a gravidade da hemorragia.
30-60
Repetir a perfusão cada 12 a 24 horas durante 3-4 dias,
ou até à cicatrização adequada da lesão. Para extracção
dentária, pode ser suficiente uma única perfusão além
de terapêutica antifibrinolítica no prazo de 1 hora.
60-100
Repetir a perfusão cada 8-24 horas até o risco ter sido
resolvido ou até à cicatrização adequada, no caso de
cirurgia, seguida de terapêutica durante pelo menos
mais 7 dias.
Hemorragia gastrointestinal.
Hemorragias intracranianas,
intra-abdominais ou
intratorácicas. Fracturas.
Grandes cirurgias.
Recomenda-se que se faça uma monitorização precisa da terapêutica de substituição através de análise da
coagulação (actividade do factor VIII no plasma), particularmente no caso de intervenção cirúrgica.
O medicamento é rotulado com base na análise cromogénica e, se for clinicamente indicado, os níveis
sanguíneos de factor VIII devem ser determinados utilizando a análise cromogénica. A análise de uma só
fase pode ser utilizada caso a análise cromogénica não for possível, porém deve ter-se em conta que a
análise de uma só fase produz resultados que são inferiores aos valores obtidos com a análise
cromogénica.
Para uma profilaxia de rotina para impedir a hemorragia músculo-esquelética espontânea em doentes com
hemofilia A, devem ser administradas doses de 10 a 50 UI do factor VIII por kg de peso corporal, pelo
menos duas vezes por semana. Nos jovens e nas crianças, poderão ser necessários intervalos mais curtos
entre as administrações ou doses mais elevadas.
Os doentes que utilizam ReFacto devem ser monitorizados de maneira a determinar se desenvolvem
inibidores do factor VIII. Se os níveis plasmáticos de actividade do factor VIII esperados não forem
atingidos ou se a hemorragia não for controlada com uma dose adequada, deverá efectuar-se uma análise
para determinar a presença de um inibidor do factor VIII. Se o inibidor estiver presente a níveis inferiores
3
a 10 Unidades Bethesda (B.U.) por ml, a administração de maior quantidade de factor anti-hemofílico
pode neutralizar o inibidor. Títulos de inibidor acima das 10 Unidades Bethesda por ml podem inviabilizar
o controlo da hemostase com o factor anti-hemofílico, por requererem doses muito elevadas. Deve
administrar-se tratamento específico apropriado com anti-inibidores.
Modo de administração
O tratamento com o ReFacto deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no
tratamento de hemofilia A.
ReFacto é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado injectável com
a solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v (fornecida). A solução reconstituída deve ser utilizada no prazo
de 3 horas.
ReFacto deve ser injectado por via intravenosa ao longo de vários minutos. A velocidade de administração
deve ser determinada pelo grau de conforto do doente.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade grave conhecida à substância activa ou a outras proteínas de rato, hamster, ou bovinas,
bem como a qualquer dos excipientes.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Tal como acontece com qualquer medicamento intravenoso de origem proteica, são possíveis reacções de
hipersensibilidade de tipo alérgico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces de reacções de
hipersensibilidade, incluindo erupções cutâneas, urticária generalizada, aperto no peito, pieira, hipotensão
e anafilaxia. Caso ocorram reacções alérgicas ou anafilácticas, deve suspender-se de imediato a
administração de ReFacto e instituir medidas adequadas, que podem inclusive passar pelo tratamento para
o choque.
Foram detectados anticorpos (inibidores) de neutralização da actividade em doentes tratados com
medicamentos contendo factor VIII de coagulação. Se os níveis de AHF plasmático não atingirem os
valores esperados ou se a hemorragia não for controlada após a administração de uma dose adequada,
devem efectuar-se testes laboratoriais apropriados para detectar a presença de inibidores. Tal como
acontece com todos os medicamentos de factor VIII de coagulação, os doentes previamente não tratados,
devem ser monitorizados para detectar o desenvolvimento de inibidores que devem ser titulados em
Unidades Bethesda utilizando análises biológicas apropriadas.
4.5
Interacções com outros medicamentos e outras formas de interacção
Não foram efectuados quaisquer estudos formais de interacção medicamentosa com o ReFacto.
4.6
Gravidez e aleitamento
Não foram efectuados quaisquer estudos de reprodução e aleitamento em animais com o ReFacto. Não se
sabe se ReFacto pode afectar a função reprodutora ou causar lesões fetais quando administrado a uma
mulher grávida. ReFacto só deve ser administrado a mulheres grávidas ou em fase de aleitamento se as
vantagens se sobrepuserem aos riscos.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir ou trabalhar com máquinas.
4
4.8
Efeitos indesejáveis
Tal como acontece com a administração intravenosa de qualquer medicamento de origem proteica, os
seguintes efeitos indesejáveis poderão ser observados após a administração: cefaleias, febre, arrepios,
rubor, náuseas, vómitos, letargia ou manifestações de reacções alérgicas. Durante os estudos clínicos com
ReFacto, foram referidos 72 efeitos indesejáveis provável ou possivelmente relacionados com a
terapêutica em 32013 perfusões (0,2%). Estas foram: náuseas, dispneia, complicações no acesso venoso e
no cateter, cefaleia, parestesia, aumentos das transaminases, alteração do paladar, febre, tonturas, arrepios,
reacção no local da injecção, sonolência, fadiga, transpiração, dores, anafilaxia, acne, prurido, erupção
cutânea, visão desfocada, anorexia, gastrite, gastroenterite, taquicardia, tosse, traumatismo, monilíase,
aumento da bilirrubina, aumento ligeiro do isotipo da creatina fosfoquinase do centro do músculo (CKMB) e fraqueza muscular.
