18 VÍRUS DA CINOMOSE CANINA E PROVÁVEL ASSOCIAÇÃO

Veterinária e Zootecnia
ISSN 0102-5716
VÍRUS DA CINOMOSE
CANINA E PROVÁVEL ASSOCIAÇÃO
DE P AGET EM HUMANOS
18
COM A DOENÇA
Camila Michele Appolinario
Jane Megid
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RESUMO
A doença de Paget em humanos é uma alteração metabólica óssea crônica, caracterizada pelo
aumento e desorganização do processo de remodelação óssea. As áreas afetadas apresentam
aumento do número de osteoblastos e aumento dramático do número e tamanho dos
osteoclastos. Esta enfermidade, usualmente se manisfesta após os 50 anos de idade e acomete
principalmente populações de origem européia. Embora de etiologia não definida, estudos
sugerem que a doença pode ser causada por uma infecção viral lenta e crônica, por um ou
mais membros da família Paramyxoviridae, mas o principal agente seria o vírus da cinomose.
Palavras-chave:
cão, doença de Paget, paramyxovirus, vírus da cinomose.
CANINE DISTEMPER
VÍRUS AND A POSSIBLE ASSOCIATION
DISEASE IN HUMANS
WITH PAGET'S
ABSTRACT
Paget's disease in humans is a chronic metabolic bone disorder, characterized by an increased
and abnormal process of bone remodeling. Affected are as show an increased number of
osteblasts and osteoclasts and the size of the osteoclast and their number are increased
dramatically. This disease usually manifests in individuaIs after 50 years of age, meanly on
populations from european origino Although the etiology is not defined, studies proposed that
this disease can be caused by a slow, chronic viral infection, caused for one or more members
of the Paramyxoviridae family, but canine distemper virus could be consider as the principal
agent involved.
Key words: dog, Paget's disease, paramyxovirus, canine distemper virus.
VIRUS DEL MOQUILLO CANINO Y POSIBLE ASOCIACIÓN
ENFERMEDAD DE PAGET EN HUMANOS
CON LA
RESUMEN
La enfermedad de Paget en humanos (PD) consiste en una alteración metabólica ósea
crónica, caracterizada por el aumento y desorganización dei proceso de remodelación ósea.
Las áreas afectadas presentan aumento deI número de osteoblastos y un crecimiento
dramático tanto en Ia cantidad como en el tamafio de los osteoclastos. Esta enfermedad se
Residente em Enfermidades Infecciosas dos Animais.
Prof. Dr. Enfermidades Infecciosas dos Animais.
UNESP - Faculdade de Medicina Veterinaria e Zootecnia
Departamento de Higiene Veterinaria e Saúde Pública
Campus Universitário - Rubião Junior
Fax: O(XX)14-38116075
Fone: O(XX)14-38116270
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Appolinario, C. M.; Megid, J. Vírus da cinomose canina e provável associação com a Doença de Paget em
humanos. Veto e Zootec. v.15, n.1, abr., p. 18-26,2008.
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manifiesta usualmente después de los 50 anos de edad y afecta principalmente a Ias
poblaciones de origen Europeas. A pesar de que Ia etiología no está definida, los estudios
sugieren que dicha enfermedad puede ser causada por una infección viral lenta y crónica,
provocada por uno o más miembros de Ia familia Paramyxoviridae, sin embargo el principal
agente sería el virus del moquillo canino.
Pala bras-clave: perro, enfermedad de Paget, paramixovirus, virus del moquillo canino.
INTRODUÇÃO
Em 1876, Sir James Paget descreveu pela primeira vez seis casos de uma desordem
localizada, lenta e geralmente benigna de deformidade óssea, que posteriormente em sua
homenagem, recebeu o seu nome, Doença de Paget.
A doença de Paget é uma alteração metabólica óssea crônica, caracterizada pelo
aumento e desorganização do processo de remodelação óssea, que pode ser classificada como
monostótica (17% dos casos) ou, na maioria dos casos, poliostótica (FRASER, 1997).
