Otimização do Plano de Tratamento por Radioterapia em Paciente

Universidade Federal Fluminense
ÉRICK BARBOSA DE SOUZA
Otimização do plano de tratamento por radioterapia
em pacientes com gliomas via algoritmos genéticos.
Volta Redonda
2015
ÉRICK BARBOSA DE SOUZA
Otimização do plano de tratamento por radioterapia
em pacientes com gliomas via algoritmos genéticos.
Dissertação
apresentada
ao
Programa
de
Pós-graduação em Modelagem Computacional em Ciência e Tecnologia da Universidade
Federal Fluminense, como requisito parcial
para obtenção do título de Mestre em Modelagem Computacional em Ciência e Tecnologia. Área de Concentração: Modelagem
Computacional.
Orientador:
Prof. Tiago Araújo Neves, D.Sc.
Coorientador:
Prof. Gustavo Benitez Alvarez, D.Sc.
Universidade Federal Fluminense
Volta Redonda
2015
S719
Souza, Erick Barbosa de.
Otimização do plano de tratamento por radioterapia em
pacientes com gliomas via algoritmos genéticos. / Érick Barbosa
de Souza. – Volta Redonda, 2015.
69 f. il.
Dissertação (Mestrado em Modelagem Computacional) –
Universidade federal Fluminense.
Orientador: Tiago Araújo Neves.
Coorientador: Gustavo Benitez Alvarez.
1. Otimização. 2. Algoritmos genéticos. 3. Métodos de
diferenças finitas. 4. Câncer. 5. Modelo glioma. 5. Radioterapia.
I. Neves, Tiago Araújo. II. Alvarez, Gustavo Benitez. III. Título.
CDD 519.4
À minha mãe, senhora Isabete.
Agradecimentos
A Deus, por tudo que sou e tudo que tenho.
A minha família, meus pais e irmãos e a todos a quem considero como tal.
Em
especial, agradeço minha noiva, Núbia, por todos os anos de companheirismo.
Aos professores da UFF que me deram a base fundamental para minha vida acadêmica
e prossional. Além do conhecimento técnico, eles me passaram valores e inspiração.
Ao programa Altos Estudos e a todos os envolvidos em sua construção e manutenção.
Neste programa tive uma das melhores experiências acadêmicas.
Aos amigos que estiveram comigo durante minha jornada na UFF.
Em geral, a todos que se envolveram direta ou indiretamente em minha formação e
na concretização deste trabalho.
Resumo
Gliomas são tumores cerebrais altamente agressivos, eles invadem extensivamente o
tecido normal antes do aparecimento de qualquer sintoma. Este trabalho tem como proposta construir um algoritmo genético capaz de encontrar o melhor tratamento por radioterapia através de um simulador que avalia o crescimento do raio do glioma ao longo do
tempo, considerando os efeitos da radiação. Na construção deste simulador foi necessário
implementar o método de diferenças nitas para resolver numericamente a equação que
modela o fenômeno em questão. O simulador construído serve como função objetivo do
algoritmo genético implementado, visto que o algoritmo irá escolher o melhor plano de
tratamento com base no tamanho do raio do glioma no nal de um determinado período.
O algoritmo genético proposto teve sua convergência testada, encontrando o melhor tratamento conhecido na literatura.
Foram feitos testes com 15 instâncias diferentes e os
resultados encontrados são compatíveis com os descritos pela literatura. Todo o trabalho
baseia-se na premissa de que os pacientes estão em estágio terminal, logo a otimização
teve como objetivo encontrar o tratamento que reduz ao máximo o tamanho do glioma e,
consequentemente, aumentando seu tempo de sobrevida.
Abstract
Gliomas are highly aggressive brain tumors, they invade normal tissue extensively
before the pacient feel any symptoms. This paper aims to build a genetic algorithm able
to nd the best radiation therapy plan for the treatment of glioma through a simulator
that evaluates the glioma growth over time considering the eects of radiation.
In the
construction of this simulator it was necessary to implement the nite dierence method
to numerically solve the equation that governs the phenomenon. The glioma growth simulator is objective function of genetic algorithm implemented to choose the best treatment
plan based on glioma radius at the end of a given period. The convergence of the proposed
genetic algorithm was tested by nding the best treatment known in the literature. Tests
were done using 15 dierent instances and the results are consistent with those described
in the literature. All work is based on the premise that patients are terminally ill, so the
goal of this optimization is to nd the treatment that cause the maximum reduction of
glioma size and consequently increasing the survival time.
Palavras-chave
1. Otimização
2. Algoritmos Genéticos
3. Método de Diferenças Finitas
4. Câncer
5. Modelo Glioma
6. Radioterapia
Glossário
α
:
Sensibilidade aos efeitos da radioterapia
ρ
:
Coeciente de proliferação
A.G.
:
Algoritmo genético
c1
:
Coeciente de saturação
Cik
:
Concentração de células cancerígenas no tempo k, posição i
no domínio discretizado
d
:
Dose aplicada
D
:
Coeciente de difusão
DW
:
Coeciente de difusão sob a matéria branca do cérebro
DG
:
Coeciente de difusão sob a matéria cinza do cérebro
F
:
Matriz formada por indivíduos gerados
Gy
:
Quantidade total de radiação absorvida pelo tecido biológico
m
:
Número de nós no domínio espacial
nAG
:
Número de lhos gerados
nd
:
Número de frações
N
:
Número de indivíduos na população do algoritmo genético
P
:
Matriz formada pela população inicial
q
:
Medida de ecácia do tratamento por quimioterapia
R
:
Probabilidade de morte das células cancerígenas
Rd
:
Razão entre a dose nal e inicial do tratamento
RM in
:
Raio mínimo no processo de descartar as melhores soluções
S
:
Probabilidade de sobrevivencia das células cancerígenas
w
:
Número de nós no domínio temporal
Sumário
1
2
3
4
Introdução
10
1.1
Metodologia e Objetivos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
1.2
Organização do trabalho . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
Câncer e radioterapia
13
2.1
Câncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
13
2.2
Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15
Trabalhos relacionados
17
3.1
Algoritmos genéticos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17
3.2
Modelagem matemática do câncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
24
Metodologia
29
4.1
Algoritmo genético proposto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29
4.1.1
32
Função Objetivo
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.1.1
Modelo de crescimento do câncer com radioterapia
. . . .
32
4.1.1.2
Método de diferenças nitas . . . . . . . . . . . . . . . . .
34
4.1.1.3
Estudo prévio da função objetivo . . . . . . . . . . . . . .
38
4.1.2
População inicial
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
41
4.1.3
Seleção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
43
4.1.4
Crossover
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
45
4.1.5
Mutação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
47
4.1.6
Reposição
48
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sumário
ix
5
51
6
Resultados e discussões
5.1
Vericação da convergência do algoritmo genético
. . . . . . . . . . . . . .
51
5.2
Algoritmo aplicado as instâncias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
56
5.2.1
Instâncias
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
56
5.2.2
Otimização
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
57
Conclusões e trabalhos futuros
Referências
62
65
Capítulo 1
Introdução
Mais de 100 doenças são chamadas de câncer, tendo em comum o crescimento desordenado de células que invadem tecidos e órgãos. Pelo fato de se dividirem rapidamente,
células cancerígenas tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores malignos, que podem se espalhar para outras regiões do corpo [1]. No
ano 2000, 10 milhões de pessoas ao redor do mundo foram diagnosticadas com câncer.
Estima-se que o câncer é responsável por cerca de 10% das mortes em todo o mundo,
sendo a segunda maior causa de morte após doenças cardiovasculares. O câncer na língua, na mama, no intestino grosso, estômago e fígado estão entre os tipos de câncer de
maior ocorrência, em ordem decrescente, no mundo [2].
Dentre os diferentes tipos de câncer, gliomas são tumores cerebrais capazes de invadir
extensivamente o tecido normal antes do aparecimento de qualquer sintoma. Glioblastomas pertencem a classe de gliomas altamente agressivos, caracterizados por seu rápido
crescimento e alta taxa de invasão. Na maioria dos casos chega-se a óbito com um tempo
médio de sobrevivência de 10 a 12 meses depois do diagnóstico e do tratamento [3]. Na
suspeita de um tumor cerebral recomenda-se o uso de imagens de ressonância magnética para denir características como tamanho e localização, informações que auxiliam o
diagnóstico do câncer [4].
A radioterapia é um tratamento de câncer que faz uso de altas doses de radiação para
eliminar células cancerígenas e mitigar seus danos no organismo [5, 6]. Mas junto ao benefício oferecido pelo tratamento, o paciente pode sofrer os efeitos colaterais provenientes da
exposição do organismo à radiação. Os efeitos colaterais da radioterapia ocorrem devido à
aplicação de altas doses de radiação em células sadias causando ao paciente reações como
náusea, fadiga, inchaço e alterações urinárias, sendo que tais efeitos estão diretamente
relacionados a área de aplicação da radiação. O tratamento pode ser realizado com o ob-
1.1 Metodologia e Objetivos
11
jetivo de curar, interromper ou diminuir o crescimento do tumor. Quando não é possível
haver cura, o tratamento pode ser utilizado para diminuir o volume do tumor e controlar
os sintomas causados pelo câncer.
Este trabalho aborda a otimização do plano de tratamento por radioterapia em pacientes com glioma e que se encontram em estágio terminal.
São utilizadas simulações
computacionais para avaliar o crescimento do glioma ao longo do tempo e um algoritmo
genético é proposto para encontrar o plano de tratamento que reduza ao máximo o raio do
glioma. A relevância desde trabalho se dá pelo fato de não haver necessidade de expor pacientes reais a diferentes tratamentos que poderiam causar danos irreversíveis à saúde. A
disponibilidade de modelos matemáticos que descrevem o crescimento do glioma e de ferramentas de otimização compatíveis a abordagem foi a grande motivação deste trabalho,
cujo resultado pode trazer informações importantes ao planejamento do tratamento.
1.1 Metodologia e Objetivos
O principal objetivo desta dissertação é encontrar o melhor plano de tratamento por
radioterapia para um paciente. O melhor plano será aquele capaz de reduzir ao máximo
o tamanho do tumor de um paciente em estado terminal e, desta forma, trazendo um
aumento do tempo de sobrevida deste. Para tanto, será utilizado um algoritmo genético
[7], ferramenta de otimização que busca no conjunto de soluções possíveis a melhor solução
segundo critério(s) estabelecido(s).
Todos os dados relacionados ao crescimento do tumor são gerados através da simulação computacional. A grande vantagem da simulação é que seu uso dispensa a utilização
de pacientes reais para realizar os inúmeros testes que poderiam causar danos irreversíveis a saúde do paciente, ao invés disso pacientes virtuais são submetidos a análise. Vale
ressaltar que o estudo realizado com as simulações não é conclusivo, desta forma a conrmação experimental se faz necessária. Os algoritmos apresentados neste trabalho foram
implementados no ambiente
MatLab R
da
MathWorks.
1.2 Organização do trabalho
Este trabalho está dividido em seis capítulos, o primeiro e atual capítulo dá ao leitor
a introdução ao trabalho escrito, oferecendo uma idéia inicial do conteúdo geral da obra.
Há também a descrição dos objetivos e a metodologia utilizada. Os demais capítulos são
1.2 Organização do trabalho
12
descritos com maiores detalhes a seguir:
•
Capítulo 2:
Este capítulo apresenta a contextualização do problema de forma
que o leitor conheça um pouco mais sobre os conceitos relacionados ao câncer e à
radioterapia.
•
Capítulo 3:
Os trabalhos relacionados são descritos neste capítulo.
Eles estão
divididos em algoritmos genéticos e modelagem matemática do câncer. A primeira
seção descreve os algoritmos genéticos e a utilização destes em problemas de otimização. Na segunda parte do capítulo são apresentados trabalhos na literatura que
contém o modelo reativo difusivo do crescimento do glioma.
•
Capítulo 4:
O algoritmo genético proposto é descrito em detalhes neste capítulo.
Para a compreensão da função objetivo, é necessário descrever o modelo do crescimento do glioma, que através de uma equação diferencial parcial modela o fenômeno
de crescimento. Além da descrição do modelo, o capítulo também apresenta o método utilizado para resolver numericamente a equação e, também, um estudo do
comportamento da função objetivo na vizinhança do melhor valor conhecido.
•
Capítulo 5:
Este capítulo inicia com a vericação da convergência do algoritmo
proposto, onde é apresentado um teste que verica a capacidade do algoritmo genético progredir na busca pela melhor solução. A segunda parte contém os resultados
obtidos e uma discussão a respeito dos mesmos.
•
Capítulo 6:
neste capítulo.
As conclusões e propostas para trabalhos futuros são apresentadas
Capítulo 2
Câncer e radioterapia
Este capítulo explora os conceitos relacionados ao câncer e a radioterapia. Estes dois
temas serão apresentados pelos principais conceitos relacionados a cada um, utilizando
uma linguagem simples que será de fácil compreensão para os leitores não familiarizados
com termos e conceitos referentes à oncologia.
2.1 Câncer
O câncer pode ser denido como uma população de células anormais demonstrando
preferência de crescimento temporário e irrestrito, aumentando continuamente o número
de células na população [8]. Mais de 100 doenças são chamadas de câncer, tendo em comum o crescimento desordenado de células. Pelo fato de se dividirem rapidamente, células
cancerígenas tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de
tumores malignos, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo [1]. Estatísticas
revelam que a cada três pessoas uma desenvolve câncer. Do grupo formado por pessoas
que desenvolvem câncer, um quarto dos homens e um quinto das mulheres chegam a
óbito. Alguns fatores que inuenciam o desenvolvimento do câncer no organismo são o
tabagismo, agentes infecciosos e hábitos alimentares [9].
Dados de 2003 [9] relatam que o tabagismo é responsável por cerca de 4 milhões
de mortes por ano, sendo considerado a maior causa de morte devido ao câncer.
Há
uma forte relação entre o tabagismo e câncer de língua. Em segundo lugar, os agentes
infecciosos são os maiores causadores de morte por câncer, aproximadamente 1,6 milhões
de casos por ano. Dentre estes agentes estão o HPV, a Hepatite B e o HIV. A relação
entre câncer e os hábitos alimentares foi notada na década de 70, quando percebeu-se
que a população ocidental, que possui uma dieta rica em subprodutos animais, gordura
2.1 Câncer
14
e açúcar, apresentava altas taxas de câncer no intestino, na mama e na próstata. Outros
fatores relacionados à saúde como obesidade e ingestão de álcool também contribuem para
o surgimento do câncer no organismo.
Alguns conceitos importantes relacionados ao câncer são listados a seguir [10]:
1. Neoplasia: No organismo estão presentes o crescimento celular controlado e o não
controlado. As neoplasias correspondem às formas de crescimento não controladas
e, na prática, são chamadas de tumores.
2. Tumor: Corresponde ao aumento do volume dos tecidos, é comumente classicado
como benigno ou maligno.
Em um tumor benigno, as células mutantes perma-
necem contidas em um local cercado por uma fronteira bem denida de células
sadias. Mesmo sendo considerado benigno, eles podem causar danos como pressão
e obstrução, porém não se espalham para locais distantes.
Na ocorrência de um
tumor maligno as células mutantes se misturam com células normais, situação que
caracteriza o câncer.
3. Metástase: É a formação de um novo tumor a partir de outro, sem haver continuidade física entre os sítios tumorais.
O tratamento de câncer, que geralmente
envolve cirurgias seguidas de radioterapia e quimioterapia, torna-se menos efetivo
após células do tumor se espalharem para outros sítios. A indeterminação da localização da migração de células cancerígenas faz com que a metástase seja um grande
responsável pelo insucesso do tratamento.
O diagnóstico de um tumor geralmente ocorre quando este produz certos efeitos no organismo do paciente. Em sua maioria, mesmo possuindo um tamanho consideravelmente