A ocorrência de anticorpos neutralizantes (inibidores) é bem conhecida no tratamento de doentes com
hemofilia A.
Em ensaios ainda a decorrer, 32 em 101 (32%) doentes previamente não tratados com Refacto,
desenvolveram inibidores: 16 em 101 (16%) com um título ³ 5 UB e 16 em 101 (16%) com um título
inferior a 5 UB. O número médio de dias de exposição até ao desenvolvimento de inibidores, nestes
doentes, foi 12 dias (entre 3 - 49 dias).
Um de entre 113 (0,9%) doentes previamente tratados desenvolveu um inibidor. O desenvolvimento do
inibidor ocorreu no mesmo intervalo de tempo que o desenvolvimento da gamopatia monoclonal de
significado incerto. O desenvolvimento do inibidor foi acompanhado por um episódio de hemorragia que
não respondeu ao tratamento com Refacto.
Dezoito de entre 113 (16%) doentes previamente tratados (DPTs) tiveram um aumento no título de
anticorpos anti-CHO, sem qualquer efeito clínico aparente. Os títulos de anticorpos anti-CHO diminuíram
para níveis inferiores ao limiar nas avaliações subsequentes nos tempos estipulados em 14 dos 18 doentes
(78%).
Caso ocorra qualquer reacção adversa que se pense estar relacionada com a administração de ReFacto, a
velocidade de perfusão deve ser reduzida ou a perfusão dever ser interrompida, de acordo com a resposta
do doente.
4.9
Sobredosagem
Não foi notificado nenhum caso de sobredosagem.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Factor VIII anti-hemorrágico de coagulação do sangue;
Código ATC : B02BD02
ReFacto, factor VIII de coagulação recombinante, é uma glucoproteína com uma massa molecular
aproximada de 170000 Da, composta por 1438 aminoácidos. O ReFacto é uma substância com base no
ADN recombinante que possui características funcionais comparáveis às do factor VIII endógeno. O
factor VIII activado actua como co-factor para o factor IX activado acelerando a conversão do factor X em
factor X activado. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte então o
5
fibrinogénio em fibrina e dá-se a formação de um coágulo. A actividade do factor VIII é muito reduzida
em doentes com hemofilia A sendo por isso necessária a terapêutica de substituição.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Num estudo farmacocinético cruzado em dezoito (18) doentes tratados anteriormente pelo método
cromogénico, a semi-vida média na circulação para o ReFacto foi de 14,1 ± 4,5 horas (variação entre 8,3 e
26,3), o que não foi significativamente diferente em termos estatísticos do Factor Anti-hemofílico
(Humano) derivado do plasma, HemofilÒM, cuja semi-vida média de circulação foi de 13,1 ± 3,5 horas
(variação entre 8,3 e 22,3). A recuperação média in vivo de ReFacto no plasma foi de 2,9 ± 0,5 UI/dl por
UI/kg (variação entre 2,2 e 3,9). Este valor foi comparável à recuperação média observada no plasma para
o FAHdp que foi de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre 2,0 e 3,5). Resultados obtidos deste estudo
farmacocinético controlado, que utilizou um laboratório central para a análise das amostras de plasma,
mostraram que a análise de uma só fase apresentou resultados aproximadamente 50% inferiores aos
obtidos com a análise cromogénica.
Em estudos clínicos adicionais, parâmetros farmacocinéticos avaliados pelo método cromogénico foram
determinados para os doentes previamente tratados (DPTs) e para os doentes previamente não tratados
(DPNTs). Nos DPTs (n=87), ReFacto teve uma recuperação de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre
1,2 e 3,9). Nos DPNTs (n=46), ReFacto teve uma recuperação média de 1,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg
(variação entre 0,3 e 3,2). A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPTs (n=70) é de
10,5 ± 2,6 horas. A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPNTs (n=11), é de
7,6 ± 2,7 horas. A recuperação e a semi-vida média não se alteraram ao longo do tempo (12 meses) nem
no caso dos DPTs nem no dos DPNTs.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Nos estudos pré-clínicos, o ReFacto foi utilizado para repor a hemostase com segurança e eficácia. O
ReFacto e o factor VIII derivado do plasma demonstraram perfis toxicológicos semelhantes quando
testados em estudos toxicológicos de dose repetida em animais.
Demonstrou-se no ensaio do micronúcleo do rato que ReFacto não revela propriedades genotóxicas. Não
foram efectuados quaisquer outros estudos de mutagenicidade nem investigações sobre a carcinogénese,
efeitos nocivos sobre a fertilidade ou sobre o desenvolvimento fetal.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Pó:
Sacarose
Cloreto de cálcio
L-histidina
Polissorbato 80
Cloreto de sódio
Solvente:
Cloreto de sódio
6
6.2
Incompatibilidades
ReFacto não deve ser misturado com outros medicamentos. Apenas se devem utilizar os acessórios
fornecidos para injecção. ReFacto não deve ser misturado com outras soluções perfusão.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente ou no prazo de 3 horas.
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar entre 2°C - 8°C. Não congelar.
No caso de utilização no ambulatório, o medicamento pode ser retirado do frigorífico durante um único
período máximo de 3 meses à temperatura ambiente (não armazenar a temperaturas superiores a 25°C).
