Topical microbicides: a new technology for preventing sexual transmission of HIV
Resumo
A AIDS já vitimou milhares de pessoas desde a sua descoberta e a epidemia do HIV continua a propagarse, atingindo especialmente as mulheres. Características do trato genital feminino, presença de DSTs e o
pouco uso do condom tornam a mulher mais susceptível ao vírus. Neste contexto, existe a necessidade
de desenvolver novos métodos preventivos, que possam ser controlados pela mulher. Os microbicidas
são agentes de uso tópico que, auto-administrados, poderão diminuir o risco de transmissão sexual do
HIV do homem para a mulher. Podem ser introduzidos na vagina ou no reto, antes do ato sexual. Ainda
não foi encontrado um microbicida seguro e eficaz, porém, vários produtos estão em fase 3 de estudo
nos países africanos. Os microbicidas possuem mecanismos de ação diversos: destruição do envelope
viral; inibição da ligação do vírus à célula hospedeira; melhoria das defesas naturais vaginais; inibição dos
receptores celulares de superfície para o HIV; inibição da transcriptase reversa. O primeiro microbicida
testado, o Nonoxynol-9, causou danos à integridade da mucosa vaginal, aumentando o risco de infecção
pelo HIV. No momento, existem pelo menos cinco produtos sendo testados na sua eficácia microbicida.
Se algum produto ultrapassar a fase 3 sem produzir efeitos colaterais importantes, sua distribuição
poderá modificar radicalmente o cenário atual da epidemia pelo HIV.
AT U A L I Z A Ç Ã O
Microbicidas tópicos: uma nova tecnologia para
prevenir a transmissão sexual do HIV
Victor Hugo Melo1
Nara Chartuni Pereira Teixeira2
Palavras-chave
Antiinfecciosos Locais
Infecções por HIV
Prevenção de Doenças
Transmissíveis
Abstract
Keywords
Anti-Infective Agents Local
HIV Infections
Communicable Disease Prevention
AIDS has killed thousands of people since its discovery and HIV epidemics have continued to spread,
affecting above all women. Female genital tract characteristics, STDs presence, and low condom using,
convert women more susceptible to the virus. In this context, it does exist the need to develop new
protective methods that could be controlled by woman. Microbicides are topic use agents that could
reduce the risk of sexual transmission of HIV from man to woman, when they are self administered.
They could be introduced in vagina or rectum before the sexual intercourse. A safe and an efficacious
microbicide have not been found yet, however, several products are in phase 3, in African countries.
Microbicides have different mechanisms of action: viral envelope destruction; inhibiting of viral binding to
the host cell; improvement of vagina self defenses; inhibiting of HIV surface cells receptors; inhibiting of
reverse transcriptase. The first microbicide that was tested, the Nonoxynol-9, damaged vaginal mucosa
integrity, increasing HIV-infection risk. At this moment, it does exist at least five products that are being
tested in their microbicidal efficacy. If some product exceeds phase 3, without producing important
adverse events, his distribution could extremely change the current scenery of HIV epidemics.
1
2
Professor Associado da Faculdade de Medicina da UFMG. Editor Associado de Femina.
Mestranda do Programa de Pós-Graduação em Saúde da Mulher da Faculdade de Medicina da UFMG
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Microbicidas tópicos: uma nova tecnologia para prevenir a transmissão sexual do HIV
Introdução
A síndrome da imunodeficiência adquirida (Aids) já vitimou
mais de 25 milhões de pessoas desde que foi descoberta em 1981,
tornando-se uma das epidemias mais destrutivas da história. O
crescente acesso à terapia anti-retroviral em várias regiões do
mundo não impediu a perda de 3,1 milhões (2,8 - 3,6 milhões) de
1
vidas só em 2006, incluindo mais de meio milhão de crianças.
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) continua a
propagar-se em várias partes do mundo e, provavelmente, 14.000
novas infecções ocorrem a cada dia, metade das quais em pessoas
jovens, entre 15 e 24 anos. Dados do ano de 2006 estimam que 40
milhões de pessoas viviam com o HIV e cerca de cinco milhões
foram contaminadas somente naquele ano. Na América Latina,
1,7 milhão de pessoas (1,3 – 2,2 milhões) portava o HIV em 2006,
sendo 240.000 casos novos. A população de baixa renda e baixo
nível sociocultural é a de mais alto risco para adquirir a infecção.
Sabe-se que 95% das novas infecções têm ocorrido nos países em
desenvolvimento, em decorrência da transmissão heterossexual
do vírus. Esta é, atualmente, a principal forma de transmissão do
HIV: entre 75 e 90% dos indivíduos portadores do vírus foram
1
infectados através de relações heterossexuais.
A infecção pelo HIV vem aumentando gradualmente nas
mulheres. Hoje, em todo o mundo, existem 17,5 milhões de
mulheres infectadas. Na África subsaariana, 57% das pessoas
vivendo com o HIV são mulheres. Entre as que têm idade entre
15 e 24 anos, a infecção é três vezes mais comum do que entre
1
os homens da mesma idade. Deve-se enfatizar que as mulheres
têm susceptibilidade duas a quatro vezes maior que os homens
para adquirir o HIV. A maior vulnerabilidade da mulher está relacionada às características anatômicas e fisiológicas próprias da
região genital feminina, à desigualdade social e econômica entre os
sexos e à dificuldade em garantir que o parceiro masculino utilize
o preservativo nas relações sexuais, tornando-a mais susceptível
às doenças sexualmente transmissíveis, incluindo o HIV .
A “feminização” da epidemia é um aspecto importante do
ponto de vista da saúde pública porque as mulheres têm sido contaminadas por parceiros que não usam o preservativo nas relações
sexuais. Abstinência sexual, monogamia e uso do condom em
todas as relações sexuais (ABC: abstinence, be faithful, condom
use) são opções seguras para evitar a transmissão sexual e o aumento da infecção pelo HIV, porém, grande parte da população
sexualmente ativa não está disposta a seguir essas recomendações.
O uso consistente e correto do preservativo masculino é altamente eficiente na prevenção primária da infecção pelo HIV, mas o
aumento nas taxas de transmissão sexual da epidemia demonstra
574
que é um recurso pouco utilizado. Sabe-se que o uso regular do
condom em relacionamentos estáveis é muito baixo (30%), mesmo em situações de intenso aconselhamento individual e social.
O preservativo feminino também é eficiente para a prevenção
do HIV, mas seu uso é dificultado pela recusa do parceiro e pela
2
necessidade de habilidade da mulher para utilizá-lo.