pequeno, provocam perda de peso e falta de apetite.
Tumores em órgãos que podem
ser facilmente examinados, como a mama, frequentemente apresentam uma perceptível
protuberância.
No intestino ou no sistema urinário, o câncer pode ser detectado pelo
aparecimento de sangue nas fezes ou na urina.
A maioria dos efeitos produzidos pelos
tumores são devido a sua posição no organismo, ocorrendo situações em que o tumor pode
pressionar ou até mesmo destruir tecidos que o circundam [9].
Em muitos casos o paciente não chega a óbito por uma consequência direta do câncer,
mas sim devido a consequentes doenças do coração ou infecções acidentais. O câncer pode
ter relação direta com a morte do paciente dependendo de sua localização e do alcance
de sua metástase. A causa mais comum de morte devido ao câncer é o envolvimento de
órgãos vitais tanto pela invasão direta ao órgão quanto por metástases [9].
2.2 Radioterapia
15
Dentre os diferentes tipos de câncer, gliomas são tumores cerebrais altamente agressivos que invadem extensivamente o tecido normal antes do aparecimento de qualquer
sintoma. São classicados numa escala de quatro níveis de agressividade(I-IV) de acordo
com sua característica histológica. Glioblastomas, mais comuns em adultos, são gliomas
do nível mais alto de agressividade, caracterizados por seu rápido crescimento e alta taxa
de invasão. Do que se conhece sobre pacientes com glioblastoma, somente um grupo muito
pequeno de pacientes sobrevive mais de três anos. Na maioria dos casos chega-se a óbito
com um tempo médio de sobrevivência de cerca de 10 a 12 meses depois do diagnóstico e
do tratamento [3].
Algumas circunstâncias como convulsões e disfunção cognitiva, levam ao diagnóstico
independente da classicação do tumor. O aumento da pressão intracraniana, em geral,
causa um rápido crescimento tumoral seguido de uma sobrecarga do mecanismo que regula
a pressão nesta região fazendo com que o paciente desenvolva progressivas dores de cabeça,
náuseas, vômitos, sonolência e anormalidades na visão. Na suspeita de um tumor cerebral
recomenda-se o uso de imagens de ressonância magnética para denir características como
tamanho e localização [3, 4].
2.2 Radioterapia
A radioterapia [5, 6] é um tratamento de câncer que faz uso de altas doses de radiação para eliminar células cancerígenas e mitigar seus danos. A radiação emitida ataca
diretamente o DNA das células, que é responsável por controlar o crescimento e a divisão celular. Em doses menores a radiação pode ser utilizada na obtenção de imagens
médicas. A quantidade total de radiação absorvida por um tecido biológico, no sistema
internacional de medidas, é dada pela unidade de medida chamada Gray(Gy)[11].
Um tratamento de câncer ideal tem como objetivo de eliminar todas as células cancerígenas, até mesmo em áreas onde há a predisposição do aparecimento destas células.
A quimioterapia, radioterapia e cirurgia são tratamentos de câncer utilizados há décadas
[9]. Na quimioterapia os medicamentos são levados a todas as partes do corpo através da
corrente sanguínea, destruindo células doentes que estão formando o tumor e impedindo
que elas se espalhem pelo corpo. A remoção por cirurgia tem maior ecácia quando, logo
após a remoção do tumor, utiliza-se a quimioterapia ou radioterapia. Devido ao crescimento exponencial da população de células cancerígenas, que é observado nos estágios
iniciais da formação do tumor, aplicando a radioterapia após a remoção por cirurgia é
2.2 Radioterapia
16
possível atingir um maior número de células que se proliferam mais rapidamente [10].
O tratamento pode ser realizado com o objetivo de curar, interromper ou diminuir o
crescimento do câncer. No caso de remoção do tumor, a radiação pode ser aplicada antes
ou após a cirurgia. A aplicação da radiação que antecede a cirurgia tem como objetivo
diminuir o volume do tumor para facilitar a remoção. Já a aplicação posterior à cirurgia,
tem como objetivo prevenir o ressurgimento do tumor. Quando não é possível haver cura,
o tratamento pode ser utilizado para diminuir o volume do tumor e controlar os sintomas
causados pelo câncer.
A radiação pode ser emitida por uma fonte externa, interna ou por radiofármacos. No
primeiro caso, o tratamento é realizado por meio de uma fonte externa que emite um feixe
de radiação diretamente nas células cancerígenas. No segundo caso, também chamado de
braquiterapia, uma fonte de radiação é inserida no corpo do paciente de forma que a
fonte que próxima ao tumor, possibilitando a aplicação de altas doses de radiação sem
causar elevados danos aos tecidos sadios. Os radiofármacos são drogas contendo material
radioativo que podem circular por diferentes partes do corpo e, desta forma, tratando o
câncer e amenizando seus sintomas.
Tendo a radioterapia o poder de eliminar células cancerígenas utilizando altas doses de
radiação, seria razoável pensar que quanto mais radiação maior a ecácia do tratamento.
Porém, a radiação também atinge células sadias e isto pode causar sérios danos a saúde. A
relação entre radiação e câncer vem sendo estudado ao longo dos anos através de milhares
de estudos feitos com os sobreviventes das bombas atômicas que atingiram o Japão, com
pessoas cujo trabalho requer exposição à radiação e de pacientes que tratam o câncer e
outras doenças através da radioterapia [6, 9].
Devido ao estresse causado pelas circunstâncias da presença do câncer e de seu tratamento, o paciente pode experimentar sentimentos como ansiedade, depressão, medo e
raiva. Os efeitos colaterais da radioterapia acontecem devido à aplicação de altas doses
de radiação em células sadias, causando ao paciente reações como náusea, fadiga, inchaço e alterações urinárias. Há a possibilidade destas reações serem potencializadas se
a quimioterapia for realizada em conjunto com a radioterapia. Todos estes efeitos estão
diretamente relacionados à área de aplicação da radiação, ou seja, a reação depende da
atividade que a região afetada executa na manutenção do organismo.
Capítulo 3
Trabalhos relacionados
A literatura apresenta diferentes trabalhos relacionados aos modelos matemáticos que
descrevem o crescimento do glioma, aplicações de algoritmos genéticos e otimização do
tratamento de câncer. Com a evolução dos modelos matemáticos, pesquisas estão sendo
realizadas com o objetivo de otimizar tratamentos de câncer.
O modelo padrão de um algoritmo genético terá sua descrição complementada com
exemplos de artigos. Serão apresentados três trabalhos sobre a utilização de algoritmos
genéticos em problemas de otimização, os dois primeiros estão relacionados ao tratamento
do câncer e o terceiro utiliza um simulador como função objetivo, abordagem semelhante
a utilizada nesta dissertação. Também serão apresentados trabalhos sobre a modelagem
matemática do câncer abordando a equação reativa difusiva que, dentre outras possíveis
aplicações, descreve o crescimento do glioma.
3.1 Algoritmos genéticos
Os algoritmos genéticos foram desenvolvidos por J. Holland na década de 1970 para a
compreensão dos processos de adaptação dos sistemas da natureza. Mais tarde, na década
de 1980, estes algoritmos foram aplicados à problemas de otimização e aprendizagem de
máquina [7].
Eles pertencem a classe de algoritmos iterativos e estocásticos na qual
não se pode garantir a convergência. Os termos solução e indivíduo são utilizados como
sinônimos.
O processo de busca por uma solução ótima inicia através da geração de
uma população de soluções candidatas e tem seu término quando o algoritmo atinge seu
critério de parada. Toda solução na população possui um grau de adaptação atribuído
pela função objetivo e, baseado neste atributo, indivíduos são selecionados para formar a
próxima geração. Desta forma, quanto maior o grau de adaptação, maiores as chances de
3.1 Algoritmos genéticos
18
permanecer na população [12].
Os principais conceitos de um algoritmo genético [7] são descritos a seguir:
1. Representação: Toda solução possui uma representação segundo a natureza do problema, podendo ser binária ou real num problema numérico e permutação de símbolos em problemas de ordenação. Os algoritmos genéticos codicam as soluções de
um problema em
strings
ou vetores de forma similar a organização da informação
genética nos cromossomos dos seres vivos, devido a esta similaridade as soluções
de um problema também são chamadas de indivíduos [13]. A Figura 3.1 ilustra a
representação de uma solução através da representação de um número inteiro por
um vetor preenchido com valores binários.
Figura 3.1: Representação binária
2. População inicial: Pode ser gerada de forma heurística, baseado em experiências
prévias, ou aleatória. Em [14] os autores iniciam a população de indivíduos através
da geração randômica de números reais entre um limite inferior e superior atribuindo
estes valores gerados a cada cromossomo da população. Diferentes estratégias podem
ser exploradas na busca pela melhor solução, em [15] a população inicial é gerada
em diferentes ilhas, ou seja, população dividida em diferentes grupos, realizando
primeiramente uma busca pela solução ótima local em cada ilha aumentando a
convergência da otimização global.
Na Figura 3.2, o círculo maior representa o
espaço de busca e as soluções são representadas pelos pontos.
A Figura 3.2(b),
diferente da Figura 3.2(a), exibe o caso de geração de um conjunto de soluções
abrangendo boa parte do espaço de busca.
(a)
(b)
Figura 3.2: Geração da população inicial
3.1 Algoritmos genéticos
19
3. Função objetivo: O grau de adaptação de uma solução é medido utilizando uma
função objetivo. É através desta medida que o algoritmo é capaz de denir quais
soluções tem maiores chances de continuar na população. Sem o grau de adaptação
não haveria um critério de comparação entre soluções.
4. Estratégia de seleção: Este é um dos principais componentes do algoritmo genético.
Toda estratégia de seleção segue o princípio de que quanto mais adaptado é o indivíduo maiores as chances dele ser selecionado. Em [16] são utilizados seleção por
torneio, pelo método da roleta e seleção estocástica uniforme.
Na seleção por torneio indivíduos são escolhidos randomicamente para participar
de um torneio onde os vencedores serão os indivíduos mais adaptados do grupo
selecionado. No método da roleta os indivíduos são dispostos numa roleta de forma
que as chances de cada um ser escolhido seja proporcional ao grau de adaptação.
Ao girar a roleta um seletor xo irá escolher o indivíduo que estiver sendo apontado
no momento em que a roleta pára de girar.
A seleção por torneio em relação ao
método da roleta, na maioria dos casos, conserva melhor a diversidade das soluções
e não requer a ordenação das soluções segundo o grau de adaptação [17]. As Figuras
3.3 e 3.4 representam, respectivamente, a selação por torneio e o método da roleta.
Figura 3.3: Seleção por torneio.
Figura 3.4: Método da roleta.
A seleção estocástica uniforme tem seu funcionamento similar ao método da roleta.
Os indivíduos são dispostos numa linha onde cada um toma uma porção proporcional ao grau de adaptação, em seguida um seletor move sobre a linha em passos iguais
a partir de um ponto inicial, escolhido randomicamente, de forma que os indivíduos
por onde o seletor passar, serão selecionados. A Figura 3.5 faz uma breve ilustração
3.1 Algoritmos genéticos
20
do funcionamento da seleção estocástica uniforme.
Figura 3.5: Seleção estocástica uniforme.
5. Estratégia de reprodução: A reprodução é responsável pela formação de novas soluções e é realizada através dos operadores de
crossover :
(a) Operador
crossover
e mutação.
Opera sob dois ou mais indivíduos, tendo o objetivo de
combinar características dos pais para gerar lhos.
Em [16] há a descrição
crossover. São eles crossover de um ponto,
crossover de dois pontos e crossover disperso. A Figura 3.6 exibe o crossover
de três maneiras de realizar um
de um ponto.
Crossover
Figura 3.6:
de um ponto
O primeiro determina um ponto qualquer do cromossomo que será dividido
em duas partes, tendo o cromossomo resultante a primeira parte de um pai
e a segunda de outro.
O
crossover
de dois pontos é análogo ao primeiro.
Neste operador, dois pontos dividem o cromossomo em três partes e estas
serão combinadas para formar o cromossomo do lho. A Figura 3.7 exibe o
crossover
de dois pontos.
Figura 3.7:
O terceiro
crossover
Crossover
de dois pontos
descrito opera de forma que após a seleção de dois in-
divíduos para o acasalamento, um cromossomo de mesmo tamanho é criado
3.1 Algoritmos genéticos
21
e preenchido com valores binários. Neste novo cromossomo, se dada posição
contiver o valor 1, a posição correspondente no cromossomo do lho herdará
o valor do primeiro indivíduo, e herdará do segundo indivíduo caso esta posição contenha o valor 0. A Figura 3.8 exibe um exemplo de
Figura 3.8:
Crossover
crossover disperso.
disperso
Na literatura encontra-se também operadores de
crossover
mais simples de
serem implementados numa representação real. Neste caso, cada posição do
cromosso do lho é dado pela média aritmética dos valores das posições correspondentes nos cromossos dos pais [18]. A Figura 3.9 exibe o
crossover
de
média ponderada.
Figura 3.9:
Crossover
de média ponderada
(b) Operador mutação: Este opera sob um único indivíduo, geralmente realizando
pequenas modicações. Existem diferentes tipos de mutação, eles variam do
mais simples onde um cromossomo tem certo valor alterado ao mais complexo,
como a mutação gaussiana, sendo que a escolha deste operador deve ser feita
de modo a assegurar a diversidade genética da população [19].
6. Estratégia de reposição: A fase de reposição consiste em selecionar os indivíduos que
irão compor a população da próxima geração. Considerando os extremos, de um lado
as estratégias de reposição podem substituir toda a população pelos novos indivíduos
gerados e, por outro lado, a cada geração um lho é gerado com o propósito de
substituir o pior indivíduo da população. Na estratégia de elitismo [20] o melhor
indivíduo é mantido durante as gerações até que um novo indivíduo mais adaptado
seja gerado para permanecer na população.
3.1 Algoritmos genéticos
22
7. Critério de parada: Pode estar relacionado à critérios como a estipulação de um
número máximo de gerações, no encontro de uma solução desejável ou no tempo
máximo de execução do algoritmo. O critério de um determinado número de gerações sem o aparecimento de um indivíduo mais bem adaptado também é utilizado
[19].
O Algoritmo 1 representa um Algoritmo Genético padrão [21].
Este inicia com a
geração da população inicial e logo em seguida entra numa repetição que só se encerra
quando a condição de parada é atendida. Dentro desta repetição principal, outra repetição
se inicia com o papel de gerar novas soluções. O processo de criação de uma nova solução
se dá pelo cruzamento de soluções existentes na população, em seguida a aplicação do
operador mutação, com probabilidade igual à taxa de mutação, e nalmente a nova solução
tem seu grau de adaptação avaliado por uma função objetivo.
Estes novos indivíduos
gerados são inseridos na população segundo a estratégia de reposição e uma nova geração
é iniciada.
Após o critério de parada ser atingido, o algoritmo retorna o(s) melhor(es)
indivíduo(s).
Algoritmo 1 Algoritmo Genético Padrão
1: Gerar uma população inicial
2:
3:
4:
enquanto A condição de parada não for satisfeita faça
repita
se A condição de crossover for satisfeita então
5:
Selecione os pais
6:
Escolha os parâmetros do
7:
Realize o
8:
9:
crossover
crossover
m se
se A condição de mutação for satisfeita então
10:
Selecione os pontos de mutação
11:
Realize a mutação
12:
m se
13:
Avalie o grau de adaptação dos lhos gerados
14:
até A quantidade total de lhos seja gerada
15:
Selecione a nova população
16:
m enquanto
17: Retorne o(s) melhor(es) indivíduo(s)
3.1 Algoritmos genéticos
23
Diversos trabalhos apresentam propostas de otimização do tratamento por radioterapia utilizando diferentes modelagens de crescimento de tumor em conjunto com um
algoritmo genético [22, 23, 24, 25].
A medicina conta atualmente com equipamentos que permitem a entrega da radiação
na região do tumor de forma acurada, protegendo as regiões onde se situam os tecidos
sadios.
Em [23] encontra-se a otimização de um tratamento de radioterapia conformal
tridimensional [6, 26] utilizando algoritmos genéticos multiobjetivo. Trata-se do problema