O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado à temperatura ambiente.
Durante o armazenamento, evitar exposição prolongada do frasco de ReFacto à luz.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
O sistema de fecho do recipiente do ReFacto é constituído por um frasco para injectáveis de 10 ml, de
vidro tipo-I, uma tampa de borracha de bromobutil e um selo de amolgar.
Cada frasco de ReFacto é fornecido com um frasco de 8 ml contendo 4 ml de solução injectável de cloreto
de sódio a 0,9% p/v, e com os acessórios necessários para reconstituição e administração (agulha de duas
extremidades, compressas com álcool, agulha com filtro, sistema para perfusão, seringa descartável,
adesivo e gaze).
6.6
Instruções de utilização, manipulação e eliminação
Não utilizar depois de terminado o prazo de validade indicado no rótulo.
Reconstituir o pó liofilizado ReFacto para injectável com a solução injectável de cloreto de sódio a 0,9%
p/v fornecida utilizando a agulha esterilizada de duas extremidades. Rodar suavemente o frasco até que
todo o pó esteja dissolvido.
Após a reconstituição, a solução é extraída através da agulha com filtro esterilizada (fornecida) para
dentro da seringa descartável esterilizada. A solução deve ser eliminada se apresentar partículas de matéria
visíveis ou se for observada qualquer descoloração.
Após reconstituição, o medicamento deve ser usado imediatamente ou no prazo de 3 horas.
Qualquer porção de medicamento não usada ou resíduos, devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Alemanha
8.
NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/103/001
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
13-04-1999
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
8
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
ReFacto 500 UI pó e solvente para solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
ReFacto é preparado como um pó liofilizado para solução injectável, contendo nominalmente 500 UI
moroctocog alfa (factor VIII de coagulação recombinante) por frasco.
O medicamento reconstituído com 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v contém
aproximadamente 125 UI/ml moroctocog alfa.
A potência (UI) é determinada utilizando a análise cromogénica da Farmacopeia Europeia comparada com
a norma internacional da Organização Mundial de Saúde (OMS). A actividade específica do ReFacto é
aproximadamente de 13000 UI/mg de proteína.
ReFacto contém factor VIII de coagulação recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa é uma
proteína purificada que possui 1438 aminoácidos. Possui uma sequência de aminoácidos que é comparável
à forma do factor VIII 90 + 80 kDa (i.e. apagado o domínio B), e modificações pós-translacionais que são
semelhantes às da molécula derivada do plasma. O factor de coagulação recombinante VIII é uma
glucoproteína segregada por células de mamíferos obtidas por engenharia genética derivadas de uma
linhagem celular do ovário do hamster chinês (CHO).
ReFacto não é produzido a partir de sangue humano, não contém conservantes nem tem componentes
animais ou humanos adicionados à sua fórmula final.
Para excipientes, ver 6.1
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injectável.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
O ReFacto está indicado no controlo e prevenção de episódios hemorrágicos e na profilaxia cirúrgica e de
rotina em doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénita ou hemofilia clássica).
ReFacto não contém o factor von Willebrand, não estando por isso indicado na doença de von Willebrand.
4.2
Posologia e modo de administração
Posologia
ReFacto é aconselhado para adultos e crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos.
A posologia e a duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência do factor VIII, da
localização e da profusão da hemorragia bem como do estado clínico do doente. As doses que se
administram devem ser tituladas de acordo com a resposta clínica do doente. Na presença de um inibidor
9
podem ser necessárias doses mais elevadas ou um tratamento específico apropriado. O ajuste posológico
em doentes com insuficiência renal ou hepática não foi incluído nos ensaios clínicos.
Uma Unidade Internacional (UI) de actividade do factor VIII corresponde aproximadamente à quantidade
de factor VIII num ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no
dado empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a
actividade do factor VIII no plasma em 2 UI/dl por UI/kg administradas. A dose necessária é determinada
utilizando a seguinte fórmula:
Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado do factor VIII (%) x 0,5 UI/kg
O quadro que se segue pode ser utilizado para servir de orientação para a dose a administrar em episódios
hemorrágicos e durante a cirurgia:
Tipo de hemorragia
Minor
Hemartrose precoce,
hemorragias musculares
superficiais ou dos tecidos
moles e hemorragias orais
Moderada
Hemorragias intramusculares.
Traumatismo craniano
ligeiro. Pequenas cirurgias
incluindo extracção dentária.
Hemorragias na cavidade
oral.
MAJOR
Nível de factor VIII
Necessário (%)
Frequência das doses (h)/
Duração da terapêutica (d)
20-40
Repetir cada 12 a 24 horas conforme necessário até
resolver a situação clínica. Pelo menos 1 dia, consoante
a gravidade da hemorragia.
30-60
Repetir a perfusão cada 12 a 24 horas durante 3-4 dias,
ou até à cicatrização adequada da lesão. Para extracção
dentária, pode ser suficiente uma única perfusão além
de terapêutica antifibrinolítica no prazo de 1 hora.
60-100
Repetir a perfusão cada 8-24 horas até o risco ter sido
resolvido ou até à cicatrização adequada, no caso de
cirurgia, seguida de terapêutica durante pelo menos
mais 7 dias.
Hemorragia gastrointestinal.
Hemorragias intracranianas,
intra-abdominais ou
intratorácicas. Fracturas.
Grandes cirurgias.
Recomenda-se que se faça uma monitorização precisa da terapêutica de substituição através de análise da
coagulação (actividade do factor VIII no plasma), particularmente no caso de intervenção cirúrgica.