Grande parte das mulheres que adquirem o HIV tem relacionamento monogâmico e estável. São também as mulheres as maiores
vítimas de violência sexual, seja em relações com parceiros fixos ou
no trabalho, caso sejam profissionais do sexo. Em algumas culturas
preza-se a fecundidade em detrimento das práticas sexuais seguras.
A prevenção da infecção pelo HIV é teoricamente simples: estimular
a monogamia e o uso consistente do condom. No entanto, com
estas responsabilidades sob o domínio do sexo masculino, tais
intervenções estão trazendo poucos benefícios na luta contra a
pandemia. Isso significa que é urgente o desenvolvimento de tecnologias preventivas que possam ser controladas pelo sexo feminino
e que tornem o seu relacionamento sexual seguro. Os microbicidas
são agentes de uso tópico e, auto-administrados profilaticamente,
são uma das tecnologias mais promissoras para diminuir o risco
de aquisição sexual do HIV, na ausência de intervenção profilática
mais efetiva, como as vacinas.
Métodos atuais para prevenir a infecção
pelo HIV
O condom masculino é um método muito seguro de prevenção da transmissão do HIV, desde que usado de forma correta
e em todas as relações sexuais. Sabe-se das dificuldades que as
mulheres enfrentam com seus parceiros para que eles façam uso
rotineiramente do preservativo. Abordam-se, a seguir, as mais
recentes propostas para prevenir a transmissão sexual do HIV.
Vacinas
Na atualidade, ainda não existe vacina capaz de induzir imunidade
para a prevenção da transmissão do HIV. O desenvolvimento de
uma nova vacina é processo longo e complicado, que pode demorar
até 15 anos, necessitando de altos investimentos financeiros. A
descoberta de uma vacina contra o HIV é um grande desafio,
tendo em vista que este é o vírus mais complexo já descoberto
pela ciência: o HIV tem como alvo o sistema imunológico do
hospedeiro, no qual as vacinas tradicionais agem, além de ter
instabilidade genética freqüente; como conseqüência, milhões
de novos vírus são constantemente produzidos e as taxas de
mutações são espantosas.
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Microbicidas tópicos: uma nova tecnologia para prevenir a transmissão sexual do HIV
No momento, estão sendo desenvolvidos mais de 30 ensaios
clínicos de substâncias candidatas a vacinas em diferentes países.
Duas vacinas estão em ensaios clínicos avançados e os dados
sobre a efetividade estarão disponíveis a partir de 2009. Apesar
da busca incessante por uma vacina eficaz, todas as expectativas
foram frustradas e diversas pesquisas têm como alvo apenas a
atenuação da replicação viral em indivíduos previamente infectados, enquanto não se encontra a vacina ideal para prevenção
3
da infecção.
Circuncisão masculina
Resultados recentes de ensaios clínicos randomizados evidenciaram que a circuncisão masculina, procedimento cirúrgico
antigo e muito comumente praticado por motivos culturais, religiosos e sociais − ou por indicação médica −, reduz a transmissão
sexual do HIV. Os resultados recentes de três ensaios clínicos
randomizados e controlados realizados na África do Sul, Uganda
e Quênia indicaram que a circuncisão realizada por médicos bem
treinados é segura e diminui as chances de adquirir o HIV em
aproximadamente 60% dos casos. A retirada do prepúcio diminui
as chances de infecção pelo HIV porque reduz a área da pele
que contém grandes concentrações de células de Langerhans,
macrófagos e células T CD4+, as células-alvo da infecção pelo
vírus. Assim, a circuncisão teria o efeito de diminuir a área de
contato disponível para a transmissão do HIV. Outro possível
mecanismo de proteção relacionado à circuncisão seria a diminuição de secreções acumuladas no prepúcio e a menor incidência
4
de doenças ulcerativas e lacerações no pênis.
Apesar das evidências científicas apontarem benefícios com a
realização da circuncisão, trata-se de procedimento que envolve
questões éticas, religiosas, étnicas, raciais e de direitos humanos e deve ser abordada com cautela quando se for proposta a
realização em larga escala como medida preventiva para a saúde
pública. Outro aspecto a ser considerado é a possibilidade de que
seja disseminada na população a sensação de segurança com a
realização da circuncisão, abandonando-se o uso do condom
nas relações sexuais.
Microbicidas
Desde a década de 80 discute-se a necessidade de se encontrar
um método controlado pelas mulheres para prevenção de doenças
sexualmente transmissíveis (DSTs). O uso de microbicidas vaginais
surgiu como a provável resposta a essa demanda, permitindo às
mulheres assumirem diretamente o controle da prevenção da
transmissão sexual do HIV e de outras DSTs, sem a participação
5
direta do seu parceiro.
Microbicidas são produtos que, aplicados topicamente, têm a
capacidade de prevenir a infecção de várias doenças de transmissão
sexual, incluindo o HIV. São apresentados na forma de gel, supositórios ou creme, para uso tópico, podendo ser utilizados pela
via vaginal ou retal, antes do ato sexual. No caso das mulheres,
os microbicidas oferecem a grande vantagem de poderem ser
utilizados sem o consentimento prévio dos parceiros.
Os primeiros microbicidas conhecidos foram os espermicidas,
produtos de baixo custo, fácil acesso e com atividade bactericida. O
Nonoxynol-9 (N-9) foi lançado no mercado americano na década
de 1960, com o objetivo inicial de contracepção. Posteriormente,
estudos comprovaram sua ação anti-HIV in vitro. Devido a esta
ação do Nonoxynol-9 contra o vírus, na década de 1990 foram
realizadas diversas pesquisas para avaliar se os espermicidas disponíveis comercialmente poderiam ser utilizados em larga escala
para prevenir a transmissão do HIV. Um dos estudos iniciais, que
avaliou os efeitos do uso do Nonoxynol–9 na mucosa vaginal antes
do ato sexual, detectou o aumento de lesões erosivas vaginais
relacionadas ao uso da substância, o que contra-indicava seu uso
6
com o objetivo de prevenir a transmissão do HIV.
Metanálise sobre a eficiência do Nonoxynol-9 versus placebo
na prevenção de doenças sexualmente transmissíveis envolvendo
mais de 5.000 profissionais do sexo não apresentou evidências
de proteção contra DSTs – incluindo o HIV – e outras infecções
cérvico-vaginais. Os riscos relativos referentes a essas doenças,
apesar de indicarem proteção, não apresentaram intervalos de
confiança significantes: Neisseria gonorrhoeae (RR-0,91; IC a
95%:0,67-1,24); Chlamydia trachomatis (RR-0,88; IC a 95%:0,771,01); Trichomonas vaginalis (RR-0.84; IC a 95%:0,69-1,02);
vaginose bacteriana (RR-0,88; IC a 95%:0,74-1,04) e candidíase
(RR-0,97; IC a 95%:0,84-1,12). O grupo de mulheres que utilizaram
o N-9 apresentou significativamente mais alto risco de lesões
genitais (verrugas, úlceras e outras): RR-1,18; IC a 95%:1,02-1,36.