Esta enfermidade usualmente se manisfesta após os 50 anos de idade e acomete
principalmente o esqueleto axial (coluna vertebral, pelve, fêmur, sacro e crânio). As áreas
afetadas apresentam aumento do número de osteoblastos (células de formação óssea) e
aumento significativo do número e tamanho dos osteoclastos (células responsáveis pelo
processo de reabsorção óssea). O excessivo processo de reabsorção óssea, seguido de um
aumento da formação de tecido ósseo, na maioria das vezes, associada à mineralização
ineficaz, leva à arquitetura anormal do osso, à fraqueza mecânica e a uma aparência de
mosaico (FLEURY, 2006).
Dependendo da localização, extensão e atividade metabólica, o envolvimento ósseo
pode ser assintomático. Os pacientes sintomáticos apresentam dor óssea, deformidades e são
mais susceptíveis ao desenvolvimento de fraturas patológicas (HELFRICH et al.. 2000).
As fraturas patológicas levam a disfunções articulares sintomáticas, especialmente de
joelho e quadril. A deformidade e o aumento de volume ósseo podem causar compressão de
estruturas nervosas adjacentes - como os pares cranianos -, causando diminuição da acuidade
auditiva ou compressão das terminações nervosas que emergem da coluna vertebral, levando a
tóraco-lornbalgias e dor ciática (GARCIA FILHO, 2006).
A prevalência desta doença na população é particularmente alta no Reino Unido (5 a
8%). Ocorre também na Europa Ocidental, Austrália, Nova Zelândia e América.
Na
Escandinávia, China, Hong-Kong, Japão e Oriente Médio é de ocorrência rara (MEE &
SHARPE, 1993).
A despeito do conhecimento sobre as alterações inerentes desta desordem metabólica
óssea e do seu tratamento, baseado em inibiores dos mediadores que ativam os osteoclastos como as calcitoninas e os bifosfonados-, o esclarecimento sobre a anormalidade dos
osteoclastos e, em consequência, a real etiologia desta enfermidade continuam não totalmente
elucidadas (SIRIS, 1996).
Há, no entanto, hipóteses envolvendo fatores genéticos e virais. Evidências de uma
susceptibilidade genética, relacionada ao cromossomo 6 e ao braço longo do cromossomo 18
se apresentam como potenciais causas do distúrbio. Entretanto, o uso de técnicas de biologia
molecular sugere um provável envolvimento dos Paramyxovirus na etiologia da doença de
Paget (BASLE et aI. 1985; BASLE et al., 1986; FRASER, 1997).
O presente estudo pretende revisar os principais aspectos da doença de Paget.
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REVISÃO DE LITERATURA
A etiologia da doença de Paget mantém-se obscura há vários anos. Com os avanços
da microscopia eletrônica, inclusões específicas no citoplasma e núcleo dos osteoclastos nos
tecidos de pacientes pagéticos, em 1974, iniciaram uma linha de investigação quanto ao
envolvimento viral na origem da enfermidade (REBEL et ai., 1981).
As inclusões nucleares e citoplasmáticas encontradas nestes estudos microscópicos,
caracterizadas por elementos microcilíndricos de aproximadamente 15 nanômetros(nrn) de
diâmetro, geralmente organizados em feixes ou algumas vezes em arranjo paracristalino,
assemelhavam-se ao nucleocapsídeo viral dos Paramyxovirus. Os Paramyxovirus são RNAvírus, envelopados, que apresentam nucleocapsídeo simétrico e helicoidal. Fazem parte da
família Paramyxoviridae, o vírus do sarampo, cinomose, peste bovina, sincicial respiratório e
parainfluenza (REBEL et al., 1980).
Estudos utilizando a técnica de imunoistoquímica conduzidos por Mee & Sharpe
(1993), detectaram, em diferentes países, a presença dos Paramyxovirus em pacientes
pagéticos. Entretanto, este achado não elucida a diferença na ocorrência desta enfermidade no
mundo, uma vez que os Paramyxovirus são ubiquitários. Assim, sugere o envolvimento de um
outro agente etiológico. Estudos recentes propuseram possível envolvimento animal, pois o
Paramyxovirus pode infectar grande número de animais, domésticos e selvagens que
apresentam variada distribuição geográfica.