O medicamento é rotulado com base na análise cromogénica e, se for clinicamente indicado, os níveis
sanguíneos de factor VIII devem ser determinados utilizando a análise cromogénica. A análise de uma só
fase pode ser utilizada caso a análise cromogénica não for possível, porém deve ter-se em conta que a
análise de uma só fase produz resultados que são inferiores aos valores obtidos com a análise
cromogénica.
Para uma profilaxia de rotina para impedir a hemorragia músculo-esquelética espontânea em doentes com
hemofilia A, devem ser administradas doses de 10 a 50 UI do factor VIII por kg de peso corporal, pelo
menos duas vezes por semana. Nos jovens e nas crianças, poderão ser necessários intervalos mais curtos
entre as administrações ou doses mais elevadas.
Os doentes que utilizam ReFacto devem ser monitorizados de maneira a determinar se desenvolvem
inibidores do factor VIII. Se os níveis plasmáticos de actividade do factor VIII esperados não forem
atingidos ou se a hemorragia não for controlada com uma dose adequada, deverá efectuar-se uma análise
para determinar a presença de um inibidor do factor VIII. Se o inibidor estiver presente a níveis inferiores
10
a 10 Unidades Bethesda (B.U.) por ml, a administração de maior quantidade de factor anti-hemofílico
pode neutralizar o inibidor. Títulos de inibidor acima das 10 Unidades Bethesda por ml podem inviabilizar
o controlo da hemostase com o factor anti-hemofílico, por requererem doses muito elevadas. Deve
administrar-se tratamento específico apropriado com anti-inibidores.
Modo de administração
O tratamento com o ReFacto deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no
tratamento de hemofilia A.
ReFacto é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado injectável com
a solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v (fornecida). A solução reconstituída deve ser utilizada no prazo
de 3 horas.
ReFacto deve ser injectado por via intravenosa ao longo de vários minutos. A velocidade de administração
deve ser determinada pelo grau de conforto do doente.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade grave conhecida à substância activa ou a outras proteínas de rato, hamster, ou bovinas,
bem como a qualquer dos excipientes.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Tal como acontece com qualquer medicamento intravenoso de origem proteica, são possíveis reacções de
hipersensibilidade de tipo alérgico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces de reacções de
hipersensibilidade, incluindo erupções cutâneas, urticária generalizada, aperto no peito, pieira, hipotensão
e anafilaxia. Caso ocorram reacções alérgicas ou anafilácticas, deve suspender-se de imediato a
administração de ReFacto e instituir medidas adequadas, que podem inclusive passar pelo tratamento para
o choque.
Foram detectados anticorpos (inibidores) de neutralização da actividade em doentes tratados com
medicamentos contendo factor VIII de coagulação. Se os níveis de AHF plasmático não atingirem os
valores esperados ou se a hemorragia não for controlada após a administração de uma dose adequada,
devem efectuar-se testes laboratoriais apropriados para detectar a presença de inibidores. Tal como
acontece com todos os medicamentos de factor VIII de coagulação, os doentes previamente não tratados,
devem ser monitorizados para detectar o desenvolvimento de inibidores que devem ser titulados em
Unidades Bethesda utilizando análises biológicas apropriadas.
4.5
Interacções com outros medicamentos e outras formas de interacção
Não foram efectuados quaisquer estudos formais de interacção medicamentosa com o ReFacto.
4.6
Gravidez e aleitamento
Não foram efectuados quaisquer estudos de reprodução e aleitamento em animais com o ReFacto. Não se
sabe se ReFacto pode afectar a função reprodutora ou causar lesões fetais quando administrado a uma
mulher grávida. ReFacto só deve ser administrado a mulheres grávidas ou em fase de aleitamento se as
vantagens se sobrepuserem aos riscos.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir ou trabalhar com máquinas.
11
4.8
Efeitos indesejáveis
Tal como acontece com a administração intravenosa de qualquer medicamento de origem proteica, os
seguintes efeitos indesejáveis poderão ser observados após a administração: cefaleias, febre, arrepios,
rubor, náuseas, vómitos, letargia ou manifestações de reacções alérgicas. Durante os estudos clínicos com
ReFacto, foram referidos 72 efeitos indesejáveis provável ou possivelmente relacionados com a
terapêutica em 32013 perfusões (0,2%). Estas foram: náuseas, dispneia, complicações no acesso venoso e
no cateter, cefaleia, parestesia, aumentos das transaminases, alteração do paladar, febre, tonturas, arrepios,
reacção no local da injecção, sonolência, fadiga, transpiração, dores, anafilaxia, acne, prurido, erupção
cutânea, visão desfocada, anorexia, gastrite, gastroenterite, taquicardia, tosse, traumatismo, monilíase,
aumento da bilirrubina, aumento ligeiro do isotipo da creatina fosfoquinase do centro do músculo (CKMB) e fraqueza muscular.
A ocorrência de anticorpos neutralizantes (inibidores) é bem conhecida no tratamento de doentes com
hemofilia A.
Em ensaios ainda a decorrer, 32 em 101 (32%) doentes previamente não tratados com Refacto,
desenvolveram inibidores: 16 em 101 (16%) com um título ³ 5 UB e 16 em 101 (16%) com um título
inferior a 5 UB. O número médio de dias de exposição até ao desenvolvimento de inibidores, nestes
doentes, foi 12 dias (entre 3 - 49 dias).