de seleção das direções de feixes em teleterapia, tratamento que envolve a aplicação da
radiação no tumor por meio de uma fonte radioativa externa ao paciente, tais direções
devem ser escolhidas de forma que o tumor receba altas doses de radiação e os tecidos
sadios sejam preservados. Para este problema, a função objetivo possui uma parcela para
cada classe de tecido, ela considera o tecido tumoral, tecidos nobres e tecidos saudáveis,
e o problema possui restrições relativas a dosagem máxima a todos os tecidos e uma
dosagem mínima no tumor.
No algoritmo genético implementado a representação de
um cromossomo é composto por um ponto alvo no corpo do paciente e um conjunto de
direções.
Em [27] os autores trabalharam na proposta de encontrar um plano de tratamento
para um paciente especíco e compará-lo com o protocolo padrão de atendimento, que são
35 doses diárias de 1.8 Gy, totalizando 63 Gy independente das características do paciente.
Para isso foi utilizado a Equação 3.1 em conjunto com um algoritmo evolucionário multiobjetivo de forma a aumentar o controle do tamanho do tumor, tendo um consequente
aumento de sobrevida do paciente, e simultaneamente reduzir a dose em tecidos saudáveis. Foi estabelecido a minimização de duas funções objetivo, a primeira corresponde a
quantidade de dose aplicada no tecido sadio e a outra, a quantidade de células tumorais
em 7 dias de simulação da Equação 3.1.
∂c
c
c
= ∇(D∇c) + ρc 1 −
− R(α, d(x, t))c 1 −
∂t
c1
c1
(3.1)
A utilização combinada da Equação 3.1 e do algoritmo evolucionário multiobjetivo
encontra não somente um bom tratamento, mas um conjunto de tratamentos que exibem
os melhores
tradeos
entre as soluções encontradas e estes são escolhidos de acordo com
objetivos especícos do tratamento [28].
A utilização de um algoritmo evolucionário em conjunto com um simulador também
é encontrado em [29]. Neste artigo os autores apresentam um ambiente para simulação
3.2 Modelagem matemática do câncer
24
da operação em minas a céu aberto. A ferramenta desenvolvida pelos autores, baseada
em eventos discretos, permite a criação de cenários de operação, simulação e o uso de
algoritmos de otimização mono ou multiobjetivo. Variáveis envolvidas na simulação, tais
como o teor de características químicas, tempo de la, distância percorrida pelos equipamentos de transporte são utilizados na geração de cenários. Os autores trabalharam na
otimização do problema utilizando um algoritmo genético levando em consideração dois
objetivos conitantes. São eles a minimização do número de caminhões em operação na
mina, tendo como benefício a diminuição do custo de transporte e da manutenção preventiva, e a maximização da produção na mina. Esta foi a modelagem escolhida para o
aumento da eciência da operação.
3.2 Modelagem matemática do câncer
O complexo processo de crescimento tumoral envolve fenômenos que ocorrem em
diferentes escalas. Do ponto de vista da modelagem, tal processo ocorre em escalas microscópica, mesoscópica e macroscópica [30]. Na escala microscópica ocorrem processos
a nível sub celular, como a absorção de nutrientes. A nível celular ocorrem os processos
na escala mesoscópica, tais como as interações entre células cancerígenas e outros tipos
de células.
A escala macroscópica está relacionada aos processos a nível tecidual, tais
como migração de células, respostas mecânicas e interação com tecidos externos.
Pelo
fato dos eventos em diferentes escalas possuírem dependência mútua, a total descrição de
um fenômeno é feita considerando todas as escalas.
A modelagem destes fenômenos geralmente é desenvolvida por um processo contínuo
de renamento até alcançar os resultados desejáveis. O processo começa com a observação do fenômeno biológico e com a tentativa de encontrar um modelo matemático para
explicá-lo a partir das observações feitas. Se o modelo explica satisfatoriamente o fenômeno observado, o processo de modelagem está concluído. Caso contrário, deve-se buscar
os erros cometidos nos passos anteriores investigando se a observação foi realizada corretamente e se o modelo matemático segue as propriedades qualitativas da solução observada,
se existem problemas de ordem numérica ou se o próprio modelo matemático está correto
[30].
A Figura 3.10 apresenta o uxograma do processo de modelagem de fenômenos
descrita.
Os modelos matemáticos em conjunto com a simulação computacional fornecem
sights
in-
sobre o mecanismo que controla o crescimento e evolução do tumor, sugerindo
3.2 Modelagem matemática do câncer
25
Figura 3.10: Processo de modelagem de fenômenos
direções para o tratamento do câncer. O desenvolvimento de modelos matemáticos para
o crescimento tumoral requer conhecimento em diferentes áreas, em particular na compreensão dos fenômenos biológicos envolvidos e na habilidade de utilizar diversas ferramentas
matemáticas para obter resultados quantitativos e qualitativos.
Segundo [3, 31], na década de 1990 o professor J. D. Murray trabalhou na questão
de como medir o crescimento do glioma. Em seu trabalho, formulou o problema através
de uma equação de conservação que diz que a taxa de variação da população das células
tumorais é igual à soma da difusão e da proliferação destas células.
Este conceito foi
expresso por uma equação diferencial parcial, Equação 3.2, assumindo que a difusão de
células tumorais é descrita pela Lei de Fick [32].
∂c
= ∇.(D∇c) + ρc ∀x ∈ B
∂t
(
Sendo
c = c(x, t)
c0 (x)
(3.2)
c(x, 0) = c0 (x) ∀x ∈ B,
→
−
n .∇c = 0 ∀x ∈ ∂B.
cm2 dia−1
e
ρ,
x
e tempo
o coeciente de proliferação em
de um problema unidimensional e B seu domínio.
onde
t>0
a concentração de células tumorais na posição
coeciente de difusão em
c(x, 0) = c0 (x)
e
dia−1 ,
t, D
o
no caso
A condição inicial deste modelo é
dene a concentração inicial de células tumorais. A condição
de contorno impõe a não migração de células tumorais além das fronteiras do cérebro.
3.2 Modelagem matemática do câncer
26
Uma propriedade característica deste modelo é a aproximação de Fisher [32], que
estabelece uma simetria esférica no crescimento do tumor e torna possível a comparação
do crescimento de células tumorais detectadas por imagens de ressonância magnética à
propagação de uma onda. Duas imagens tiradas de um paciente num determinado período
sem intervenção cirúrgica são sucientes para obter uma aproximação da velocidade de
crescimento do tumor, que é dada por
√
v = 2 Dρ
[3].
Em [31] é descrito um modelo que leva em consideração a estrutura heterogênea do
cérebro, a mobilidade do glioma difere quando este se encontra na matéria branca e
na matéria cinza do cérebro, permitindo escrever o coeciente de difusão em função da
posição
D(x)
D(x).
Desta forma a Equação 3.2 pode ser reescrita como a Equação 3.3, onde
assume dois valores em seu domínio,
cinza e
DG
quando
x
corresponde a região de matéria
DW , quando x corresponde a região de matéria branca, sendo DW > DG
a relação
entre as duas constantes.
∂c
= ∇.(D(x)∇c) + ρc ∀x ∈ B
∂t
(
e
t>0
(3.3)
c(x, 0) = c0 (x) ∀x ∈ B,
→
−
n .∇c = 0 ∀x ∈ ∂B.
Swanson et al. [33] propõem um modelo de crescimento do glioma considerando os
efeitos da radioterapia. Este novo modelo adiciona à Equação 3.3 o termo
R(α, d(x, t)),
que representa a probabilidade de morte das células tumorais e o efeito da radioterapia na
posição
x no tempo t, e α representa a sensibilidade do paciente aos efeitos da radioterapia.
Considerando
T
o conjunto de dias de tratamento, o termo
(
R(α, d(x, t)) =
O termo
0,
se
t∈
/ T,
1 − S(α, d(x, t)),
se
t ∈ T.
(3.4)
S(α, d(x, t)), dado por (3.4), representa a probabilidade de sobrevivência das
células cancerígenas, onde
α/β
R(α, d(x, t)) é dado por (3.4).
n
representa o número de frações,
uma constante que, na prática, assume o valor de
−αBED
S(α, d(x, t)) = e
,
onde
10 Gy
d(x, t)
a dose fracionada e
[33].
d(x, t)
BED = nd(x, t) 1 +
α/β
(3.5)
Adicionando o termo (3.4) na Equação 3.3 obtém-se a Equação 3.6 sujeita a uma
3.2 Modelagem matemática do câncer
27
condição inicial e a mesma condição de contorno da Equação 3.2.
∂c
= ∇.(D(x)∇c) + ρc − R(α, d(x, t))c ∀x ∈ B
∂t
(
e
t>0
(3.6)
c(x, 0) = c0 (x) ∀x ∈ B,
→
−
n .∇c = 0 ∀x ∈ ∂B.
Em relação aos tratamentos de câncer, a literatura [31] apresenta uma modelagem
do crescimento do glioma considerando os efeitos da quimioterapia. Sendo
referente ao perl temporal do tratamento por quimioterapia,
há e
G(t) = 0 quando não há terapia.
sendo que
q >ρ
A constante
q
G(t)
o termo
G(t) = q é constante quando
é a medida de ecácia do tratamento,
representa a condição para a diminuição da proliferação do tumor, ou
seja, numericamente o termo
G(t)c deve ser maior que o termo ρc.
A Equação 3.7 modela
o crescimento do glioma sob efeito da quimioterapia.
∂c
= ∇.(D(x)∇c) + ρc − G(t)c ∀x ∈ B
∂t
(
t>0
e
(3.7)
c(x, 0) = c0 (x) ∀x ∈ B,
→
−
n .∇c = 0 ∀x ∈ ∂B.
Em [3] é encontrado um modelo que considera que o tumor não cresce indenidamente.
Matematicamente é inserido na Equação 3.3 um coeciente de saturação
valor aproximado em
8
10
tendo seu
células/cm . Este modelo é dado pela Equação 3.8.
∂c
c
= ∇.(D(x)∇c) + ρc 1 −
∂t
c1
(
Em Junior et al.
c1 ,
3
∀x ∈ B
e
t>0
(3.8)
c(x, 0) = c0 (x) ∀x ∈ B,
→
−
n .∇c = 0 ∀x ∈ ∂B.
[34] a Equação 3.6 foi utilizada para simular o crescimento de
um glioma, discretizando o domínio espacial através do método de diferenças nitas e o
domínio temporal pelos métodos implícitos de Euler e Crank-Nicolson [35]. Foi realizada
a simulação de cinco esquemas de fracionamento de dose que foram validados ao encontrar
resultados próximos aos apresentados por Swanson et al. [33]. Os casos unidimensional e
bidimensional do problema foram resolvidos, sendo o primeiro caso resolvido pelo método
3.2 Modelagem matemática do câncer
28
de Euler e Cranck-Nicolson e o segundo caso somente pelo método de Crank-Nicolson,
por apresentar precisão superior a do primeiro método.
O trabalho desenvolvido por Juliana et al. [36] consiste na utilização de séries temporais via suavização exponencial para prever a taxa de crescimento do glioma de um
paciente submetido a um tratamento por radioterapia.
Neste estudo, a série temporal
tem como dados de entrada os resultados obtidos na resolução numérica da Equação 3.6.
Assim como em [34], o estudo em [36] oferece uma forma de auxiliar a tomada de decisão no planejamento do tratamento por radioterapia sem causar danos, que poderiam ser
irreversíveis, ao paciente diagnosticado com câncer.
No presente trabalho será utilizada a Equação 3.6 com coeciente de difusão constante,
ou seja,
D
é constante em todo o domínio [33]. O Capítulo 4 fará uma discussão acerca
da equação utilizada e de que maneira esta será utilizada na busca pelo melhor plano de
radioterapia. Apesar da literatura apresentar outras modelos relacionados ao crescimento
do câncer, Equações 3.7 e 3.8, estes não foram utilizados neste trabalho pelo fato do autor
não ter encontrado dados que poderiam validar o trabalho que seria desenvolvido nesta
dissertação.
Capítulo 4
Metodologia
Neste capítulo, um algoritmo genético é proposto para encontrar a distribuição de
doses que minimize o raio do glioma. Adotou-se como padrão o período de avaliação de
oitenta dias de tratamento [33].
O processo de otimização considera este período para
encontrar a melhor distribuição de doses. Logo, a comparação dos raios resultantes de
cada tratamento é feita no último dia deste período.
Neste trabalho, os termos plano
tratamento e distribuição de doses ao longo do tempo serão utilizados como sinônimos.
A Seção 4.1.1.1 apresenta, de forma mais detalhada em relação ao Capítulo 3, o modelo de Swanson para crescimento de gliomas na presença da radioterapia [33].
Esta
apresentação se faz necessária para a compreensão da função objetivo do algoritmo genético proposto, que avalia uma solução e atribui um grau de adaptação. A função objetivo
é composta por um simulador que resolve numericamente a Equação 4.1 pelo método de
diferenças nitas e, desta forma, é capaz de atribuir o raio do glioma no nal do período
de tratamento para cada plano de tratamento, ou seja, atribui o grau de adaptação a cada
solução avaliada.
4.1 Algoritmo genético proposto
Esta seção contém a descrição completa do Algoritmo Genético(A.G.) proposto para
a otimização do plano de tratamento de câncer presente neste trabalho.
Para melhor
organização do texto, foi descrito no Algoritmo 2 a estrutura geral do A.G. com as chamadas das funções necessárias à realização do processo de otimização, sendo que cada
função especíca é descrita posteriormente.
A função objetivo é determinada pelo uso
dos algoritmos 3 e 4 apresentados na Seção 4.1.1.2.
4.1 Algoritmo genético proposto
30
Figura 4.1: Vetor solução
Um vetor de oitenta e uma posições foi utilizado para representar uma solução.
A
primeira posição do vetor está relacionada ao primeiro e a octagésima posição ao último
dia de tratamento, cada posição do vetor armazena o valor da dose de radiação aplicada
no dia correspondente. A última posição do vetor armazena o valor do raio do glioma,
em milímetros, no último dia de tratamento.
representa o grau de adaptação.
Para o A.G. proposto, o raio do glioma
Portanto, a população de soluções do A.G. proposto
utiliza a estrutura descrita pela Figura 4.1.
Algoritmo 2 Algoritmo Principal
1: Gere uma população inicial de 256 indivíduos
2: Avalie o grau de adaptação de cada indivíduo da população
3: Ordene a população segundo o grau de adaptação
4:
5:
enquanto Número de gerações sem melhora < 300 faça
repita
6:
Selecione 2 pais pela Seleção por Torneio
7:
Realize o
8:
Corrija a solução de modo a não exceder a dose total
9:
se
10:
crossover
A condição de mutação for atendida
então
Realize a mutação
12:
m se
até Até que 10 lhos sejam gerados
13:
Avalie o grau de adaptação dos lhos gerados
14:
Introduza os lhos gerados na população e ordene-a
11:
15:
16:
se Em 60 gerações não houver o aparecimento de um indivíduo mais bem adaptado
então
Substitua 1/4 dos piores indivíduos por novos indivíduos gerados aleatoriamente
17:
m se
18:
Selecione a nova população
19:
m enquanto
20: Retorne o(s) melhor(es) indivíduo(s)
4.1 Algoritmo genético proposto
31
No Algoritmo 2 pode-se vericar os passos seguidos na otimização do plano de tratamento de câncer. Inicia-se com a geração de
N
indivíduos através do Algoritmo 5 seguido
de sua avaliação através dos algoritmos 3 e 4. Após esta geração, o algoritmo entra numa
repetição onde a condição de parada é o não surgimento de uma solução mais bem adaptada em 300 gerações. Dentro desta repetição há uma estrutura de repetição que gera
nAG
novos indivíduos. Tal processo tem início com a seleção de dois indivíduos pelo Algoritmo
6 e em seguida, realiza o
crossover
pelo Algoritmo 7 gerando um novo indivíduo. Cada
indivíduo gerado tem 20% chance de sofrer mutação, processo descrito pelo Algoritmo 9.
Vale lembrar que neste trabalho, os termos indivíduo e solução são utilizados como
sinônimos.
Após a geração de
nAG
indivíduos, cada um é avaliado pelos algoritmos 3 e 4. Em
seguida estes são inseridos na população inicial segundo o Algoritmo 10. Para que o algoritmo não que com soluções muito semelhantes, situação que pode levar a convergência
prematura, foi proposto um mecanismo de diversicação. Se em 60 gerações não houver
o surgimento de uma solução mais adaptada que o melhor indivíduo da população, então
1/4
da população, correspondente aos piores indivíduos, é substituída por novos indiví-
duos gerados pelo Algoritmo 5.
Após esta última etapa o algoritmo refaz todos estes
passos até que a condição de parada seja atendida. A Figura 4.2 ilustra o funcionamento
do Algoritmo 2.
Figura 4.2: Fluxograma do algoritmo principal
4.1 Algoritmo genético proposto
4.1.1
32
Função Objetivo
A função objetivo é composta por um simulador que resolve numericamente a Equação 4.1 pelo método de diferenças nitas.
O simulador tem como dados de entrada a
distribuição de doses ao longo do tratamento. A partir desta informação ele é capaz de
calcular a evolução da concentração de células cancerígenas ao longo do tempo e, desta
forma, atribuir o raio do glioma no nal do tratamento para cada solução do algoritmo
genético.
4.1.1.1 Modelo de crescimento do câncer com radioterapia
O modelo representado pela Equação 4.1 consiste na modicação da Equação 3.6
considerando o coeciente de difusão constante
B = [0, 200]
D(x) = D.
O conjunto de números reais
representa o domínio da Equação 4.1.
∂c
∂ 2c
= D 2 + ρc − R(α, d(x, t))c ∀x ∈ B
∂t
∂x