O resultado da metanálise para o HIV demonstrou risco de soroconversão mais alto para o grupo que utilizou o Nonoxynol-9:
RR-1,12; IC a 95%:0,88-1,42. Apesar do risco relativo não ter
apresentado significância estatística, os autores concluíram que o
produto não deve ser recomendado para a prevenção da infecção
pelo HIV e outras DSTs.7
Ensaio clínico randomizado, com o objetivo de comparar
nova formulação do Nonoxynol-9 (COL-1492) com placebo,
confirmou alta incidência de disrupção do epitélio da mucosa
vaginal quando o produto foi utilizado mais de três vezes ao
dia, lesando a integridade do tecido e, com isso, aumentando
8
o risco de infecção pelo HIV (HR-1,8; IC a 95%:1,0 – 3,2). O
Nonoxynol-9 causa liberação de citocinas com ação inflamatória,
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Microbicidas tópicos: uma nova tecnologia para prevenir a transmissão sexual do HIV
o que explica o dano ao epitélio da mucosa vaginal evidenciado
pelos estudos anteriores.
A experiência com os diversos estudos utilizando o Nonoxynol-9 ensinou que a ausência de efeitos inflamatórios na
mucosa vaginal é a chave para atestar a segurança do microbicida
testado. Atualmente, discute-se qual seria o melhor método para
detectar a inflamação da mucosa vaginal em estudos envolvendo
os microbicidas, para ser utilizado nos diversos ensaios clínicos
randomizados que estão sendo conduzidos. O objetivo primordial
é encontrar um produto que seja inócuo para a mucosa vaginal
6
e eficiente na prevenção da transmissão do HIV.
Patogênese do HIV
Ainda existem muitas dúvidas sobre o mecanismo de transmissão
sexual do HIV. Grande parte do conhecimento sobre a biologia da
infecção pelo vírus advém de estudos in vitro, em tecidos humanos
(ex-vivo) e a partir de experimentos com animais. Entender como
o HIV penetra no epitélio vaginal ou cervical é fundamental para
9
buscar alternativas seguras para evitar a infecção.
O HIV inicia a infecção a partir da ligação da glicoproteína
gp120 viral à superfície CD4 do linfócito T helper, mediada pelos
receptores de citocinas CXCR4 ou CCR5. Isto explica por que
pessoas com deficiência de função dos receptores CCR5 são
resistentes à transmissão sexual do HIV. A ligação do vírus com
a molécula de CD4 é essencial para que o processo da infecção
ocorra. Esse acoplamento entre a gp120 viral e a molécula de
CD4 da superfície celular permitirá que ocorram as mudanças no
envelope viral necessárias para o processo de fusão à membrana
e a entrada do vírus na célula.
As mucosas vaginal e ectocervical íntegras constituem barreira
natural para impedir que microrganismos atinjam as células-alvo
da infecção pelo HIV: linfócitos T CD4+, macrófagos e células
dendríticas, incluindo as de Langerhans. O epitélio escamoso
estratificado vaginal oferece extensa superfície de contato e,
quando está intacto, possui alta resistência à penetração do
vírus na camada submucosa. É importante lembrar que o epitélio vaginal e cervical se espessa, por influência estrogênica,
mas essa espessura se reduz sob o efeito da progesterona na
segunda metade do ciclo, tornando as mucosas da vagina e do
colo uterino mais suscetíveis à ação de grande parte dos agentes
patogênicos, incluindo o HIV.
Por outro lado, o tecido colunar endocervical é bastante fino, por
ser de monocamada, e se mostra frágil diante dos microrganismos
infectantes. Entretanto, no seu sítio natural, é bem protegido pelo
576
muco cervical, que atua como barreira física contra as agressões
externas. Contudo, a presença de ectopia cervical – que é mais
freqüentemente encontrada em mulheres jovens – está associada
a mais alto risco de transmissão do HIV porque a exposição do
epitélio colunar, sem a devida proteção do muco, não oferece a
9
resistência aos agentes do meio externo.
Desta forma, alterações na integridade da mucosa vaginal
causadas pelo ato sexual, úlceras ou inflamações podem aumentar o risco da infecção pelo HIV. Estados fisiológicos como
as ectopias no colo uterino e outros fatores – incluindo o uso
de contraceptivos hormonais, gravidez e o período menstrual –,
pelos motivos expostos anteriormente, podem estar associados
a risco mais alto de aquisição do vírus.
A acidez vaginal natural tem atividade protetora contra os
patógenos causadores das infecções vaginais, incluindo Haemophilus ducrey, Herpes vírus e Chlamydia trachomatis. A
presença dos lactobacilos e do ambiente ácido vaginal também
está associada à diminuição da transmissão do HIV. A vaginose
bacteriana, principal causadora do corrimento vaginal anormal,
está associada a níveis mais baixos de peróxido de hidrogênio,
resultando em aumento da flora de anaeróbios gram-negativo
– como a Gardnerella vaginalis e os micoplasmas genitais –,
alterando o equilíbrio da flora vaginal.
Mecanismos de ação dos microbicidas
A infecção pelo HIV tem início a partir de uma série de interações não específicas entre o envelope e algumas moléculas
da superfície da célula humana. Após a associação inicial da
partícula viral − por meio de moléculas carregadas negativamente
conhecidas como proteoglicanos − a proteína gp120 do envelope
viral se liga à molécula CD4 humana na superfície das células do
sistema imunológico. O próximo passo é a penetração do core viral
na célula hospedeira e a transcrição do RNA viral em DNA pela
transcriptase reversa. Após a entrada e integração do DNA viral
no núcleo da célula hospedeira, inicia-se a síntese de proteínas e
enzimas virais para se completar o ciclo de infecção do vírus.
Existem vários sítios de ação nos quais os microbicidas podem
agir, interrompendo a transmissão ou a replicação viral. Assim,
podem impedir a infecção pelo HIV por diferentes mecanismos de
ação, tais como: auxiliando na manutenção das defesas naturais
da vagina, com incremento da microflora vaginal e promoção
de um PH ácido local; destruindo o envelope viral, por ação
surfactante; impedindo a entrada do vírus na célula; inibindo a
ação da transcriptase reversa.