Um de entre 113 (0,9%) doentes previamente tratados desenvolveu um inibidor. O desenvolvimento do
inibidor ocorreu no mesmo intervalo de tempo que o desenvolvimento da gamopatia monoclonal de
significado incerto. O desenvolvimento do inibidor foi acompanhado por um episódio de hemorragia que
não respondeu ao tratamento com Refacto.
Dezoito de entre 113 (16%) doentes previamente tratados (DPTs) tiveram um aumento no título de
anticorpos anti-CHO, sem qualquer efeito clínico aparente. Os títulos de anticorpos anti-CHO diminuíram
para níveis inferiores ao limiar nas avaliações subsequentes nos tempos estipulados em 14 dos 18 doentes
(78%).
Caso ocorra qualquer reacção adversa que se pense estar relacionada com a administração de ReFacto, a
velocidade de perfusão deve ser reduzida ou a perfusão dever ser interrompida, de acordo com a resposta
do doente.
4.9
Sobredosagem
Não foi notificado nenhum caso de sobredosagem.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Factor VIII anti-hemorrágico de coagulação do sangue;
Código ATC : B02BD02
ReFacto, factor VIII de coagulação recombinante, é uma glucoproteína com uma massa molecular
aproximada de 170000 Da, composta por 1438 aminoácidos. O ReFacto é uma substância com base no
ADN recombinante que possui características funcionais comparáveis às do factor VIII endógeno. O
factor VIII activado actua como co-factor para o factor IX activado acelerando a conversão do factor X em
factor X activado. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte então o
12
fibrinogénio em fibrina e dá-se a formação de um coágulo. A actividade do factor VIII é muito reduzida
em doentes com hemofilia A sendo por isso necessária a terapêutica de substituição.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Num estudo farmacocinético cruzado em dezoito (18) doentes tratados anteriormente pelo método
cromogénico, a semi-vida média na circulação para o ReFacto foi de 14,1 ± 4,5 horas (variação entre 8,3 e
26,3), o que não foi significativamente diferente em termos estatísticos do Factor Anti-hemofílico
(Humano) derivado do plasma, HemofilÒM, cuja semi-vida média de circulação foi de 13,1 ± 3,5 horas
(variação entre 8,3 e 22,3). A recuperação média in vivo de ReFacto no plasma foi de 2,9 ± 0,5 UI/dl por
UI/kg (variação entre 2,2 e 3,9). Este valor foi comparável à recuperação média observada no plasma para
o FAHdp que foi de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre 2,0 e 3,5). Resultados obtidos deste estudo
farmacocinético controlado, que utilizou um laboratório central para a análise das amostras de plasma,
mostraram que a análise de uma só fase apresentou resultados aproximadamente 50% inferiores aos
obtidos com a análise cromogénica.
Em estudos clínicos adicionais, parâmetros farmacocinéticos avaliados pelo método cromogénico foram
determinados para os doentes previamente tratados (DPTs) e para os doentes previamente não tratados
(DPNTs). Nos DPTs (n=87), ReFacto teve uma recuperação de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre
1,2 e 3,9). Nos DPNTs (n=46), ReFacto teve uma recuperação média de 1,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg
(variação entre 0,3 e 3,2). A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPTs (n=70) é de
10,5 ± 2,6 horas. A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPNTs (n=11), é de
7,6 ± 2,7 horas. A recuperação e a semi-vida média não se alteraram ao longo do tempo (12 meses) nem
no caso dos DPTs nem no dos DPNTs.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Nos estudos pré-clínicos, o ReFacto foi utilizado para repor a hemostase com segurança e eficácia. O
ReFacto e o factor VIII derivado do plasma demonstraram perfis toxicológicos semelhantes quando
testados em estudos toxicológicos de dose repetida em animais.
Demonstrou-se no ensaio do micronúcleo do rato que ReFacto não revela propriedades genotóxicas. Não
foram efectuados quaisquer outros estudos de mutagenicidade nem investigações sobre a carcinogénese,
efeitos nocivos sobre a fertilidade ou sobre o desenvolvimento fetal.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Pó:
Sacarose
Cloreto de cálcio
L-histidina
Polissorbato 80
Cloreto de sódio
Solvente:
Cloreto de sódio
13
6.2
Incompatibilidades
ReFacto não deve ser misturado com outros medicamentos. Apenas se devem utilizar os acessórios
fornecidos para injecção. ReFacto não deve ser misturado com outras soluções perfusão.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente ou no prazo de 3 horas.
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar entre 2°C - 8°C. Não congelar.
No caso de utilização no ambulatório, o medicamento pode ser retirado do frigorífico durante um único
período máximo de 3 meses à temperatura ambiente (não armazenar a temperaturas superiores a 25°C).
O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado à temperatura ambiente.
Durante o armazenamento, evitar exposição prolongada do frasco de ReFacto à luz.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
O sistema de fecho do recipiente do ReFacto é constituído por um frasco para injectáveis de 10 ml, de
vidro tipo-I, uma tampa de borracha de bromobutil e um selo de amolgar.
Cada frasco de ReFacto é fornecido com um frasco de 8 ml contendo 4 ml de solução injectável de cloreto
de sódio a 0,9% p/v, e com os acessórios necessários para reconstituição e administração (agulha de duas
extremidades, compressas com álcool, agulha com filtro, sistema para perfusão, seringa descartável,
adesivo e gaze).
6.6
Instruções de utilização, manipulação e eliminação
Não utilizar depois de terminado o prazo de validade indicado no rótulo.