Cartwright et al. (1993), investigaram a presença de vírus da família Paramyxoviridae
em ossos de pacientes afetados pela doença de Paget. Contudo, somente o vírus da cinomose
foi encontrado nas amostras. Após análise de estudos epidemiológicos e moleculares, Greene
(2006), aponta evidências de que a alteração óssea nos humanos seja causada por infecção
viral de progressão lenta e de que o Paramyxovirus envolvido seja o vírus da cinomose.
Sendo o vírus da cinomose indicado como o agente envolvido na doença de Paget,
outros estudos foram realizados com o intuito de investigar a hipótese do aumento do risco de
desenvolvimento da doença de Paget em proprietários de cães. Khan et al. (1996) entrevistou
150 pacientes portadores da doença e 185 controles. O inquérito foi elaborado e aplicado pelo
mesmo entrevistador, não ciente do motivo da entrevista. As perguntas estavam relacionadas
a exposições prévias a qualquer animal de estimação, incluindo cães, gatos, pássaros e qual o
tempo de cada exposição. Também foram feitas perguntas adicionais sobre a raça dos
animais, status vacinal e dados sócio-demo gráficos. O risco de desenvolvimento da doença de
Paget não aumentou significativamente
entre os proprietários de cães. No entanto,
proprietários de cães sem raça definida apresentaram aumento de risco, que foi mais elevado
para proprietários de cães não-vacinados. Excluindo-se os proprietários de cães, os
proprietários de gatos 'e pássaros apresentaram aumento no risco de desenvolver a doença.
Estes achados indicaram que a exposição prévia a gatos, pássaros e cães não-vacinados para
cinomose pode aumentar o risco individual de desenvolvimento da doença de Paget.
Barker & Detheridge (1985) realizaram estudo de caso-controle em duas localidades
distintas. Foram utilizadas as cidades de Lancaster, recorde de prevalêcia da doença de Paget,
no Reino Unido, e Siena, na Itália, onde há baixa prevalência da doença. Em Lancaster, 36
casos foram comparados com 72 controles. Em Siena, foram utilizados 26 casos e 47
controles. Os participantes da pesquisa foram questionados sobre a presença de cães no
ambiente doméstico, durante a infância. Dentre as pessoas entrevistadas, 55% (caso e
controle) em Lancaster e 45% em Siena, possuíram um cão durante a infância. Nada foi
questionado sobre o histórico vacinal dos animais. A diferença entre caso e controle foi
pequena e não-significativa. Embora na Grã-Bretanha a prevalência da doença de Paget seja a
mais alta em comparação a todos os países da Europa Ocidental, a população de cães não é a
mais elevada. Esta é estimada em 10,4 cães para cada 100 habitantes. Na França este número
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se eleva para 17,2 e a prevalência da doença é próxima a da Grã-Bretanha. Mas o valor que
mais chama atenção é o da Suiça, na qual há 9,6 cães para cada 100 habitantes. Embora tenha
uma população de cães próxima à inglesa, a doença de Paget neste país é rara.
Em estudos realizados por Gordon et al. (1992), a técnica de hibridização in-situ (ISH)
foi utilizada em ossos pagéticos e demonstrou a presença do vírus da cinomose. A fim de
confirmar seus resultados, o RNA desses ossos foi extraído, transcrito e amplificado
especificamente para o vírus da cinomose e para o vírus do sarampo, utilizando a técnica da
reação em cadeia pela polimerase (PCR). Foram encontrados 61,5% (8/13), pacientes
positivos para o vírus da cinomose e 10% (1/1 O) positivos para o vírus do sarampo. Somente
um indivíduo apresentou ambos os vírus. Com base neste estudo conclui-se que o vírus da
cinomose resida nas células ósseas e que a natureza persistente do vírus seja a responsável por
mutações que ocorrem no genoma viral.
Ao contrário dos resultados obtidos por Gordon et al. (1992), Ralston et al. (1991)
utilizaram a técnica de reação em cadeia pela polimerase - transcriptase reversa (RT-PCR).