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Microbicidas tópicos: uma nova tecnologia para prevenir a transmissão sexual do HIV
A primeira e a segunda geração de microbicidas que estão
sendo testados em estudos clínicos são substâncias com amplo espectro de ação e que inativam o HIV a partir de um dos
mecanismos citados anteriormente: ruptura do envelope viral,
alteração do pH vaginal ou ligação ao vírus para impedir sua
entrada na célula. Os componentes de terceira geração – que
podem inibir a replicação viral ou se ligar a receptores específicos
do HIV – estão em fase pré-clínica ou em estudos pilotos iniciais
10
em seres humanos.
Os microbicidas, idealmente, não devem provocar lacerações
ou rupturas da mucosa vaginal e cervical durante o ato sexual,
ao mesmo tempo em que deverão ter propriedades específicas
para atuarem sobre o HIV, inativando-o ou destruindo-o. Um
microbicida eficaz deverá evitar a transmissão do HIV mesmo em
situações de contato com secreções com carga viral alta, já que
a eficiência da transmissão heterossexual do vírus geralmente se
relaciona com a alta concentração viral no trato genital.
®
Outro produto com ação surfactante, o C31G (SAVVY ),
demonstrou propriedades in vitro contra o HIV, clamídia e herpes
10
tipo 2. Estudo fase 1, para avaliação da segurança e aceitabilidade de produtos para uso vaginal, utilizou formulações com
concentrações de 0,5 e 1,0% do C31G e encontrou poucos sinais
de irritação genital com o uso do gel antes do intercurso sexual.
Ensaio clínico randomizado (fase 3), placebo-controlado, envolvendo mais de 2.000 mulheres HIV-negativo em Gana comparou
o C31G (1%) com placebo. As mulheres foram acompanhadas, em
média, por 12 meses e não houve diferenças significantes entre
os grupos em relação a eventos adversos em geral ou alterações
clínicas e laboratoriais. Entretanto, 17 mulheres apresentaram
soroconversão ao HIV no final do estudo, das quais oito estavam
utilizando o microbicida. Mais participantes desse grupo também
apresentaram eventos adversos no trato reprodutivo (RR-1,33; IC
a 95%:0,99-1,8), tais como prurido genital, candidíase e/ou corrimento vaginal, vaginose e vulvovaginites. Os autores concluíram
que os dados foram insuficientes para avaliar a efetividade do
®
11
SAVVY na prevenção do HIV.
Ensaios clínicos
Ainda não foi encontrado um microbicida seguro e eficaz, a
despeito de já existirem mais de 60 tipos diferentes com atividade
in vitro contra o HIV. Vários estudos multicêntricos em fase I/
II de segurança e fase II/III de eficácia estão em andamento em
diversos países, envolvendo diferentes grupos populacionais.
Serão descritos os estudos mais relevantes entre os que já foram
publicados, em diferentes fases clínicas, e segundo as diversas
gerações de microbicidas que vêm sendo testados, de acordo
com os diferentes produtos e mecanismos de ação.
Microbicidas que atuam destruindo o envelope viral
A primeira geração de candidatos a microbicidas foram os
surfactantes (detergentes). Esses produtos têm a capacidade
de lesar membranas celulares, além de apresentarem amplo
espectro de ação, atingindo células hospedeiras, microorganismos comensais e patogênicos. Inativam o HIV destruindo
o envelope viral e, geralmente, também têm ação espermicida.
O protótipo dessa classe é o Nonoxynol-9, um surfactante
aniônico, desenvolvido como espermicida contraceptivo em
1960. Sua atividade antiviral in vitro foi descoberta em 1985.
Experimento clínico realizado em profissionais do sexo em
Camarões sugeriu que o N-9 estaria associado à toxicidade
vaginal, incluindo ulcerações, porém, sem evidências claras
da transmissão do HIV. Estudos posteriores confirmaram sua
ineficácia contra a infecção pelo HIV.7,8
Microbicidas que atuam inibindo a
ligação do vírus à célula
Vírions podem acumular-se na superfície celular por meio de
interações entre cargas positivas do seu envelope e negativas da
membrana celular. Substâncias polianiônicas podem mimetizar
essas cargas eletrônicas e impedir o acoplamento viral à superfície
celular, impedindo a penetração do vírus na célula-alvo. Poliânions
sulfatados são agentes carregados negativamente que bloqueiam a
entrada viral a partir da interação com a glicoproteína 120 (gp120)
do envelope viral, evitando a ativação do co-receptor viral.
Os polímeros sulfatados de alto peso molecular − PRO 2000
(Sulfato de Naftaleno), Carrageenan (PC-213, PC-503, PC-515),
Sulfato de Celulose e o Sulfato de Dextrina − representam a
segunda geração de microbicidas. Agem in vitro impedindo a
fusão do vírus com a membrana celular dos linfócitos e macrófagos, bloqueando os receptores CD4+ e os co-receptores CCR5
e CXCR4. Apresentam baixo nível de toxicidade local e altos
índices de seletividade.
O Sulfato de Naftaleno (PRO 2000) na concentração de 0,01%
(100mg/ml), ou menos, bloqueia a infecção pelo HIV de linfócitos T,
macrófagos e tecido cervical in vitro, além de ser ativo contra Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae. Ensaio clínico (fase 1)
envolvendo mulheres HIV-negativo sexualmente ativas e HIV-positivo
abstinentes, para avaliar a tolerância às diferentes concentrações e
freqüência de uso do PRO 2000 (2% e 4%), mostrou boa tolerância
ao produto e ausência de eventos adversos graves.12
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Microbicidas tópicos: uma nova tecnologia para prevenir a transmissão sexual do HIV
®
O PRO 2000 demonstrou atividade in vitro contra clamídia,
gonococo e herpes. Em ensaio clínico randomizado que incluiu
mulheres infectadas pelo HIV, a secreção vaginal foi coletada
®
antes e após a aplicação do PRO 2000 ou do placebo. A secreção
vaginal obtida uma hora após a aplicação do produto, em comparação com o placebo, foi significantemente mais ativa in vitro
®
contra o HIV e o HSV. O PRO 2000 está, atualmente, em fase
3 de pesquisa clínica, para avaliar sua efetividade na prevenção
da transmissão homem-mulher do HIV. O estudo foi iniciado
em outubro de 2005 e deverá recrutar mais de 9.000 mulheres
HIV-negativo em vários países africanos. As participantes estão
sendo orientadas, conforme a randomização, a utilizarem PRO
2000/5 (gel a 0,5% ou 2%) ou placebo uma hora antes do ato
sexual, além de solicitarem ao parceiro o uso do condom. Os
resultados finais desse estudo estão sendo aguardados para
13
março de 2009.