Reconstituir o pó liofilizado ReFacto para injectável com a solução injectável de cloreto de sódio a 0,9%
p/v fornecida utilizando a agulha esterilizada de duas extremidades. Rodar suavemente o frasco até que
todo o pó esteja dissolvido.
Após a reconstituição, a solução é extraída através da agulha com filtro esterilizada (fornecida) para
dentro da seringa descartável esterilizada. A solução deve ser eliminada se apresentar partículas de matéria
visíveis ou se for observada qualquer descoloração.
Após reconstituição, o medicamento deve ser usado imediatamente ou no prazo de 3 horas.
Qualquer porção de medicamento não usada ou resíduos, devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
14
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Alemanha
8.
NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/103/002
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
13-04-1999
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
15
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
ReFacto 1000 UI pó e solvente para solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
ReFacto é preparado como um pó liofilizado para solução injectável, contendo nominalmente 1000 UI
moroctocog alfa (factor VIII de coagulação recombinante) por frasco.
O medicamento reconstituído com 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v contém
aproximadamente 250 UI/ml moroctocog alfa.
A potência (UI) é determinada utilizando a análise cromogénica da Farmacopeia Europeia comparada com
a norma internacional da Organização Mundial de Saúde (OMS). A actividade específica do ReFacto é
aproximadamente de 13000 UI/mg de proteína.
ReFacto contém factor VIII de coagulação recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa é uma
proteína purificada que possui 1438 aminoácidos. Possui uma sequência de aminoácidos que é comparável
à forma do factor VIII 90 + 80 kDa (i.e. apagado o domínio B), e modificações pós-translacionais que são
semelhantes às da molécula derivada do plasma. O factor de coagulação recombinante VIII é uma
glucoproteína segregada por células de mamíferos obtidas por engenharia genética derivadas de uma
linhagem celular do ovário do hamster chinês (CHO).
ReFacto não é produzido a partir de sangue humano, não contém conservantes nem tem componentes
animais ou humanos adicionados à sua fórmula final.
Para excipientes, ver 6.1
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injectável.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
O ReFacto está indicado no controlo e prevenção de episódios hemorrágicos e na profilaxia cirúrgica e de
rotina em doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénita ou hemofilia clássica).
ReFacto não contém o factor von Willebrand, não estando por isso indicado na doença de von Willebrand.
4.2
Posologia e modo de administração
Posologia
ReFacto é aconselhado para adultos e crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos.
A posologia e a duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência do factor VIII, da
localização e da profusão da hemorragia bem como do estado clínico do doente. As doses que se
administram devem ser tituladas de acordo com a resposta clínica do doente. Na presença de um inibidor
16
podem ser necessárias doses mais elevadas ou um tratamento específico apropriado. O ajuste posológico
em doentes com insuficiência renal ou hepática não foi incluído nos ensaios clínicos.
Uma Unidade Internacional (UI) de actividade do factor VIII corresponde aproximadamente à quantidade
de factor VIII num ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no
dado empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a
actividade do factor VIII no plasma em 2 UI/dl por UI/kg administradas. A dose necessária é determinada
utilizando a seguinte fórmula:
Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado do factor VIII (%) x 0,5 UI/kg
O quadro que se segue pode ser utilizado para servir de orientação para a dose a administrar em episódios
hemorrágicos e durante a cirurgia:
Tipo de hemorragia
Minor
Hemartrose precoce,
hemorragias musculares
superficiais ou dos tecidos
moles e hemorragias orais
Moderada
Hemorragias intramusculares.
Traumatismo craniano
ligeiro. Pequenas cirurgias
incluindo extracção dentária.
Hemorragias na cavidade
oral.
MAJOR
Nível de factor VIII
Necessário (%)
Frequência das doses (h)/
Duração da terapêutica (d)
20-40
Repetir cada 12 a 24 horas conforme necessário até
resolver a situação clínica. Pelo menos 1 dia, consoante
a gravidade da hemorragia.
30-60
Repetir a perfusão cada 12 a 24 horas durante 3-4 dias,
ou até à cicatrização adequada da lesão. Para extracção
dentária, pode ser suficiente uma única perfusão além
de terapêutica antifibrinolítica no prazo de 1 hora.
60-100
Repetir a perfusão cada 8-24 horas até o risco ter sido
resolvido ou até à cicatrização adequada, no caso de
cirurgia, seguida de terapêutica durante pelo menos
mais 7 dias.
Hemorragia gastrointestinal.
Hemorragias intracranianas,
intra-abdominais ou
intratorácicas. Fracturas.
Grandes cirurgias.
Recomenda-se que se faça uma monitorização precisa da terapêutica de substituição através de análise da
coagulação (actividade do factor VIII no plasma), particularmente no caso de intervenção cirúrgica.
O medicamento é rotulado com base na análise cromogénica e, se for clinicamente indicado, os níveis
sanguíneos de factor VIII devem ser determinados utilizando a análise cromogénica. A análise de uma só
fase pode ser utilizada caso a análise cromogénica não for possível, porém deve ter-se em conta que a
análise de uma só fase produz resultados que são inferiores aos valores obtidos com a análise
cromogénica.
Para uma profilaxia de rotina para impedir a hemorragia músculo-esquelética espontânea em doentes com
hemofilia A, devem ser administradas doses de 10 a 50 UI do factor VIII por kg de peso corporal, pelo
menos duas vezes por semana. Nos jovens e nas crianças, poderão ser necessários intervalos mais curtos
entre as administrações ou doses mais elevadas.