e
t>0
(4.1)
x 2
c(x, 0) = L3 e−100( L ) ,
∂c(x, t)
−
 →
= 0 ∀x ∈ ∂B.
n.
∂x
Seja
T
o conjunto de dias de tratamento, o termo
R(α, d(x, t))
representa a probabi-
lidade de morte das células tumorais e é dado pela Equação 4.2.
(
R(α, d(x, t)) =
0,
se
t∈
/ T,
1 − S(α, d(x, t)),
se
t ∈ T.
(4.2)
Quando não houver terapia a Equação 4.2 terá seu valor nulo, pois sem aplicação da
radiação a probabilidade de eliminar células cancerígenas do organismo é zero. Os eventos
de morte e de sobrevivência de células cancerígenas são complementares, por esta razão
o termo
S(α, d(x, t)), dado pela Equação 4.3, representa a probabilidade de sobrevivência
destas células.
−αBED
S(α, d(x, t)) = e
,
Dos termos presentes em (4.3),
considerado uma constante de valor
d(x, t)
BED = nd(x, t) 1 +
α/β
(4.3)
representa a quantidade de doses, o quociente
α/β
onde
n
10 Gy
e
d(x, t) a dose fracionada [33].
O parâmetro
α
4.1 Algoritmo genético proposto
33
representa a sensibilidade do paciente ao tratamento, um valor alto para este parâmetro
corresponde a um maior número de células cancerígenas eliminadas durante o tratamento.
A Equação 4.1 permite simular a evolução da concentração de células cancerígenas no
tecido cerebral ao longo do tempo. Pode-se aplicar em um paciente virtual diferentes
tratamentos variando a distribuição das doses no tempo. Este modelo permite a criação de
um cenário com innitas possibilidades de planos de tratamento, o que sugere a utilização
de ferramentas de otimização para encontrar planos que possam minimizar o tamanho do
glioma presente no tecido cerebral do paciente.
A determinação do raio do glioma é de fundamental importância para este trabalho.
É através desta medida que o algoritmo genético irá selecionar, dentre os diversos planos
de tratamento, o plano que minimize o raio do glioma. A Figura 4.3 exibe a concentração
inicial de células cancerígenas, representada pela linha contínua, e a concentração após
três dias, representada pela linha tracejada não horizontal. A linha horizontal representa
a margem detectável, valor obtido por meio da simulação dos tratamentos descritos em
[33]. Desta forma, toda concentração abaixo de
5
x
106
3
células/mm não é detectável e o
raio do glioma pode ser obtido através da interseção das curvas concentração de células
cancerígenas e margem detectável. Assim, o glioma não pode ser visualizado em toda sua
extensão e o coeciente de invisibilidade, dado por
D/ρ,
determina numericamente quão
invisível um glioma pode ser [27].
6
18
x 10
Concentração de células cancerígenas ( células/mm³ )
16
Concentração em 3 dias
Concentração inicial
Margem detectável
14
12
10
8
6
4
2
0
0
10
20
30
40
50
Cérebro ( mm )
Figura 4.3: Concentração de células cancerígenas em
1/4
do domínio.
4.1 Algoritmo genético proposto
34
4.1.1.2 Método de diferenças nitas
Considere o problema de encontrar as derivadas parciais de uma função de duas
variáveis
t,
ψ = f (x, t).
Para encontrar as derivadas em relação ao espaço
x
e o tempo
o método de diferenças nitas propõe a discretização do domínio da função
Esta discretização pode ser representada por um plano, ou malha,
pequenos retângulos de dimensões
4x
e
4t
x−t
ψ(x, t).
subdividido em
como mostrado na Figura 4.4 [37].
Figura 4.4: Domínio discretizado
Um ponto P qualquer dos nós desta malha possui coordenadas
onde
i, k = 0, 1, 2, ...,
i4x, t = k4t).
desta forma os valores de
ψ
(x = i4x, t = k4t)
podem ser expressos por
ψ = f (x =
As derivadas de primeira ordem avançada no espaço e no tempo, corres-
pondente as equações 4.4 e 4.5 respectivamente, e de segunda ordem centrada no espaço
e no tempo, correspondendo as equações 4.6 e 4.7 respectivamente, da função
ψ = ψ(x, t)
em seu domínio discretizado são obtidas utilizando a Série de Taylor e o Teorema do Valor
Médio [38].
∂ψ
ψ(xi+1 , tk ) − ψ(xi , tk ) 4x ∂ψ(x∗i , tk )
(xi , tk ) =
−
∂x
4x
2
∂x2
onde
x∗i ∈ [xi , xi+1 ]
(4.4)
∂ψ
ψ(xi , tk+1 ) − ψ(xi , tk ) 4t ∂ψ(xi , t∗k )
(xi , tk ) =
−
∂t
4t
2
∂t2
onde
t∗k ∈ [tk , tk+1 ]
(4.5)
4.1 Algoritmo genético proposto
35
∂ 2ψ
ψ(xi+1 , tk ) − 2ψ(xi , tk ) + ψ(xi−1 , tk ) 4x2 ∂ 4 ψ ∗
(x
,
t
)
=
−
(x , tk )
i
k
∂x2
4x2
12 ∂x4 i
x∗i ∈ [xi−1 , xi+1 ]
onde
(4.6)
ψ(xi , tk+1 ) − 2ψ(xi , tk ) + ψ(xi , tk−1 ) 4t2 ∂ 4 ψ
∂ 2ψ
(x
,
t
)
=
−
(xi , t∗k )
i k
∂t2
4t2
12 ∂t4
onde
t∗k ∈ [tk−1 , tk+1 ]
(4.7)
O método de Crank-Nicolson [35, 39] consiste em tomar a derivada do espaço como a
média aritmética nos tempos
k
e
k + 1.
Utilizando a função
ψ = ψ(x, t)
como exemplo,
as derivadas (4.4) e (4.6) pelo método de Crank-Nicolson seriam representadas pelas
aproximações 4.8 e 4.9, respectivamente.
∂ψ
1
≈
∂x
2
1
∂ 2ψ
≈
2
∂x
2
k+1
k
(ψi+1
− ψik+1 ) (ψi+1
− ψik )
+
4x
4x
!
+ O(4x2 )
k+1
k+1
k
k
(ψi+1
− 2ψik+1 + ψi−1
) (ψi+1
)
− 2ψik + ψi−1
+
2
2
4x
4x
Discretizando o domínio da Equação 4.1 em
m
(4.8)
!
+ O(4x2 )
nós espaciais e
w
(4.9)
temporais, pelo
método de Crank-Nicolson temos a Equação 4.10.
Cik+1 − Cik
1
=D
4t
2
!
k+1
k+1
k
k
Ci+1
− 2Cik+1 + Ci−1
Ci+1
− 2Cik + Ci−1
+
+
4x2
4x2
1
1
+ ρ Cik+1 + Cik − R Cik+1 + Cik
2
2
(4.10)
A comparação termo a termo da Equação 4.1 com a Equação 4.10 é feita pelas aproximações 4.11, 4.12, 4.13 e 4.14.
∂c
C k+1 − Cik
≈ i
+ O(4t2 )
∂t
4t
(4.11)
4.1 Algoritmo genético proposto
∂ 2c
1
D 2 ≈D
∂x
2
36
k+1
k+1
k
k
Ci+1
− 2Cik+1 + Ci−1
− 2Cik + Ci−1
Ci+1
+
4x2
4x2
ρc ≈ ρ
!
+ O(4x2 )
1 k+1
Ci + Cik
2
R(α, d(x, t))c ≈ R
(4.13)
1 k+1
Ci + Cik
2
Com a Equação 4.10 não é possível determinar a solução
nó do domínio discretizado, pois haverão
m−2
(4.12)
(4.14)
Cik+1 para o primeiro e último
equações e
m
incógnitas. Para resolver
este problema a condição de contorno (4.15) discretizada pelo método de Crank-Nicolson
é representada pelas equações 4.16 e 4.17.
∂c
→
−
=0
n.
∂x
(4.15)
1 −3C1k+1 + 4C2k+1 − C3k+1 −3C1k + 4C2k − C3k
(−1)
+
=0
2
24x
24x
(4.16)
k+1
k+1
k+1
k
k
k
3Cm
− 4Cm−1
+ Cm−2
− 4Cm−1
+ Cm−2
1 3Cm
+
=0
2
24x
24x
(4.17)
As Equações 4.10, 4.16 e 4.17 formam um sistema de equações lineares com
e
m incógnitas.
A identidade (4.18) apresenta este sistema como um produto de matrizes,
onde A e B são matrizes formadas pelos coecientes de
AC k+1 = BC k
Onde,
m equações
Cik+1
e
Cik
respectivamente.
(4.18)
4.1 Algoritmo genético proposto
37