Esta técnica possibilita detectar a presença viral em menos de 50 células, experimentalmente
infectadas, com uma ampla variedade de Paramyxovirus, incluindo vírus da cinomose,
sarampo, parainfluenza e sincicial respiratório. Contudo, mesmo utilizando esta técnica de
alta sensibilidade analítica, não foi possível encontrar evidências de produtos virais do RNA
extraído dos ossos afetados de pacientes. Assim, este estudo não apóia a hipótese do
envolvimento viral na doença de Paget.
Ooi et al. (2000) aspiraram medula óssea de sete pacientes com alterações
hemipélvicas, retiradas tanto do lado afetado como do lado sadio. O RNA foi extraído após
duas semanas da cultura da medula óssea, e pela técnica RT-PCR, investigou-se a expressão
dos vírus da cinomose e do sarampo. Não foi detectada a presença viral na cultura de medula
óssea. Entretanto, os autores afirmaram que nenhum procedimento diferenciado foi realizado
quando comparado aos experimentos de outros grupos que apresentaram resultados positivos.
Friedrichs et aI. (2002) utilizando medula óssea de locais afetados pela doença de
Paget, conseguiram obter o sequenciamento completo do nucleocapsídeo do vírus do sarampo
de um paciente e mais de 700 pares de base do nucleocapsídeo do mesmo vírus em outros três
indivíduos. Esta sequência não foi detectada em amostras de medula óssea de pessoas sadias
estudadas simultaneamente. Os resultados reforçam a presença de infecção viral crônica nos
locais afetados pela doença.
Mee et al. (1998), após descreverem que 65% das amostras de ossos pagéticos eram
positivas para a presença do vírus das cinomose utilizando as técnicas de ISH (in situ
Hibridization) e RT-PCR, desenvolveram uma nova técnica conhecida como in-situ-RT-PCR
(IS-RT-PCR), após seus resultados serem questionados. Esta técnica permite a detecção de
baixos níveis de RNA viral nas células e/ou em cortes de tecidos. Caracteriza-se como mais
sensível que a RT-PCR, além de diminuir o risco de contaminação existente na técnica
convencional.
Esta técnica foi utilizada para detectar nuclcocapsídeo do vírus da cinomose (CDV -N)
e RNA viral em ossos pagéticos. As amostras controles foram retiradas de locais não afetados
de pacientes portadores da doença, de ossos sadios e de ossos em estados avançados d
remodelação. A especificidade da técnica foi confirmada utilizando células Vero infectadas
com vírus da cinomose que, imediatamente, mostraram sinais de amplificação ao se
submeterem a IS-RT-PCR. Também foram infectadas células Vero com vírus do sarampo e,
nestas células, não foram encontrados sinais de amplificação para o vírus da cinomose.
Mediante a técnica convencional de ISH, em 66,7% (10/15) detectou-se o CDV-N. No
entanto, após 10 ciclos do IS-RT-PCR, em 100% (15/15) das amostras foi detectado CDV-N.
Não houve evidência do vírus da cinomose nas quatro amostras de locais sadios de pacientes
afetados, ou em qualquer outra amostra controle. A positividade de 100% para a presença do
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vírus da cinomose em ossos afetados reafirma a hipótese do envolvimento viral na
etiopatogenia da doença de Paget (MEE et al., 1998).
A presença viral na doença de Paget foi analisada por Helfrich et al. (2000). Foram
utilizados 53 pacientes com doença estabelecida, dos quais 37 apresentavam sinais claros de
doença ativa e 12 não haviam recebido nenhum tipo de tratamento antes da colheita das
amostras. Pesquisou-se a presença do vírus do sarampo e da cinomose, em material de biópsia
óssea, medula óssea e células mononucleares de sangue periférico, utilizando-se a técnica de
RT-PCR, com um total de 18 conjuntos de primers. Para cada paciente, no mínimo uma
amostra foi testada com todos os conjuntos de primers. Entretanto, em nenhuma foi detectada
a presença viral. Em seis pacientes o material extraído da biópsia óssea, que apresentava clara
evidência histológica de doença ativa, foi testado pelas técnicas de ISH e Imunocitoquímica
para a presença de vírus da cinomose e sarampo. Todas as provas apresentaram resultado
negativo.