Os doentes que utilizam ReFacto devem ser monitorizados de maneira a determinar se desenvolvem
inibidores do factor VIII. Se os níveis plasmáticos de actividade do factor VIII esperados não forem
atingidos ou se a hemorragia não for controlada com uma dose adequada, deverá efectuar-se uma análise
para determinar a presença de um inibidor do factor VIII. Se o inibidor estiver presente a níveis inferiores
17
a 10 Unidades Bethesda (B.U.) por ml, a administração de maior quantidade de factor anti-hemofílico
pode neutralizar o inibidor. Títulos de inibidor acima das 10 Unidades Bethesda por ml podem inviabilizar
o controlo da hemostase com o factor anti-hemofílico, por requererem doses muito elevadas. Deve
administrar-se tratamento específico apropriado com anti-inibidores.
Modo de administração
O tratamento com o ReFacto deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no
tratamento de hemofilia A.
ReFacto é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado injectável com
a solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v (fornecida). A solução reconstituída deve ser utilizada no prazo
de 3 horas.
ReFacto deve ser injectado por via intravenosa ao longo de vários minutos. A velocidade de administração
deve ser determinada pelo grau de conforto do doente.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade grave conhecida à substância activa ou a outras proteínas de rato, hamster, ou bovinas,
bem como a qualquer dos excipientes.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Tal como acontece com qualquer medicamento intravenoso de origem proteica, são possíveis reacções de
hipersensibilidade de tipo alérgico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces de reacções de
hipersensibilidade, incluindo erupções cutâneas, urticária generalizada, aperto no peito, pieira, hipotensão
e anafilaxia. Caso ocorram reacções alérgicas ou anafilácticas, deve suspender-se de imediato a
administração de ReFacto e instituir medidas adequadas, que podem inclusive passar pelo tratamento para
o choque.
Foram detectados anticorpos (inibidores) de neutralização da actividade em doentes tratados com
medicamentos contendo factor VIII de coagulação. Se os níveis de AHF plasmático não atingirem os
valores esperados ou se a hemorragia não for controlada após a administração de uma dose adequada,
devem efectuar-se testes laboratoriais apropriados para detectar a presença de inibidores. Tal como
acontece com todos os medicamentos de factor VIII de coagulação, os doentes previamente não tratados,
devem ser monitorizados para detectar o desenvolvimento de inibidores que devem ser titulados em
Unidades Bethesda utilizando análises biológicas apropriadas.
4.5
Interacções com outros medicamentos e outras formas de interacção
Não foram efectuados quaisquer estudos formais de interacção medicamentosa com o ReFacto.
4.6
Gravidez e aleitamento
Não foram efectuados quaisquer estudos de reprodução e aleitamento em animais com o ReFacto. Não se
sabe se ReFacto pode afectar a função reprodutora ou causar lesões fetais quando administrado a uma
mulher grávida. ReFacto só deve ser administrado a mulheres grávidas ou em fase de aleitamento se as
vantagens se sobrepuserem aos riscos.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir ou trabalhar com máquinas.
18
4.8
Efeitos indesejáveis
Tal como acontece com a administração intravenosa de qualquer medicamento de origem proteica, os
seguintes efeitos indesejáveis poderão ser observados após a administração: cefaleias, febre, arrepios,
rubor, náuseas, vómitos, letargia ou manifestações de reacções alérgicas. Durante os estudos clínicos com
ReFacto, foram referidos 72 efeitos indesejáveis provável ou possivelmente relacionados com a
terapêutica em 32013 perfusões (0,2%). Estas foram: náuseas, dispneia, complicações no acesso venoso e
no cateter, cefaleia, parestesia, aumentos das transaminases, alteração do paladar, febre, tonturas, arrepios,
reacção no local da injecção, sonolência, fadiga, transpiração, dores, anafilaxia, acne, prurido, erupção
cutânea, visão desfocada, anorexia, gastrite, gastroenterite, taquicardia, tosse, traumatismo, monilíase,
aumento da bilirrubina, aumento ligeiro do isotipo da creatina fosfoquinase do centro do músculo (CKMB) e fraqueza muscular.
A ocorrência de anticorpos neutralizantes (inibidores) é bem conhecida no tratamento de doentes com
hemofilia A.
Em ensaios ainda a decorrer, 32 em 101 (32%) doentes previamente não tratados com Refacto,
desenvolveram inibidores: 16 em 101 (16%) com um título ³ 5 UB e 16 em 101 (16%) com um título
inferior a 5 UB. O número médio de dias de exposição até ao desenvolvimento de inibidores, nestes
doentes, foi 12 dias (entre 3 - 49 dias).
Um de entre 113 (0,9%) doentes previamente tratados desenvolveu um inibidor. O desenvolvimento do
inibidor ocorreu no mesmo intervalo de tempo que o desenvolvimento da gamopatia monoclonal de
significado incerto. O desenvolvimento do inibidor foi acompanhado por um episódio de hemorragia que
não respondeu ao tratamento com Refacto.
Dezoito de entre 113 (16%) doentes previamente tratados (DPTs) tiveram um aumento no título de
anticorpos anti-CHO, sem qualquer efeito clínico aparente. Os títulos de anticorpos anti-CHO diminuíram
para níveis inferiores ao limiar nas avaliações subsequentes nos tempos estipulados em 14 dos 18 doentes
(78%).