®
O Carraguard é um polímero sulfatado derivado do Carrageenan
que, por sua vez, é um produto extraído de algas marinhas, com
atividade inibidora da infecção viral nas células vaginais. Ensaios
clínicos randomizados (fase 2) não demonstraram associação
do uso do produto a anormalidades clínicas do trato genital,
da flora vaginal, queixas de irritação urinária ou outros eventos
adversos, tendo havido boa aceitabilidade ao produto por parte
das usuárias. Em fevereiro de 2008 foram divulgados os resultados
®
do estudo fase 3 do Carraguard (PC 515), que teve o objetivo de
avaliar sua efetividade microbicida na prevenção da transmissão
homem-mulher do HIV. O estudo foi iniciado em março de 2004
e recrutou 6.202 mulheres HIV-negativo em vários sítios diferentes
da África do Sul. As participantes foram orientadas, conforme a
randomização, a utilizarem o produto ou placebo, ambos sob a
forma de gel, uma hora antes do ato sexual, além de solicitarem ao
parceiro o uso do condom. Houve 134 novas infecções pelo HIV
no grupo que usou o Carraguard e 151 novas infecções no grupo
placebo, mostrando incidência de 3,3 infecções/100 mulheres-ano
no primeiro grupo e 3,7 infecções/100 mulheres-ano no grupo
placebo. Não houve diferença estatisticamente significante nas
taxas de soroconversão do HIV entre as mulheres que usaram
o placebo e o microbicida, demonstrando, infelizmente, que o
Carraguard não foi efetivo para prevenir a transmissão sexual do
HIV. Por outro lado, o estudo mostrou que o produto é seguro
14
e bem tolerado pelas pacientes.
O Sulfato de Celulose (CS) é outro poliânion sulfatado que
demonstrou atividade in vitro contra o gonococo, a clamídia, o
HPV e a Gardnerella vaginalis. Estudo clínico (fase 1) confirmou
a segurança e tolerabilidade do sulfato de celulose (gel a 6%)
quando comparado ao KY gel e ao Conceptrol, gel contraceptivo
578
contendo Nonoxynol-9. Também foi demonstrada sua segurança
e boa aceitação em ensaio clínico randomizado que envolveu
49 mulheres HIV-positivo sexualmente ativas (e seus parceiros
15
sexuais) e inativas.
O ensaio clínico randomizado (fase 3) do Sulfato de Celulose,
com o objetivo de avaliar sua efetividade contra a transmissão
sexual do HIV do homem para a mulher, foi iniciado em novembro
de 2002, tendo recrutado mais de 2.000 mulheres HIV-negativo
da Nigéria. O estudo foi encerrado em janeiro de 2007, tendo em
vista o grande número de mulheres infectadas no grupo que usou
o produto, em comparação com o grupo-controle. As últimas
análises confirmaram que o sulfato de celulose não é efetivo na
16
prevenção da transmissão sexual do HIV.
Microbicidas que atuam preservando as defesas
naturais da vagina
A acidez vaginal normal tem importante efeito protetor contra
a infecção pelo HIV, entretanto, o pH ácido pode ser neutralizado
quando o sêmen está presente. Produtos que diminuem o pH
vaginal e aumentam a colonização lactobacilar têm sido avaliados
em relação à sua segurança, aceitabilidade e eficácia contra as
DSTs, em especial o HIV.
®
O Buffergel (ReProtect) é um produto que tem a habilidade
de preservar o pH vaginal entre 3,8 e 4,0. Dois estudos fase
1 que avaliaram 125 mulheres em cinco países evidenciaram
que o produto é seguro e bem tolerado, com diminuição
17
significante na incidência de vaginose bacteriana. Apesar de
algumas pacientes relatarem sinais e sintomas geniturinários
locais, como eritema, prurido ou disúria, a maioria das voluntárias informou que usaria o produto se ele se mostrasse
efetivo. Está em andamento ensaio clínico randomizado (fase
®
2/2b) comparando Buffergel (acidificante) e PRO 2000/5 (gel
a 0,5%) (polímero), com o objetivo de avaliar a efetividade
dos dois microbicidas em prevenir a infecção pelo HIV. Foram
recrutadas 3.220 mulheres HIV-negativo dos USA e de vários
países africanos, que deverão ser acompanhadas entre 12 e
30 meses. Os resultados do estudo deverão ser divulgados
brevemente.18
Acidform® é outro candidato a microbicida, que vem sendo
testado pelas suas propriedades acidificantes e bioadesivas.
Ele inibe in vitro o herpes vírus, clamídia, gonococos e tricomonas. Ensaio clínico randomizado (fase 1) realizado no Brasil
comparando Acidform e Nonoxynol-9 (2%) em 20 casais, com
avaliação colposcópica e microbiológica vaginal, demonstrou
potencial ação espermicida do Acidform e segurança para
uso clínico.19
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Microbicidas tópicos: uma nova tecnologia para prevenir a transmissão sexual do HIV
Microbicidas que atuam inibindo os receptores CCR5
O receptor CCR5 tem sido estudado como possível alvo para
as drogas microbicidas depois que estudos in vitro demonstraram
a habilidade da molécula denominada RANTES se ligar a esse
receptor, bloqueando a entrada do HIV na célula hospedeira. O
sucesso da infecção viral depende da expressão e funcionamento
do CCR5 na superfície celular. Portanto, a expressão celular do
CCR5 parece ser essencial para a aquisição do HIV e a redução
20
de sua disponibilidade provoca proteção contra o vírus.
Vários estudos em pessoas com alto risco para adquirir a
infecção pelo HIV e que se mantêm não-infectadas ao longo do
tempo encontraram altos níveis de um ou mais tipos de substâncias que são capazes de inibir a fusão viral com a membrana
celular, por meio da ocupação do receptor CCR5 na superfície
da célula hospedeira. Uma delas, considerada um conector natural produzido pelo sistema imunológico, é o RANTES, que é
capaz de bloquear o receptor CCR5. A molécula PSC-RANTES
é muito mais potente que a original RANTES, por possuir mais
capacidade de seqüestro do receptor CCR5. Estudos em macacas
Rhesus demonstraram que a aplicação vaginal do PSC-RANTES
foi capaz de bloquear a infecção vaginal pelo SHIVSF162 (vírus da
imunodeficiência humana de símios). Os exames colposcópico e
histopatológico das macacas não evidenciaram sinais de reação
inflamatória após a aplicação do produto. Depois do sucesso do
bloqueio do CCR5 em modelos animais, o uso em humanos parece promissor, apesar das especulações sobre a possível seleção
de variantes virais que poderiam se ligar com maior afinidade ao
CCR5 ou ao CXCR4.