A=






1
0
···
0
0
A1 A2 A3
0
···
0
0
A1 A2 A3 · · ·
0
0
.
.
.
.
.
.
3
0
−4
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
..
0
0
0
0
···
0
0
0
0
···
0
A1
0
0
0
0
···
0
1
.
A1 A2
0
0


0 


0
0 

.
. 
.
. 
.
.


A3 0 

A2 A3 

−4 3
0
C k+1
,







B=






A1 =
−3
−1
0
···
0
0
0
B1 B2 B3
0
···
0
0
0
B1 B2 B3 · · ·
0
0
0
.
.
.
.
.
.
.
.
.
0
4
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
..
0
0
0
0
···
0
0
0
0
···
0
B1 B2
0
0
0
0
···
0
−1
−D∆t
2∆x2
B1 = −A1
,
,
A2 = 1 +
.
B1 B2 B3
4

0 


0 

. 
. 
.


0 

B3 

−3
D∆t ∆t
−
(R − ρ)
∆x2
2
B2 = 2 − A2
e

0
,
,









k
C =









A3 = A1


C2k+1 


C3k+1 

C4k+1 


.

.
.


k+1 
Cm−3 
k+1 

Cm−2

k+1 
Cm−1

k+1
Cm

C1k

C2k 


k
C3 

C4k 


.

.
.