Caso ocorra qualquer reacção adversa que se pense estar relacionada com a administração de ReFacto, a
velocidade de perfusão deve ser reduzida ou a perfusão dever ser interrompida, de acordo com a resposta
do doente.
4.9
Sobredosagem
Não foi notificado nenhum caso de sobredosagem.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Factor VIII anti-hemorrágico de coagulação do sangue;
Código ATC : B02BD02
ReFacto, factor VIII de coagulação recombinante, é uma glucoproteína com uma massa molecular
aproximada de 170000 Da, composta por 1438 aminoácidos. O ReFacto é uma substância com base no
ADN recombinante que possui características funcionais comparáveis às do factor VIII endógeno. O
factor VIII activado actua como co-factor para o factor IX activado acelerando a conversão do factor X em
factor X activado. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte então o
19
fibrinogénio em fibrina e dá-se a formação de um coágulo. A actividade do factor VIII é muito reduzida
em doentes com hemofilia A sendo por isso necessária a terapêutica de substituição.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Num estudo farmacocinético cruzado em dezoito (18) doentes tratados anteriormente pelo método
cromogénico, a semi-vida média na circulação para o ReFacto foi de 14,1 ± 4,5 horas (variação entre 8,3 e
26,3), o que não foi significativamente diferente em termos estatísticos do Factor Anti-hemofílico
(Humano) derivado do plasma, HemofilÒM, cuja semi-vida média de circulação foi de 13,1 ± 3,5 horas
(variação entre 8,3 e 22,3). A recuperação média in vivo de ReFacto no plasma foi de 2,9 ± 0,5 UI/dl por
UI/kg (variação entre 2,2 e 3,9). Este valor foi comparável à recuperação média observada no plasma para
o FAHdp que foi de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre 2,0 e 3,5). Resultados obtidos deste estudo
farmacocinético controlado, que utilizou um laboratório central para a análise das amostras de plasma,
mostraram que a análise de uma só fase apresentou resultados aproximadamente 50% inferiores aos
obtidos com a análise cromogénica.
Em estudos clínicos adicionais, parâmetros farmacocinéticos avaliados pelo método cromogénico foram
determinados para os doentes previamente tratados (DPTs) e para os doentes previamente não tratados
(DPNTs). Nos DPTs (n=87), ReFacto teve uma recuperação de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre
1,2 e 3,9). Nos DPNTs (n=46), ReFacto teve uma recuperação média de 1,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg
(variação entre 0,3 e 3,2). A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPTs (n=70) é de
10,5 ± 2,6 horas. A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPNTs (n=11), é de
7,6 ± 2,7 horas. A recuperação e a semi-vida média não se alteraram ao longo do tempo (12 meses) nem
no caso dos DPTs nem no dos DPNTs.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Nos estudos pré-clínicos, o ReFacto foi utilizado para repor a hemostase com segurança e eficácia. O
ReFacto e o factor VIII derivado do plasma demonstraram perfis toxicológicos semelhantes quando
testados em estudos toxicológicos de dose repetida em animais.
Demonstrou-se no ensaio do micronúcleo do rato que ReFacto não revela propriedades genotóxicas. Não
foram efectuados quaisquer outros estudos de mutagenicidade nem investigações sobre a carcinogénese,
efeitos nocivos sobre a fertilidade ou sobre o desenvolvimento fetal.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Pó:
Sacarose
Cloreto de cálcio
L-histidina
Polissorbato 80
Cloreto de sódio
Solvente:
Cloreto de sódio
20
6.2
Incompatibilidades
ReFacto não deve ser misturado com outros medicamentos. Apenas se devem utilizar os acessórios
fornecidos para injecção. ReFacto não deve ser misturado com outras soluções perfusão.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente ou no prazo de 3 horas.
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar entre 2°C - 8°C. Não congelar.
No caso de utilização no ambulatório, o medicamento pode ser retirado do frigorífico durante um único
período máximo de 3 meses à temperatura ambiente (não armazenar a temperaturas superiores a 25°C).
O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado à temperatura ambiente.
Durante o armazenamento, evitar exposição prolongada do frasco de ReFacto à luz.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
O sistema de fecho do recipiente do ReFacto é constituído por um frasco para injectáveis de 10 ml, de
vidro tipo-I, uma tampa de borracha de bromobutil e um selo de amolgar.
Cada frasco de ReFacto é fornecido com um frasco de 8 ml contendo 4 ml de solução injectável de cloreto
de sódio a 0,9% p/v, e com os acessórios necessários para reconstituição e administração (agulha de duas
extremidades, compressas com álcool, agulha com filtro, sistema para perfusão, seringa descartável,
adesivo e gaze).
6.6
Instruções de utilização, manipulação e eliminação
Não utilizar depois de terminado o prazo de validade indicado no rótulo.
Reconstituir o pó liofilizado ReFacto para injectável com a solução injectável de cloreto de sódio a 0,9%
p/v fornecida utilizando a agulha esterilizada de duas extremidades. Rodar suavemente o frasco até que
todo o pó esteja dissolvido.
Após a reconstituição, a solução é extraída através da agulha com filtro esterilizada (fornecida) para
dentro da seringa descartável esterilizada. A solução deve ser eliminada se apresentar partículas de matéria
visíveis ou se for observada qualquer descoloração.
Após reconstituição, o medicamento deve ser usado imediatamente ou no prazo de 3 horas.
Qualquer porção de medicamento não usada ou resíduos, devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
21
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Alemanha
8.
NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/103/003
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
13-04-1999
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
22