Inibidores da transcriptase reversa como potenciais
microbicidas tópicos
Drogas anti-retrovirais − como os inibidores da transcriptase
reversa nucleosídeos (NRTI) e não-nucleosídeos (NNRTI) −,
desenvolvidas para tratamento das pessoas infectadas pelo HIV,
têm sido testadas como microbicidas tópicos, pela sua capacidade
de inibir a replicação viral: são os microbicidas de terceira geração.
O tenofovir, um análogo do nucleotídeo adenina, é facilmente
ativado e mantém suas propriedades originais quando aplicado
nas mucosas vaginal ou retal, em comparação com outras drogas
da mesma categoria. Realizou-se estudo de coorte aberta (fase
1), multicêntrico, para avaliar a segurança e a aceitabilidade do
tenofovir vaginal (0,3% ou 1%). Foram recrutadas 84 mulheres,
acompanhadas em quatro diferentes coortes: 48 HIV-negativo,
sexualmente abstinentes; 12 HIV-negativo, sexualmente ativas;
12 HIV-positivo, sexualmente abstinentes; 12 HIV-positivo, sexualmente ativas. Também foram acompanhados 24 parceiros
sexuais dessas mulheres. As voluntárias aplicaram continuamente,
durante o período intermenstrual, por duas semanas, gel a 0,3%,
uma vez ao dia, ou gel a 1%, duas vezes ao dia. Apesar de a
avaliação farmacocinética ter confirmado presença sistêmica do
tenofovir, não foram observadas novas mutações resistentes
ao produto nas mulheres infectadas pelo HIV, em amostras de
sangue coletadas nos dias 0, 7 e 14. Foram demonstrados altos
níveis de segurança e tolerabilidade: 94% das mulheres e 79%
dos homens confirmaram que usariam o produto novamente, sob
circunstâncias similares. Os eventos adversos mais freqüentes
foram prurido genital (23%) e corrimento vaginal (17%). O achado
colposcópico mais freqüente foi eritema. Tendo em vista os relatos
da literatura de nefrotoxicidade e desmineralização óssea associados ao tenofovir, os autores sugerem a realização de estudos
com aplicação do gel vaginal por tempo mais prolongado, para
avaliar se o uso crônico pode apresentar os mesmos resultados
21
encontrados nesse estudo.
O TMC 120, um NNRTI, mostrou-se efetivo e seguro em
modelo animal, prevenindo a infecção pelo HIV em macacas nas
quais foi aplicado gel vaginal do produto. Também demonstrou
boa atividade anti-retroviral em modelos celular e cervical e não
exibiu toxicidade quando usado em níveis terapêuticos, além de
não ter alterado a produção de citocinas e a composição do sêmen
ou do muco cervical. Os dados atuais sugerem que o TMC 120 é
22
um candidato promissor como microbicida para uso tópico.
O UC 781 é um NRTI e potente inibidor da infecção in vitro
das células cervicais. Ele se liga fortemente à transcriptase reversa,
interferindo efetivamente na replicação viral. Sua potência antiviral,
estabilidade e segurança têm sido testadas. Usando modelo celular
e tecidual, foi avaliado o potencial efeito microbicida tópico desse
produto. Em modelo cervical, o UC-781 inibiu a infecção da mucosa
e preveniu a disseminação do HIV através das células migratórias
da submucosa, mesmo após seis dias da aplicação do produto.
A grande preocupação com o uso de anti-retrovirais tópicos é o
desenvolvimento de cepas virais resistentes aos medicamentos.
Assim, foi desenvolvido estudo para avaliar a atividade microbicida
in vitro do UC781 contra cepas virais resistentes, comparando-o com
outros anti-retrovirais da mesma categoria, efavirenz e nevirapina.
Na presença dos anti-retrovirais tópicos foram testadas a inativação
do vírus, a inibição da transmissão célula-célula e a habilidade do
UC781 na proteção das células de subseqüente infecção, na ausência
de droga exógena. Ele foi menos efetivo contra as cepas resistentes,
comparadas às cepas selvagens em todos os testes. Essa reduzida
atividade do UC781 diante de cepas virais resistentes sugere que
outros agentes anti-retrovirais devem ser incluídos em formulações
tópicas de microbicidas que utilizem esse produto.23
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Microbicidas tópicos: uma nova tecnologia para prevenir a transmissão sexual do HIV
Formulações com medicamentos anti-retrovirais também
estão sendo aplicadas em mulheres HIV-positivo, para avaliar
se ocorre diminuição da carga viral na secreção vaginal, redução da eficiência da transmissão para parceiros masculinos
e desenvolvimento de resistência viral aos medicamentos. A
deposição vaginal de medicamentos anti-retrovirais de forma
contínua, aplicando anéis vaginais, é a promessa mais recente e
plausível. No entanto, em primeiro lugar, os pesquisadores têm
de demonstrar que os microbicidas são efetivos na diminuição da
transmissão do HIV. O Quadro 1 mostra os principais produtos
que estão sendo avaliados como potenciais microbicidas para
uso tópico, seus principais mecanismos de ação e respectivas
fases clínicas de estudo.