k

Cm−3


k

Cm−2


k
Cm−1

k
Cm









=











C1k+1
,
,
,
B3 = −A1
Para encontrar a solução da concentração de células cancerígenas na posição
tempo
k+1 o sistema (4.18) deve ser resolvido.
Na primeira iteração o vetor
a solução inicial. O Algoritmo 3 apresenta o cálculo do vetor
Ck
i
e no
representa
C k+1 .
Algoritmo 3 Resolver EDP(ρ, D, R, tempo de tratamento, m, 4x, 4t )
1:
2:
C k=0 ←
condição inicial
enquanto
O número de passos não alcançar
tempo de tratamento
Calcule os elementos da matriz
4:
Calcule os elementos da matriz
k
Multiplique as matrizes B e C , retornando D =
k+1
Resolva o sistema AC
= D por Gauss-Seidel
5:
6:
7:
faça
A
B
3:
B.C k
m enquanto
8: Retorne o raio nal do glioma
Para iniciar o Algoritmo 3 é necessário carregar os parâmetros relacionados ao paciente, tratamento e ao método numérico.
Tais parâmetros indicam qual problema o
algoritmo está resolvendo, ou seja, qual paciente está sendo simulado e qual o plano
4.1 Algoritmo genético proposto
38
de tratamento por radioterapia está sendo aplicado.
Após carregar estes parâmetros o
algoritmo faz a leitura da condição inicial, que fornece o tamanho inicial do glioma, indispensável para iniciar o processo de simulação.
O algoritmo entra na repetição responsável por calcular
C k+1 , ou seja, a concentração
de células cancerígenas no próximo passo de tempo. Nesta repetição ocorre o cálculo das
A e B,
matrizes
parâmetros
Ck
D
onde o elementos destas matrizes estão em função de constantes como os
e
ρ
e da função
R(α, d(x, t)).
são multiplicados dando origem ao vetor
Depois deste cálculo, a matriz
B
D,
AC k+1 = D
tal vetor compõe o sistema
e o vetor
e este é resolvido pelo método de Gauss-Seidel.
Algoritmo 4 Determinação do raio do glioma(mdet, 4x)
1: Seja
2:
3:
4:
5:
6:
7:
8:
9:
i=1
enquanto C k (i) > mdet faça
i=i+1
m enquanto
se i < 3 então
Raio do glioma = 0
senão
Raio do glioma = (i − 2).4x
m se
10: Retorne
Raio do glioma
O cálculo do raio do tumor é feito considerando a margem detectável(mdet) de
106 mm3
k = 0.
ou 61,25% do valor correspondente à primeira posição do vetor
Conhecendo este valor o Algoritmo 4 percorre as posições do vetor
um valor menor que
mdet.
5
x
Ck
no tempo
Ck
buscando
Ao encontrar este valor o algoritmo interrompe a estrutura de
repetição e calcula o valor do raio através da relação entre o índice da posição do vetor
Ck
e a medida
4x
4.1.1.3 Estudo prévio da função objetivo
Neste trabalho, a função objetivo do algoritmo genético será a medida do raio do glioma no nal do período do tratamento e o plano de tratamento será a solução do problema
de otimização. O melhor plano de tratamento conhecido na literatura é a aplicação de
cinco doses iguais em dias consecutivos. Com a nalidade de buscar uma melhor compreensão da função objetivo em torno da melhor solução conhecida na literatura, foi realizado
um estudo para avaliar a medida do raio do glioma em diferentes planos de tratamento
utilizando dados de um paciente de parâmetros
α = 0.0305 Gy
−1
D = 1.43 cm2 /ano, ρ = 16.25 /ano
e
[33]. Neste estudo, o período de tratamento corresponde a oitenta dias.
4.1 Algoritmo genético proposto
39
A Tabela 4.1 exibe as medidas que serão analisadas neste estudo.
nd = 2
nd = 3
nd = 4
nd = 5
nd = 6
nd = 7
nd = 8
nd = 9
nd = 10
nd = 11
nd = 12
nd = 13
nd = 14
nd = 15
Rd = 1
Rd = 2
Rd = 3
Rd = 4
Rd = 5
Rd = 6
24.2242
24.8248
25.6256
26.2262
26.8268
27.2272
20.4204
21.2212
22.0220
22.6226
23.0230
23.4234
18.6186
19.2192
19.8198
20.4204
20.6206
20.8208
18.0180
18.4184
18.8188
19.2192
19.4194
19.4194
18.2182
18.4184
18.6186
18.8188
18.8188
18.8188
18.4184
18.6186
18.6186
18.6186
18.8188
18.8188
18.8188
18.8188
18.8188
18.8188
18.8188
18.8188
19.2192
19.2192
19.2192
19.2192
19.0190
19.0190
19.6196
19.6196
19.4194
19.4194
19.4194
19.2192
20.0200
19.8198
19.8198
19.6196
19.6196
19.6196
20.2202
20.2202
20.0200
20.0200
19.8198
19.8198
20.4204
20.4204
20.2202
20.2202
20.0200
20.0200
20.6206
20.6206
20.4204
20.4204
20.4204
20.2202
20.8208
20.8208
20.6206
20.6206
20.6206
20.4204
Tabela 4.1: Raio do glioma em diferentes planos de tratamento
Na Tabela 4.1 as linhas representam o fracionamento da dosagem máxima aplicada
em dias consecutivos, por exemplo, a primeira linha contém diversas medidas do raio do
glioma em milímetros, em tratamentos onde a dose máxima foi dividida em duas partes
e aplicadas em dias consecutivos.
As doses são aplicadas de forma linear e crescente,
de forma que é possível determinar sua distribuição conhecendo somente a primeira e a
última dose. Desta forma, os valores que identicam as colunas representam a razão entre
a última e a primeira dose. Por exemplo, o valor correspondente a terceira linha e segunda
coluna representa o raio do glioma medindo
19.2192 mm num tratamento onde a dosagem
máxima foi dividida em quatro doses, aplicadas em dias consecutivos, e a última dose é o
dobro da primeira.
A Figura 4.5 ilustra a distribuição de doses em diferentes tratamentos. Em 4.5(a) é
possível visualizar o tratamento onde é aplicado doses iguais em cinco dias consecutivos.
Nos tratamentos das Figuras 4.5(b) e 4.5(c) a dose total é aplicada em quatro dias consecutivos e a dose nal é igual a 2 vezes e 6 vezes, respectivamente, à dose inicial. A Figura
4.5(d) exibe uma distribuição na qual aplica-se a dose máxima em oito dias consecutivos,
sendo que a última dose é igual a 4 vezes o valor da primeira.
A representação gráca dos valores contidos na Tabela 4.1 é dada pela Figura 4.6.
Nesta representação é possível identicar a região de mínimo local, visualização que fornece um conhecimento importante para a implementação do Algoritmo Genético proposto
na resolução deste problema.
4.1 Algoritmo genético proposto
40
(a) Tratamento 1
(b) Tratamento 2
(c) Tratamento 3
(d) Tratamento 4
Figura 4.5: Distribuição de doses em diferentes tratamentos
6
27
28
26
5
25
26
24
Dose final / Dose inicial
24
22
20
4
23
22
3
21
18
6
15
4
20
2
10
2
Dose final / Dose inicial
19
5
0
0
(a) Superfície
1
Número de frações
3
5
7
9
Número de frações
11
(b) Curva de nível
Figura 4.6: Raio do glioma em diferentes tratamentos
13
15
4.1 Algoritmo genético proposto
41
Com a visualização da Figura 4.6 e da Tabela 4.1 é possível vericar a existência
de um mínimo local no tratamento de cinco dias consecutivos com aplicação de doses
iguais. Na Figura 4.6(b) é possível notar que
Rd
glioma, ou seja, o aumento de
Rd
é diretamente proporcional ao raio do
leva ao aumento do raio do glioma. Há um decréscimo
seguido de um acréscimo do raio do glioma aumentando o fracionamento da dose máxima
e aplicando em dias consecutivos.
A região mais escura contém o menor valor do raio
enquanto a região mais clara apresenta o maior raio desta amostra.
É necessário compreender de que maneira a Equação 4.19 pode ser útil no processo
de otimização que objetiva encontrar o melhor plano de tratamento, aquele que reduza
ao máximo o raio do glioma avaliado no nal do período de tratamento.
∂c
∂ 2c
=D
+ ρc − Rc
∂t
∂x
c = c(x, t)
Na Equação 4.19, a função
genas e
R = R(α, d(x, t))
(4.19)
representa a concentração de células cancerí-
uma função que depende da distribuição das doses ao longo
do tempo, referente ao tratamento por radioterapia. O raio do glioma (Raio) pode ser
colocado em função de
Raio = f (D, ρ, R).
D, ρ
e
R.
Tendo o objetivo de encontrar o melhor tratamento para um paciente
especíco, os parâmetros
que a distribuição de
R
D
e
ρ
R.
Sabendo
Raio = f (R)
será feita
são xos e o raio ca em função apenas de
altera o raio do glioma, a minimização de
selecionando a melhor distribuição de
4.1.2
Desta forma, o objetivo será minimizar a função
R.
População inicial
A população inicial, gerada pelo Algoritmo 5, inicia denindo um parâmetro relativo
a dose máxima que pode ser aplicada no tratamento por radioterapia. A literatura estabelece uma dose máxima de
de
65 Gy
61, 2 Gy
+ 5%[33]. Todavia a aproximação para o valor
não alterou os aspectos quantitativos das soluções encontradas.
de dimensões 81 x
N
A matriz
P
é criada para armazenar todas as soluções geradas. O número de
linhas é suciente para armazenar as doses aplicadas ao longo do tratamento e o raio do
glioma no nal deste período.
As colunas da matriz armazenam soluções distintas, ou
seja, diferentes planos de tratamento.
4.1 Algoritmo genético proposto
42
Algoritmo 5 População Inicial( Inteiro N )
1: Denir
2: Seja
3:
P
DOSEM AX ← 65
uma matriz 81 x N
para i = 1 até N faça
4:
dose ← DOSEM AX
5:
enquanto dose > 0 faça
6:
choose ← randi(80)
7:
f rac ← dose ∗ rand()
8:
P (choose, i) ← P (choose, i) + f rac
9:
dose ← dose − f rac
se dose < 1 então
10:
11:
P (choose, i) ← P (choose, i) + dose
12:
dose ← 0
13:
14:
15:
m se
m enquanto
m para
16: Retorne a matriz P
Para gerar uma solução o algoritmo seleciona aleatoriamente uma das primeiras oitenta posições do vetor e posteriormente atribui um percentual da dose máxima, repetindo
este processo até que a soma das doses seja igual a dose máxima denida inicialmente. A
construção das
N
soluções da população segue este mesmo processo. O algoritmo naliza
retornando a matriz
P,
ou seja, os
N
Para um paciente de parâmetros
planos de tratamento gerados aleatoriamente.
ρ = 16.25 /ano
e
D = 1.43 cm2 /ano
a Figura 4.7
mostra o histograma do raio do glioma para uma população de 256 indivíduos gerados
pelo Algoritmo 5, cada imagem corresponde a uma população gerada. Por serem geradas
de forma aleatória, as Figuras 4.7(a) e 4.7(b) representam populações diferentes geradas
pelo mesmo algoritmo. A distribuição dos raios tem uma amplitude de aproximadamente
10 mm
e cada intervalo do histograma possui no mínimo quinze indivíduos.
4.1 Algoritmo genético proposto
43
40
45
35
40
35
30
Quantidade de
indivíduos
Quantidade de
indivíduos
30
25
20
15
25
20
15
10
10
5
5
0
18
20
22
24
26
Raio do glioma (mm)
28
0
18
30
20
22
24
26
Raio do glioma (mm)
(a)
28
30
(b)
Figura 4.7: Histograma do raio da população gerada em 2 execuções do Algoritmo 5
4.1.3
Seleção
A seleção por torneio utilizada é descrita pelo Algoritmo 6. Este possui como entradas
as soluções contidas na matriz
P
e um inteiro
s,
representando o tamanho do grupo
formado, e naliza retornando duas soluções como saídas do algoritmo. Duas matrizes
são necessárias para a realização do torneio, a matriz
raio de todas as
T
armazena os índices e o respectivo
s soluções escolhidas aleatoriamente da população e a matriz AU X
serve
de matriz auxiliar.
O Algoritmo 6 promove um torneio entre as
restarem apenas 2 soluções.
população de
N
torneio entre as
soluções e
I1
s
soluções escolhidas inicialmente até
soluções são escolhidas aleatoriamente na
indivíduos para preencher a matriz
s
R1, R2 seus respectivos raios.
R2/(R1 + R2),
Em seguida, é promovido um
T
AU X .
As chances que a solução
isto é, quanto maior o raio de
ser escolhida. Após a matriz
iteração, a matriz
T.
soluções e logo são armazenadas na matriz
é dada pela relação
de
Inicialmente
s
AU X
ser preenchida com
recebe todas as soluções de
quando 2 soluções são atribuídas a matriz
T.
AU X .
Sejam
I1, I2
duas
I1 tem de ser escolhida
I2,
s/2
maiores as chances
soluções na primeira
Este processo iterativo termina
A Figura 4.8 ilustra o processo de seleção
descrito para o caso do grupo inicial ser composto por oito indivíduos, ou seja,
s = 8.
4.1 Algoritmo genético proposto
44
Algoritmo 6 Seleção por Torneio( População P , Inteiro s )
1: Seja
T
2: Seja
AU X
3:
uma matriz 2 x s
uma matriz 2 x s/2
G ← s/2
4: Escolha aleatoriamente
5:
6:
s
soluções para compor as colunas de
enquanto s>2 faça
para i = 1 até G faça
7:
Escolha aleatoriamente duas soluções da matriz
8:
AU X(:, i) ←
10:
11:
T (:, i) ← AU X(:, i)
12:
m para
13:
G ← G/2
14:
s ← s/2
15:
T
Solução mais adaptada
m para
para i = 1 até G faça
9:
T
m enquanto
16: Retorne as duas primeiras soluções de
É necessário que o inteiro
T
s seja uma potência de dois, pois todo o processo se baseia em
dividir por dois o primeiro grupo formado até restarem apenas duas soluções. Seguindo os
passos descritos, em todo caso em que
s > 8 o algoritmo chegará nos passos descritos pela
Figura 4.8. O algoritmo retorna as duas primeiras soluções da matriz
T,
correspondendo
aos dois indivíduos selecionados.
(a)
Primeira
(b) Última etapa
etapa
Figura 4.8: Comportamento dos conjuntos
T
e
AU X
no processo de seleção
4.1 Algoritmo genético proposto
4.1.4
45
Crossover
As duas soluções escolhidas pela seleção por torneio, Algoritmo 6, são as entradas do
Algoritmo 7 que é responsável pela geração de uma nova solução a partir do
duas soluções. O valor de cada posição do vetor
F
crossover entre
é gerado a partir da média ponderada
dos valores das posições correspondentes dos vetores
I1 e I2.
As cinco primeiras posições
recebem 80% do maior valor e 20% do menor valor, e a partir da sexta posição a regra é
invertida, cada posição recebe 20% do maior valor e 80% do menor valor. A Figura 4.9
exibe os critérios seguidos pelo operador
(a)
Crossover
Crossover.
para as cinco primeiras posi-
ções do vetor solução
(b)
Crossover para as demais posições do ve-
tor solução
Figura 4.9: Formação de uma nova solução pelo
Crossover.
Este processo não garante que a soma das doses da solução gerada seja igual ou inferior
a 65 Gy, ou seja, o
crossover
pode gerar uma solução cuja soma das doses exceda a dose
máxima estabelecida para o tratamento.
correção é aplicado.
Para resolver este problema um algoritmo de
4.1 Algoritmo genético proposto
46
Algoritmo 7 Crossover( Solução I1, Solução I2 )
1: Seja
2:
3:
F (i) ← 0.8 ∗ I1(i) + 0.2 ∗ I2(i)
senão
5:
F (i) ← 0.2 ∗ I1(i) + 0.8 ∗ I2(i)
6:
8:
9:
10:
m se
m para
para i = 6 até 80 faça
se I1(i) > I2(i) então
F (i) ← 0.2 ∗ I1(i) + 0.8 ∗ I2(i)
11:
senão
12:
F (i) ← 0.8 ∗ I1(i) + 0.2 ∗ I2(i)
13:
14:
15:
um vetor de 81 posições
para i = 1 até 5 faça
se I1(i) > I2(i) então
4:
7:
F
m se
m para
16: Retorne a solução
F
Crossover
Os critérios seguidos pelo
descrito estão fundamentados na análise reali-
zada na Seção 4.1.1.3. O algoritmo contribui para que haja maiores dosagens nos cinco
primeiros dias do tratamento.
A correção de uma solução gerada ocorre no caso da mesma exceder 65 Gy na soma
de suas doses ao longo do período de tratamento. Este excesso será chamado de
dif f .
Para cumprir seu propósito o Algoritmo 8 verica cada posição do vetor F, iniciando a
vericação a partir da última posição até que o vetor se corrigido. Se a posição analisada
contiver um valor não nulo, o algoritmo verica se este valor é maior ou menor que
dif f .
Se for menor, o valor
F (i)
Caso contrário, basta subtrair
corrigido.
dif f
é subtraído de
de
F (i)
dif f
e logo é atribuído zero a
F (i).
que o algoritmo encerra retornando o vetor
4.1 Algoritmo genético proposto
Algoritmo 8 Correção( Solução F
1: Seja
SomaD
47
)
a soma das doses em
2:
se SomaD > 65 então
3:
dif f ← somaD − 65
4:
i ← 80
F
7:
enquanto i ≥ 0 e dif f > 0 faça
se F (i) > 0 então
se F (i) < dif f então
8:
dif f ← dif f − F (i)
9:
F (i) ← 0
5:
6:
senão
10:
11:
F (i) ← F (i) − dif f
12:
dif f ← 0
13:
14:
15:
16:
m se
m se
m enquanto
m se
17: Retorne
4.1.5
F
Mutação
A mutação descrita pelo Algoritmo 9 ocorre com taxa de 20%, isto é, ao ser gerada uma
nova solução esta possui 20% de chance de sofrer mutação. Quando aplicado, o algoritmo
de mutação possui a probabilidade de 25% de atribuir valor a uma das cinco primeiras
posições do vetor
F
quando a soma de suas doses não exceder 65 Gy, 50% de chance de
um valor não nulo a partir da sexta posição ser realocado para uma das cinco primeiras
posições e 25% de chance de haver um valor não nulo zerado a partir da sexta posição.
Assim como o
Crossover, este operador também está fundamentado na estudo realizado
na Seção 4.1.1.3.
A Figura 4.10 apresenta o principal comportamento do Algoritmo 9,
neste algoritmo as cinco primeiras posições serão referenciadas como primeira parte e as
demais como segunda parte do vetor solução.
4.1 Algoritmo genético proposto
48
Figura 4.10: Algoritmo de mutação
Algoritmo 9 Mutação( Solução F
1:
tipomut ← rand()
2:
dif f ← 65 − sum(F )
3:
4:
se tipomut ≤ 0.25 então
se dif f > 0 então
Atribua
5:
6:
7:
8:
)
dif f
a uma das cinco primeiras posições do vetor
F
m se
senão se tipomut > 0.25 e tipomut ≤ 0.75 então
Realoque um valor não nulo da segunda parte para uma nova posição correspondente a primeira parte do vetor.
9:
10:
11:
senão
Atribua o valor nulo numa posição do vetor, sendo esta posição > 6
m se
12: Retorne F
4.1.6
Reposição
O Algoritmo 10 e a Figura 4.11 descrevem como as novas soluções geradas, representadas pela matriz
F , são inseridas na população, matriz P .
A reposição é feita de forma a
evitar que soluções iguais, ou com valores muito próximos, sejam inseridas na população.
O funcionamento deste algoritmo consiste em duas estruturas de repetição dispostas de
forma que cada solução gerada seja imediatamente comparada com cada uma das soluções
existentes na população, que será referenciada nesta seção como vetor
I.
Para uma nova
solução ser inserida na população é necessário que elas sejam diferentes tanto em relação
ao grau de adaptação quanto na distribuição das doses ao longo do tratamento.
4.1 Algoritmo genético proposto
49
(a) Comparação com toda
(b) Comparação indivi-
população
dual
Figura 4.11: Algoritmo de reposição
Para testar se duas soluções são diferentes, primeiramente é vericada a diferença
entre o grau de adaptação.
Se estes forem diferentes, conclui-se que as soluções são
diferentes. No caso do grau de adaptação das duas soluções comparadas sejam iguais, é
feita a comparação da distribuição das doses ao longo do tratamento. Esta comparação é
feita em cada respectiva posição dos vetores solução, sendo que deve haver uma diferença
de
±2 unidades para que os valores sejam considerados diferentes.
Por exemplo, o número
3 seria considerado igual ao número 4.2, pois eles não diferem em 2 unidades. Neste mesmo
exemplo, para que um número seja considerado diferente de 3, ele deverá ser maior que
5 ou menor que 1. Este critério de diferenciação foi determinado empiricamente, valores
menores como
±0.1, ±0.5
e
±1
também foram testados porém não contribuíram tão
signicativamente na diversidade da população quanto ao valor escolhido. Desta forma,
duas soluções são consideradas iguais quando possuem o mesmo grau de adaptação e
mesma distribuição de doses ao longo do tratamento.
4.1 Algoritmo genético proposto
50
Algoritmo 10 Reposição( População P , Soluções geradas F
)
1: Seja
P
de dimensão 81 x N uma matriz composta pela população de soluções
2: Seja
F
de dimensão 81 x
3:
4:
5:
6:
7:
8:
9:
10:
nAG
uma matriz composta pelas soluções geradas
para i = 1 até nAG faça
para j = 1 até N faça
Compare o grau de adaptação e a distribuição das doses de
F (:, i)
e
P (:, j)
m para
se A solução F (:, i) for diferente de todas as soluções da matriz P então
Substitua a pior solução da antiga população por
m se
m para
11: Retorne P
F (:, i)
Capítulo 5
Resultados e discussões
Neste capítulo serão apresentados os resultados obtidos no desenvolvimento do trabalho. A Seção 5.1 aborda a vericação de convergência do algoritmo genético proposto,
pois é necessário certicar se o algoritmo é capaz de encontrar soluções de qualidade equiparável à literatura. O processo de otimização e simulação de crescimento do glioma foi
implementado em ambiente
MatLab R
da
MathWorks.
O ambiente de desenvolvimento
possui a seguinte conguração:
•
Sistema Operacional: Fedora 14;
•
Processador: Intel Core I7-2600 (8M Cache L3, 3.4 GHz);
•
Memória RAM: 8Gb DDR3 1333 MHz;
O parâmetro
Gy −1
α,
sensibilidade ao tratamento por radioterapia, será igual a
[33] para todas as instâncias utilizadas neste capítulo.
0.0305
A distribuição das doses
aplicadas terá valor nulo em todas as posições múltiplas de 6 e 7 do vetor solução, tais
posições correspondem aos nais de semana quando não ocorre tratamento. Todo plano
de tratamento utilizará até
65 Gy
distribuídos em oitenta dias.
5.1 Vericação da convergência do algoritmo genético
Na vericação da convergência será considerado o paciente estudado no artigo de
Swanson et al. [33], o mesmo utilizado na análise realizada na Seção 4.1.1.3, cujos parâmetros
mede
D
e
ρ
14 mm.
são
1.43 cm2 /ano
e
16.25 /ano
respectivamente e o raio inicial do glioma
Naquele artigo os autores simularam a aplicação de seis tratamentos com
5.1 Vericação da convergência do algoritmo genético
52
diferentes fracionamentos de dose, aplicando a dose total em uma ou até quarenta e cinco
frações em dias consecutivos e excluindo os nais de semana.
A Figura 5.1 exibe a evolução do raio do glioma em seis tratamentos diferentes. Ela
mostra que o melhor tratamento é dado pelo fracionamento da dose total em cinco doses
iguais, um fracionamento maior ou menor causa um aumento signicativo do raio do
glioma, tal comportamento também foi observado no estudo realizado na Seção 4.1.1.3.
A simulação necessário para a obtenção dos dados da Figura 5.1 foi realizada utilizando
o método das diferenças nitas descrito na Seção 4.1.1.2.
Diferentes dosagens
30
1 Dose
5 Doses
15 Doses
25 Doses
35 Doses
Raio do glioma ( mm )
25
20
15
10
5
0
0
10
20
30
40
50
Tempo ( Dias )
60
70
80
Figura 5.1: Evolução do raio do glioma em diferentes tratamentos
A convergência do A.G. proposto foi testada da seguinte forma: Conhecido o melhor
plano de tratamento e seu respectivo raio, o algoritmo deverá ser capaz de convergir
para este resultado a partir de uma população inicial que não contenha a melhor solução
conhecida.
Para o paciente escolhido na realização deste teste, a submissão ao melhor
plano de tratamento conhecido resulta no raio do glioma medindo aproximadamente
mm
18
no nal do tratamento.
O Algoritmo 5 gera a população inicial, mas como não há garantia de que a melhor
solução conhecida não esteja presente nesta população, o Algoritmo 11 é capaz de retirar
da população inicial toda solução cujo raio é menor que
RM in .
5.1 Vericação da convergência do algoritmo genético
53
Algoritmo 11 Piorar raio( Soluções P, Inteiro RM in )
1: Ordene as soluções da população segundo o grau de adaptação
2: Identique a n-ésima solução com raio igual a
RM in
3: Seja c1 o número da coluna da solução identicada
4: Seja c2 o número da coluna da última solução
5: Seja
6:
i←1
enquanto i < c1 faça
P (:, i) ← Alteracao(P (:, c2))
7:
Realize
8:
Avalie a solução
9:
i←i+1
10:
c2 ← c2 − 1
11:
se
c2 ←
12:
13:
14:
c2 = c1
três vezes
P (:, i)
então
o índice da última coluna de P
m se
m enquanto
15: Retorne a matriz P
O Algoritmo 11 garante que após sua aplicação na população
contenha apenas soluções com o raio maior que
titui todas as soluções de raio menor que
raio maior que
RM in .
RM in
RM in .
a nova população
Este algoritmo basicamente subs-
por outras menos adaptadas, ou seja, com
Em execução o algoritmo divide a população em duas partes, a
primeira contendo soluções com raio menor ou igual a
com raio maior a
P,
RM in .
RM in
e a segunda contém soluções
Para cada solução a ser substituída da primeira parte, uma
solução da segunda parte é modicada pelo Algoritmo 12. Esta modicação consiste em
realocar doses para posições aleatórias seguindo a regra de que 80% é realocado e 20% é
perdido.
5.1 Vericação da convergência do algoritmo genético
54
Algoritmo 12 Alteração( Solução I )
1: Sejam
2: Seja
a1, a2 ∈ [1, 80]
ok ← 0
números aleatórios tal que
uma variável auxiliar
4:
enquanto ok = 0 faça
se I(a1) 6= 0 então
5:
I(a2) ← 0.8 ∗ I(a1)
6:
ok ← 1
3:
7:
m se
8:
Gere novos valores para
9:
a1 6= a2
a1
e
a2
atendendo a condição imposta inicialmente
m enquanto
10: Retorne
I
A Figura 5.2 exibe a convergência do melhor raio da população ao melhor raio conhecido. A linha contínua no gráco mostra o melhor raio da população enquanto a linha
tracejada exibe o pior raio.
30
Pior Raio
Raio Medio
Melhor Raio
Raio do glioma ( mm )
28
26
24
22
20
18
0
100
200
300
Geracoes
400
500
600
Figura 5.2: Convergência do raio da população
A linha tracejada oscila periodicamente devido a constante substituição de 1/4 da
população por novos indivíduos gerados pelo Algoritmo 5 com o objetivo de proporcionar
o aumento da diversidade da população. Para o caso em questão, uma possível explicação
da rápida convergência do algoritmo por volta da centésima geração foi a substituição
5.1 Vericação da convergência do algoritmo genético
55
de 1/4 da população, o aumento da diversidade genética pode ter favorecido o rápido
surgimento de uma solução mais bem adaptada. A distribuição do raio da população da
250
250
200
200
150
150
Individuos
Individuos
primeira e última geração são exibidas na Figura 5.3
100
100
50
50
0
18
20
22
24
Raio (mm)
26
28
0
30
18
20
(a) População inicial
22
24
Raio (mm)
26
28
30
(b) Última geração
Figura 5.3: Distribuição dos raios da população
A população inicial modicada pelo Algoritmo 11 não apresenta raios maiores que
22 mm
em valores inteiros, ou seja, o maior raio da nova população não alcança nem
mesmo o valor de
23 mm.
A população nal possui alta concentração de indivíduos com
raio próximo ao melhor valor conhecido.
Desta forma, o algoritmo foi capaz de gerar
indivíduos mais bem adaptados em aproximadamente 650 gerações.
Foram realizados 10 testes de convergência para a mesma instância do artigo [33], a
média e o desvio padrão dos raios encontrados são apresentados na Tabela 5.1.
Qtd. de Testes
10
Raio do glioma
Média
Desvio Padrão
18.1782
0.08441
Tabela 5.1: Resultado de 10 testes de convergência
Em todos os casos, o algoritmo encontrou somente as soluções cujo raio mede
mm
ou
18.2182 mm,
tal resultado evidencia a robustez do A.G. proposto.
18.0180
Portanto,
através deste experimento é possível armar que o A.G. apresentou uma boa convergência,
pois este foi capaz de encontrar tratamentos que reduzem o raio do glioma a valores
próximos do melhor conhecido na literatura.
5.2 Algoritmo aplicado as instâncias
56
5.2 Algoritmo aplicado as instâncias
Esta seção contém informações sobre as instâncias que serão submetidas ao processo
de otimização do plano de tratamento por radioterapia, bem como uma discussão dos
resultados obtidos. A avaliação do raio do glioma é sempre realizada no nal do período
de tratamento.
5.2.1
Instâncias
As instâncias utilizadas neste trabalho são descritas na Tabela 5.2, nela estão contidos
os parâmetros
D
e
ρ
de cada instância [40]. Neste trabalho, todas as instâncias possuem
o raio inicial medindo
14 mm.
Instância
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
D (mm2 /ano)
19.4
316.7
5.1
17.4
11.5
1.3
50.7
21.0
3.9
0.3
15.2
47.1
13.0
29.4
5.0
ρ (1/ano)
57.3
173.6
12.3
15.4
64.0
272.7
13.9
18.8
5.5
81.7
26.7
17.3
15.8
5.1
7.3
D/ρ
33.9%
182.4%
41.5%
113.0%
18.0%
0.5%
364.7%
111.7%
70.9%
0.4%
56.9%
272.3%
82.3%
576.5%
68.5%
Tabela 5.2: Instâncias utilizadas no estudo
A razão
D/ρ também pode ser chamada de índice de invisibilidade.
Quanto maior esta
razão mais difusivo é o tumor, característica que o torna perigoso pelo fato das imagens
detectarem apenas a ponta do iceberg, ou seja, apenas a parte superior da concentração
de células cancerígenas [27].
O coeciente de proliferação
ρ
inuencia signicativamente o crescimento do raio
do glioma, na Tabela 5.3 é possível observar a correlação entre
ρ
do glioma após oitenta dias sem aplicação de nenhuma terapia.
e a variação do raio
As instâncias 2 e 6
possuem os maiores coecientes de proliferação e também a maior variação do raio do
glioma. Apesar da instância 6 possuir maior índice de proliferação, a instância 2 combina
a alta proliferação com alta difusão levando a um crescimento superior a instância 6. As
instâncias com os menores índices de proliferação apresentaram, sem exceção, as menores
variações do raio de todo o grupo.
As Figuras 5.4(a) e 5.4(b) apresentam os grácos do crescimento do glioma das ins-
5.2 Algoritmo aplicado as instâncias
Instância
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
57
D (mm2 /ano)
19.4
316.7
5.1