Quadro 1 - Produtos em estudo, com potencial ação microbicida para uso tópico
Fase do estudo
Produto
Cyanovirin-N (Proteína 11Kda)
Estágio pré-clínico (diversos)
Estágio pré-clínico (anti-retrovirais)
Ensaios clínicos (fase 1)
Ensaios clínicos (fase 2)
Ensaios clínicos (fase 3)
580
2G12 (anticorpo monoclonal)
b 12
PRO 542
BMS 378806
2F5
C52L
Mannan solúvel
CMPD-167
PSC- rantes
Fuzeon
TNX-335
Vicriviroc
Maraviroc
Aplaviroc
PRO 140
CCR5mab004
®
Acidform
UC-781
Lime juice (Suco de lima ou limão)
Dapivirina (TMC120)
Vivagel
Cellacefate
Prannem Polyherbal
Inner Confidence
Condom invisível
Tenofovir
®
Savvy (C31G, gel vaginal a 1%)
Ushercell® (Sulfato de celulose)
®
Carraguard (Carragenan)
Pro 2000®
®
BufferGel
Mecanismo de ação
Proteína derivada da cianobactéria Nostoc ellipsosporum. Inibe a ligação da
gp 120 ao complexo CXCR4 celular
Anticorpo específico para glicanos da gp120
Anticorpo específico para ligação do gp120
Agente que interage com o sítio de ligação ao CD4 da gp120
Agente que interage com o sítio de ligação ao CD4 da gp120
Anticorpo específico para a região da membrana proximal da gp41
Anticorpo específico para a região da membrana proximal da gp41
Agente que tem como alvo os receptores de glicanos
Agente que tem como alvo o CCR5
Agente que tem como alvo o CCR5
Agente que se liga ao gp 41
Agente que se liga ao CD4
Agente que tem como alvo o CCR5
Agente que tem como alvo o CCR5
Agente que tem como alvo o CCR5
Anticorpo específico para o CCR5
Anticorpo específico para o CCR5
Agente que modifica o pH vaginal
Inibidor da replicação viral
Agente que modifica o pH vaginal
Inibidor da replicação viral
Inibidor da replicação viral
Inibidor da replicação viral
Contém folha de ervas: Azadirachta indica, Sapindus mukerossi
Contém bacilos para proteção vaginal e cloridrato de benzalcônio
Lauril sulfato de sódio
Inibe a replicação viral
Agente detergente (estudo suspenso)
Poliânion (estudo suspenso)
Poliânion (estudo suspenso)
Poliânion
Agente que modifica o pH vaginal
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Microbicidas tópicos: uma nova tecnologia para prevenir a transmissão sexual do HIV
Segurança
Produtos tópicos para prevenir a infecção pelo HIV devem ter
garantias de que sua utilização não comprometerá a segurança
das usuárias. Considerações sobre segurança com o uso de microbicidas surgiram especialmente em decorrência dos problemas
detectados com o uso do Nonoxynol-9 (N-9), que provocou
disrupção da integridade da mucosa vaginal, aumentando o risco
6,8
da infecção pelo HIV.
A colposcopia da vagina e cérvix vem sendo utilizada desde
a década de 90 para avaliar as alterações epiteliais da mucosa
desses tecidos diante de produtos que podem provocar irritações,
inflamações ou mesmo úlceras, levando à maior transmissão do
HIV e de outras DSTs. Fazendo parte desse esforço contínuo de
buscar medicamentos para uso tópico vaginal que pudessem ser
utilizados como produtos para impedir a transmissão sexual do
HIV, a Organização Mundial de Saúde (OMS), o Contraceptive
Research and Development Program (CONRAD) e o International Working Group on Microbicides (IWGM) organizaram um
congresso em Washington, em 1999 (The Use of Colposcopy
in Assessing Vaginal Irritation in Research), para estabelecer
parâmetros colposcópicos de avaliação das mucosas vaginal e
cervical após aplicação de produtos para uso tópico, em pes24
quisa. Esses parâmetros, até o presente momento, ainda estão
sendo utilizados pelos pesquisadores em microbicidas tópicos,
para avaliar a segurança dos produtos.
A inflamação do trato reprodutivo feminino aumenta a suscetibilidade para a infecção pelo HIV e outras DSTs e pode se tornar
inconveniente para o uso tópico de microbicidas. A excessiva
liberação de citocinas pró-inflamatórias pode alterar o balanço
entre a destruição e reparação tecidual, aumentando as chances de
penetração e replicação do vírus, após a aplicação dos produtos.
Citocinas têm papel preponderante no recrutamento e ativação
de células T CD4+ da mucosa, podendo facilitar a penetração do
HIV; e algumas podem aumentar a replicação viral nas células
infectadas.6,25 Assim, três ou mais aplicações consecutivas vaginais
do N-9 foram suficientes para estimular a liberação de citocinas
em quantidade considerável para provocar a disrupção epitelial
da mucosa vaginal, aumentando a suscetibilidade à infecção
pelo HIV.8 A maior concentração de interleucinas (IL-1, IL-6, IL8) nas secreções vaginais, após aplicação de produtos tópicos,
pode ser um indicador sensível de toxicidade para as células da
mucosa − que pode resultar em dano epitelial − induzida pelo
medicamento utilizado.25
Atualmente, a forma predominante de transmissão do HIV
em todo o mundo é a heterossexual, tornando a mucosa cérvico-
1
vaginal a principal porta de entrada do vírus nas mulheres . Essa
mucosa é colonizada naturalmente por bactérias e lactobacilos
comensais. A depleção das colônias de Lactobacillus sp, que pode
ser provocada por alguns microbicidas, pode reduzir a produção de
peróxido de hidrogênio, que possui intrínseca função na proteção
da mucosa contra a infecção pelo HIV e outros patógenos.
O microbicida ideal
Um produto com atividade microbicida que possa ser utilizado
pela via vaginal ou retal, com o intuito de prevenir a usuária contra
a infecção pelo HIV, deve ter as seguintes propriedades: eficiência
contra múltiplas DSTs, incluindo o HIV; segurança para ser usado
várias vezes ao dia sem provocar alterações inflamatórias, irritação
ou ulcerações nas mucosas; ação rápida; fácil aceitação pelas
usuárias e seus parceiros; fácil de guardar e usar; fácil acesso;
preço acessível. Idealmente, deveria ser apresentado em diferentes
formas de uso e incluir um componente contraceptivo.
Aspectos éticos dos estudos com
microbicidas
Independentemente da necessidade atual de se encontrarem
produtos com ação microbicida tópica − que sejam seguros, toleráveis e eficientes −, não se pode abandonar os princípios éticos
e as boas práticas clínicas quando são desenvolvidos os ensaios
clínicos com esses produtos. Assim, somente para as substâncias
que, comprovadamente, possuírem ação contra o HIV − testadas in
vitro, ex vivo ou em modelos animais −, poderão ser desenvolvidos
os estudos nas diferentes fases de segurança e aceitabilidade (fases
1 e 2) e de eficácia (fase 3). A aprovação desses estudos nos comitês
regionais e nacionais de ética em pesquisa − assim como a discussão
com as agências regulatórias e a comunidade local − é imprescindível
para consecução dos objetivos dos experimentos.26
Ensaios clínicos (fase 2b e 3) em andamento
Apesar de microbicidas terem menos eficácia na prevenção
da transmissão do HIV do que o condom, cálculos matemáticos
indicaram que, se um microbicida fosse 60% efetivo contra a
infecção pelo vírus − e apenas 20% das pessoas o utilizassem,
em três anos –, cinco milhões de pessoas deixariam de ser infectadas, em todo o mundo.