17.4
11.5
1.3
50.7
21.0
3.9
0.3
15.2
47.1
13.0
29.4
5.0
ρ (1/ano)
57.3
173.6
12.3
15.4
64.0
272.7
13.9
18.8
5.5
81.7
26.7
17.3
15.8
5.1
7.3
4r (mm)
38.9
99.7
13.0
15.8
41.3
96.1
15.4
18.4
6.8
47.3
23.2
17.8
16.0
6.6
8.6
Tabela 5.3: Variação do raio do glioma em oitenta dias sem tratamento
tâncias 6 e 14 em oitenta dias sem a presença de nenhuma terapia, estas instâncias foram
escolhidas por apresentarem o maior e o menor coeciente de proliferação respectivamente.
Instância 6
Instância 14
120
21
20
100
Raio do glioma ( mm )
Raio do glioma ( mm )
19
80
60
40
18
17
16
20
0
15
0
10
20
30
40
50
Tempo ( Dia )
60
70
80
(a) Instância 6
14
0
10
20
30
40
50
Tempo ( Dia )
60
70
80
(b) Instância 14
Figura 5.4: Crescimento do raio do glioma sem terapia
Na Figura 5.4, enquanto o raio do glioma da Instância 6 apresenta um crescimento
exponencial, a Instância 14 apresentam um crescimento quase linear. Isso acontece pelo
fato da variação do raio da Instância 6 ser dezesseis vezes maior que o da Instância 14.
Enquanto no mesmo horizonte de tempo visualizamos a variação de
visualizamos uma variação de apenas
5.2.2
6.6 mm
96 mm
de uma,
da outra instância.
Otimização
Num tratamento por radioterapia o objetivo é maximizar os efeitos da radiação no
tumor e minimizar os efeitos nocivos aos tecidos sadios. Em geral, estes dois objetivos
5.2 Algoritmo aplicado as instâncias
58
são alcançados aplicando-se diariamente doses de
1
a
2.5 Gy
[33]. Porém o objetivo deste
trabalho é aumentar o tempo de sobrevida de um paciente em estágio terminal, reduzindo
ao máximo o tamanho do tumor.
Neste caso os efeitos nocivos aos tecidos sadios são
negligenciados, tal consideração também feita em [33].
A otimização utilizou um tratamento no qual são aplicadas doses apenas em dias
de semana e que tem como único objetivo diminuir o raio do tumor, sendo que a dose
máxima aplicada em todo o tratamento possui um limite superior.
autores utilizaram
61, 2 Gy +5%
da(s) semana(s) de tratamento e
como dose máxima, sendo
5%
61, 2 Gy
No artigo [33] os
distribuído ao longo
deste valor aplicado como dose de reforço no último
dia. A aproximação feita nesta otimização foi que a dosagem máxima deveria ser
65 Gy .
Os resultados encontrados pela otimização foram comparados com o melhor tratamento conhecido, que é a aplicação de
61, 2 Gy +5%,
sendo
61, 2 Gy
fracionado em cinco
doses iguais aplicados de segunda a sexta-feira e a dose de reforço aplicado na segunda-feira
da semana seguinte. A Tabela 5.4 exibe a comparação entre o raio do glioma no melhor
tratamento conhecido e o raio do tratamento encontrado pelo A.G. proposto. A coluna
MTL apresenta os raios do melhor tratamento conhecido na literatura, as colunas Média
e D. Padrão apresentam a média e o desvio padrão, respectivamente, dos raios do glioma
em 5 execuções do algoritmo. O erro percentual entre a Média e MTL é apresentado na
última coluna da tabela.
Instância
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
MTL
46.65
109.31
11.81
16.62
49.45
107.31
14.41
20.82
0.00
56.26
28.03
19.22
17.22
0.00
0.00
A.G.
D. Padrão
46.65
0.00
109.71
0.00
11.41
0.00
16.42
0.00
49.45
0.00
107.71
0.00
14.21
0.00
20.62
0.00
0.00
0.00
56.26
0.00
27.99
0.09
19.06
0.09
17.02
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
Média
Erro(%)
0.00%
0.36%
3.51%
1.22%
0.00%
0.37%
1.39%
0.97%
0.00%
0.00%
0.14%
0.84%
1.18%
0.00%
0.00%
Tabela 5.4: Comparação dos raios do glioma para o melhor tratamento encontrado na
literatura(MTL) e para o tratamento encontrado pelo A.G. Os números em negrito representam os melhores valores da comparação.
Cada execução do A.G. durou aproximadamente 4 horas. A cada geração, cada uma
das 10 soluções geradas deve ser avaliada pela função objetivo, assim como toda a população de 256 soluções teve que ser avaliada inicialmente. Esta avaliação equivale a simular o
crescimento o tumor sob um determinado plano de tratamento. A simulação do fenômeno
5.2 Algoritmo aplicado as instâncias
59
é a parte do processo de otimização que demanda maior tempo de processamento.
O fracionamento de doses que minimizou o raio do glioma foi igual para todas as
instâncias, a dose total sendo fracionada em cinco doses e aplicada em cinco dias consecutivos. A exceção acontece para as instâncias 9, 14 e 15 que pelo fato de possuírem as
menores taxas de crescimento, estas permitem a máxima redução do glioma através de
maiores combinações de fracionamentos da dose total. As Figuras 5.5(a) e 5.5(b) exibem
a distribuição da média das doses ao longo do tempo da população do A.G., para a Instância 3 o menor raio ocorreu com o melhor tratamento encontrado na literatura e para
a Instância 14, devido a sua baixa velocidade de crescimento, o melhor raio ocorreu para
12
12
10
10
8
8
Dose (Gy)
Dose (Gy)
tratamentos diferentes do melhor conhecido.
6
6
4
4
2
2
0
10
20
30
40
Tempo (dia)
50
(a) Instância 3
60
70
80
0
10
20
30
40
Tempo (dia)
50
60
70
80
(b) Instância 15
Figura 5.5: Distribuição da média das doses ao longo do tratamento
Para algumas instâncias o tratamento apresentou elevada ecácia no objetivo de reduzir ao máximo o raio do glioma. Na Tabela 5.5 é possível ver a comparação entre o
raio do glioma com e sem tratamento, sendo que o raio sempre é menor na presença da
radioterapia. A última coluna da tabela apresenta o índice que mede o quão inecaz foi
o tratamento para determinada instância, ou seja, quanto maior este índice menor é a
variação entre o raio do glioma com e sem aplicação da radioterapia. O índice de inecácia é dado pela razão entre raio do glioma com e sem a aplicação do melhor plano de
tratamento.
Na visualização da evolução do crescimento do raio do glioma com e sem radioterapia é possível observar as informações contidas na Tabela 5.5. As Figuras 5.7(a), 5.6 e
5.7(b) exibem a evolução do raio do glioma ao longo do tempo das instâncias 2, 3 e 9,
respectivamente.
5.2 Algoritmo aplicado as instâncias
60
Raio do glioma
Sem tratamento Média A.G.
52.85
46.65
113.71
109.71
27.03
11.41
29.83
16.42
55.26
49.45
110.11
107.71
29.43
14.21
32.43
20.62
20.82
0.00
61.26
56.26
37.24
27.99
31.83
19.06
30.03
17.02
20.62
0.00
22.62
0.00
Instância
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Redução
6.21
4.00
15.62
13.41
5.81
2.40
15.22
11.81
20.82
5.00
9.21
12.61
13.01
20.62
22.62
Inecácia
88%
96%
42%
55%
89%
98%
48%
64%
0%
92%
75%
60%
57%
0%
0%
Tabela 5.5: Inecácia da terapia em cada instância
A evolução do raio do glioma da Instância 3 é semelhante a maior parte das instâncias
do grupo. Como pode ser visto na Figura 5.6, o melhor plano de tratamento faz com que o
glioma atinja um valor abaixo da margem detectável por um período de aproximadamente
60 dias e, em seguida, assume valores detectáveis e, a partir destes valores, é possível
acompanhar o crescimento do glioma. No caso da Instância 3 o raio do glioma assume o
valor inicial em pouco mais que 80 dias após a primeira dose administrada.
Instância 3
30
Sem radioterapia
Com radioterapia
Raio do glioma ( mm )
25
20
15
10
5
0
0
10
20
30
40
50
Tempo ( Dia )
60
70
80
Figura 5.6: Crescimento do raio do glioma com e sem terapia para a instância 3.
Tal
comportamento é semelhante para a maioria das instâncias( 1, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 13 )
O melhor plano de tratamento encontrado para a Instância 2 teve sua ineciência
avaliada em 96%, ou seja, o raio atingido pelo glioma no melhor tratamento corresponde
a 96% do raio do glioma sem a aplicação de nenhum tratamento.
Na Figura 5.7(a) é
possível vericar que, para esta instância, o crescimento do glioma é muito similar com
ou sem tratamento. Neste caso, o raio do glioma atinge seu tamanho inicial em menos de
dez dias. A Instância 6 possui comportamento similar, a variação do raio do glioma para
esta é ainda menor. Estas duas instâncias possuem os maiores coecientes de proliferação
5.2 Algoritmo aplicado as instâncias
61
Instância 2
Instância 9
120
25
Sem radioterapia
Com radioterapia
Sem radioterapia
Com radioterapia
20
Raio do glioma ( mm )
Raio do glioma ( mm )
100
80
60
40
10
5
20
0
15
0
10
20
30
40
50
Tempo ( Dia )
60
70
80
0
0
(a) Instância 2
10
20
30
40
50
Tempo ( Dia )
60
70
80
(b) Instância 9
Figura 5.7: Crescimento do raio do glioma com e sem terapia para as instâncias com
maior( 2, 6 ) e menor( 9, 14, 15 ) taxa de crescimento
e difusão de todo o grupo.
O comportamento do raio do glioma assumido pela Instância 9 na Figura 5.7(b) é
semelhante ao das instâncias 14 e 15. Para estas instâncias, não é possível visualizar o
crescimento do glioma em oitenta dias após a primeira dose administrada. Estas instâncias
possuem os menores coecientes de proliferação e difusão, e consequentemente as menores
taxas de crescimento em relação ao grupo estudado.
No período observado, o melhor
tratamento para estas instâncias possui índice de inecácia 0%.
Logo, pode-se armar
que estes tratamentos foram capazes de reduzir o raio do glioma em sua totalidade.
Capítulo 6
Conclusões e trabalhos futuros
Este trabalho apresentou uma otimização do plano de tratamento por radioterapia
para pacientes com glioma. Para tanto, foi utilizado um modelo matemático que descreve
o fenômeno para gerar simulações do crescimento do glioma submetido a diferentes planos
de tratamento. Como ferramenta de otimização, foi proposto um algoritmo genético. O
processo de busca pelo plano de tratamento que reduz ao máximo o raio do tumor resultou
no encontro do melhor plano de tratamento conhecido na literatura.
A equação reativa difusiva proposta por Swanson et al. [33], que descreve o crescimento do glioma em resposta a radioterapia, foi fundamental na construção do ambiente
de simulação. A grande vantagem deste modelo é a pequena quantidade de parâmetros
que descreve um único paciente, permitindo que a comunidade cientíca utilize o modelo
sem depender de uma grande quantidade de dados especícos.
As simulações de crescimento do glioma em resposta a radioterapia foram realizadas
utilizando o modelo de Swanson [33], que é um modelo contínuo.
Para resolvê-lo nu-
mericamente, foi necessário transformar o modelo original num modelo discreto e para
isso foi utilizado o método de Crank-Nicolson implementado no ambiente
MathWorks.
MatLab R
da
O código implementado foi validado com os resultados obtidos em [33].
Para encontrar o melhor plano de tratamento foi proposto um algoritmo genético.
Foram necessários vários testes de renamento para que se encontrasse os operadores de
crossover
e mutação além dos parâmetros como taxa de mutação, número de indivíduos
na população, número de lhos a cada geração, tamanho do grupo selecionado, algoritmos de reposição e seleção, como também os critérios de parada e diversicação.
A
determinação destes parâmetros e critérios foi realizada através de testes com uma única
instância pelo fato de a literatura apresentar dados sucientes para comparações apenas
6 Conclusões e trabalhos futuros
63
para esta instância, de acordo com o conhecimento do autor. Foi realizado um estudo do
comportamento da função objetivo na vizinhança do melhor resultado conhecido na literatura, neste estudo foi possível extrair informação suciente para auxiliar a construção
dos operadores de
crossover
e mutação.
A convergência do algoritmo genético foi testada de maneira que, conhecido o melhor
plano de tratamento e seu respectivo raio para um certo paciente, o algoritmo deve ser
capaz de encontrar a melhor solução conhecida a partir de uma população inicial que não
contenha esta solução. Para isto foi proposto um algoritmo que retira as soluções mais
bem adaptadas da população inicial.
Partindo de uma população com soluções menos
adaptadas em relação à melhor conhecida, o algoritmo foi capaz de encontrar a melhor
solução de que se tem conhecimento.
O algoritmo genético proposto foi capaz de encontrar os melhores planos de tratamento
para 15 instâncias com características diversas. Para algumas instâncias o melhor plano de
tratamento trás, relativamente, pequenas alterações para a evolução do raio do glioma,
neste caso vale ponderar se os efeitos benécos da radioterapia superam os possíveis
efeitos colaterais. Outras instâncias tiveram um comportamento particular na presença da
radioterapia, devido à baixa velocidade de crescimento elas tiveram seu tumor reduzido ao
máximo quando submetidas a tratamentos diferentes do melhor conhecido. Para pacientes
com tumor exibindo tal comportamento a redução da dose máxima pode ser benéco aos
tecidos sadios que circundam o tumor, possibilitando a redução dos efeitos colaterais. A
maioria das instâncias investigadas apresentou signicativa redução do raio do glioma no
período observado, trazendo aumento no tempo de sobrevida para um paciente cujo tumor
exibe comportamento similar aos que foram simulados.
Como trabalho futuro, os modelos matemáticos mais precisos como a equação reativa
difusiva não linear apresentada na Seção 3.2, podem ser usados com o propósito de encontrar o melhor tratamento por radioterapia. Modelos mais avançados podem fazer com
que as pesquisas alcancem resultados mais precisos.
Ainda como trabalho futuro, a otimização pode ser feita também, com este mesmo
framework, para diferentes tipos de tratamentos de câncer, bem como combinações destes.
Já existe modelo de crescimento de glioma incluindo efeitos da quimioterapia, este pode
ser um importante ponto de partida para a otimização de outros tipos de tratamento de
câncer.
Outro possível trabalho futuro está relacionado à otimização do plano de tratamento
de câncer considerando também os efeitos nocivos do tratamento utilizando a otimização
6 Conclusões e trabalhos futuros
64
multiobjetivo, como foi feito pelos autores em [27] para o caso da radioterapia. Neste caso
o melhor tratamento será aquele que minimize os danos da radiação em tecidos sadios e
que maximize os efeitos da radiação em células cancerígenas.
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