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Microbicidas tópicos: uma nova tecnologia para prevenir a transmissão sexual do HIV
Comentários finais
Apesar de alguns estudos já terem demonstrado a segurança
com o uso de diversas outras substâncias, para a maior parte dos
microbicidas que estão sendo analisados ainda não há informações concretas sobre a sua tolerabilidade, no que diz respeito aos
efeitos colaterais nas mucosas vaginal, retal e peniana e os efeitos
irritativos que podem ser provocados no sistema urinário.
Os microbicidas poderão, num futuro próximo, ser uma boa
resposta para a prevenção da transmissão do HIV. Pelo menos
cinco produtos, com diferentes mecanismos de ação, estão
sendo testados na sua eficácia microbicida. Alguns também
têm ação contraceptiva. O desenho básico desses estudos é
o mesmo: são recrutadas milhares de mulheres HIV-negativo,
em idade reprodutiva e sob risco de serem infectadas pelo HIV
através das relações sexuais; elas são randomizadas (duplo-cego)
para aplicarem o produto ou placebo na vagina, antes do coito;
todas são orientadas a solicitar ao parceiro o uso do condom; é
realizado o seguimento dessas mulheres, que pode variar de dois
a três anos, para avaliar a taxa das que fizeram a soroconversão
para o HIV nesse período. O Quadro 2 mostra os microbicidas
que estão em fase avançada de pesquisa clínica (2b ou 3) para
testar sua eficácia.
As pesquisas com microbicidas tópicos vêm sendo conduzidas
a partir do avanço na compreensão do processo de transmissão
sexual do HIV que, gradualmente, tem incorporado novos conhecimentos sobre a complexidade biológica e social da mulher,
que a coloca em patamar importante no desenvolvimento de uma
nova tecnologia para prevenir a transmissão do vírus.
Caso em algum candidato a microbicida tópica ultrapasse a
fase 3, confirmando sua eficácia contra o HIV − sem produzir
efeitos colaterais importantes −, sua distribuição poderá modificar radicalmente o cenário atual da epidemia do HIV. O que se
tem observado até o momento é que os produtos das primeiras
gerações de microbicidas não têm conseguido demonstrar sua
eficácia na prevenção da transmissão do vírus, por diferentes
razões. Possivelmente, a esperança de se encontrar um agente
eficaz, e que não cause danos às mucosas vaginal e cervical, vai
se concentrar em produtos que não alteram o meio vaginal – e,
por conseguinte, não danificam o epitélio estratificado – ou na
associação de dois ou mais produtos.
Quadro 2 - Microbicidas que atingiram fase avançada de estudos (avaliação de eficácia)
Produto
(endereço eletrônico)
BufferGel®
(www.hptn.org)
®
PRO 2000
(www.hptn.org)
®
Carraguard ***
(PC 515)
(www.popcouncil.org)
Sulfato de celulose (CS) **
(www.fhi.org)
Sulfato de celulose (CS) **
(www.conrad.org)
Savvy/C31G *
(www.global-campaign.org)
Tenofovir/PMPA Gel
([email protected])
Fase
Número de
voluntárias
2b
3.220
3
11.920
Inibidor de fusão
3
Inibidor de fusão
Mecanismo de ação
Desenho do estudo
Países envolvidos
Quatro grupos: BufferGel®, PRO
2000, placebo e condom
Três grupos: PRO 2000® em duas
diluições (0,5% e 2%) e placebo
África do Sul, Malawi, Tanzânia,
Zâmbia, Zimbabwe e USA
África do Sul, Tanzânia, Uganda
e Zâmbia
6.639
Dois grupos: Carraguard® e placebo
África do Sul
3
2.160
Dois grupos: CS e placebo
Nigéria
Inibidor de fusão
3
2.574
Dois grupos: CS e placebo
Benin, Burkina Faso, Índia, Kenya,
África do Sul e Uganda
Surfactante
3
2.142
Dois grupos: C31G e placebo
Nigéria
Inibidor de replicação viral
2b
980
Dois grupos: Tenofovir (1%) e
placebo
África do Sul
Acidificante do meio vaginal;
contraceptivo dose-dependente
Inibidor de fusão; contraceptivo
dose-dependente
Os produtos assinalados (*, **, ***) foram suspensos devido a aumento da transmissão do HIV no grupo que utilizou o produto:
* Estudo suspenso em 2006.
** Estudos suspensos em 2007.
*** Estudo suspenso em 2008.
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Microbicidas tópicos: uma nova tecnologia para prevenir a transmissão sexual do HIV
Leituras suplementares
1.
Chin J, Bennett A. Heterosexual HIV transmission dynamics: implications
for prevention and control. Int J Std AIDS. 2007; 18(8):509-13.
2. Chimbiri AM. The condom is an “intruder” in marriage: Evidence
from rural Malawi. Soc Sci Med. 2007; 64(5):1102-15.
3. McBurney SP, Ross TM. Developing broadly reactive HIV-1/AIDS
vaccines: a review of polyvalent and centralized HIV-1 vaccines.
Curr Pharm Des. 2007; 13(19):1957-64.
15. El-Sadr WM, Mayer KH, Maslankowski L, Hoesley C, Justman J, Gai
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microbicide in HIV-infected women. AIDS. 2006; 20(8):1109-16.
16. Randomized Controlled Trial of Cellulose Sulfate Gel and HIV in Nigeria.
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7.
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14. Trial Shows Anti-HIV Microbicide Is Safe, but Does Not Prove It
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Infection in Women. [Cited 2008 July18]. Available from: http://
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TION%5D&rank=2
19. Amaral E, Perdigao A, Souza MH, Mauck C, Waller D, Zaneveld
L, et al. Vaginal safety after use of a bioadhesive, acid-buffering,
microbicidal contraceptive gel (ACIDFORM) and a 2% Nonoxynol-9
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20. Moore JP, Kitchen SG, Pugach P, Zack JA. The CCR5 and CXCR4 co
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nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) UC781
against NNRTI-resistant human immunodeficiency virus type 1. J
Virol. 2006; 80(9):4440-6.
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71(3):761–9.
26. Mauck C, Rosenberg Z, van Damme L. Recommendations for the
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newsreleases/Carraguard_Findings.html.
FEMINA | Setembro 2008 | vol 36 | nº 9
Femina_setembro_2008.indb 583
583
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1, 2
Duplo controle da dor.
Sua paciente de
volta à vida normal.
• Alívio imediato dos sintomas da dismenorréia em 95% das mulheres.3
• Maior inibição na produção de prostaglandinas (vs. naproxeno
e a indometacina).3
BR – KETa – 08.03.03
3
Av. Major Sylvio de Magalhães Padilha, 5.200 – Ed. Atlanta – Jd. Morumbi – São Paulo – SP – CEP 05693-000
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