Em estudo realizado por Hoyland et aI. (2003), compararam-se os métodos de RTPCR, IS-RT-PCR e ISH, utilizados na detecção do vírus da cinomose na doença de Paget.
Foram utilizadas dez amostras de pacientes pagéticos e quatro amostras contreles de pacientes
saudáveis, submetidas às diferentes técnicas supracitadas. O vírus da cinomose foi detectado
em 60% (6/1 O) das amostras quando utilizado o método de ISH. A positividade caiu para 50%
(5/10) ao serem analisadas por um dos métodos de RT-PCR. A técnica de IS-RT-PCR
demostrou positividade em 100% das amostras (10/1 O) e foi negativa ao examinar as amostras
controles. Inferiu-se assim, que a habilidade de detectar o vírus da cinomose nas amostras está
diretamente relacionada à técnica utilizada, justificando, provavelmente, o insucesso de
determinados grupos de pesquisa em detectar a presença de Paramyxovirus nas amostras.
Diferentes técnicas utilizadas no diagnóstico viral podem levar a resultados distintos
como descrito por Hoyland et aI. (2003). Outro fator que pode levar a falhas na detecção,
inerente à própria constituição viral, são as mutações no RNA. Estas geralmente são
resultados da baixa fidelidade da enzima RNA-polimerase. Em pressão seletiva alta, porém
constante, o vírus consegue manter certa estabilidade no scquenciamento genético, com
alterações mínimas. Porém, quando há mudança da pressão seletiva, o genoma viral
rapidamente se adequa, levando às alterações genômicas. As mutações observadas no vírus da
cinornose na doença de Paget, poderiam favorecer a persistência viral e explicar as falhas na
detecção do RNA viral quando é utilizada a técnica de ISH (MEE & SHARPE, 1993).
Nas infecções virais geralmente há aumento nos níveis de anticorpos-específicos
circulantes. No entanto, a mensuração de anticorpos em pacientes pagéticos tem falhado em
mostrar qualquer diferença entre grupos de pacientes e controles (MORG~N-CAPNER et aI.,
1981; WINFIELD & SUTHERLAND, 1981).
Gordon et aI. (1993) utilizaram a técnica de ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent
Assay) a fim de quantificar anticorpos específicos contra o vírus da cinomose em pacientes
pagéticos e controles. Em alguns pacientes, também se comparou o resultado do ELISA com
a biópsia óssea pela ISH. Nenhuma diferença significativa foi encontrada entre pacientes e
grupo controle. Todavia, alguns pacientes e indivíduos do grupo controle apresentaram uma
elevação marcante no título de anticorpos. Os pacientes positivos para o vírus da cinomose na
ISH apresentaram título baixo de anticorpos quando comparados aos ISH negativos.
Os resultados destes estudos sugerem que, se o vírus da cinomose estiver presente na
doença de Paget, os anticorpos específicos não participam ou desempenham um papel muito
pequeno na pato gênese da enfermidade. Este fato seria esperado em virtude da ausência de
proceso inflamatório observada nesta enfermidade. O fato de os pacientes pagéticos serem
positivos para a detecção do vírus da cinomose em amostras ósseas e apresentarem baixos
títulos de anticorpos pode sugerir a ineficácia do sistema imunológico em eliminar o vírus
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durante a fase inicial da infecção (Mee & Sharpe, 1993; Gordon et aI. 1993) ou a baixa
resposta humoral do homem frente aos antígenos do vírus da cinomose.
A doença de Paget é mais comum em certas partes do mundo. Na Inglaterra, Europa
Oriental e Ocidental, com exceção da Escandinávia, e regiões do mundo com influência da
colonização européia como América do Norte, Austrália, Nova Zelândia, Argentina e África
do Sul, a ocorrência da doença é mais comum comparativamente à ocorrência na Ásia e na
África sub-Saariana (BARRY, 1969). Esta distribuição geográfica, associada com a presença
desta enfermidade em múltiplos membros da mesma família, indica a existência de
envolvimento genético, que desempenharia importante papel na etiologia da doença (SIRlS,
1996).
Há 25 anos, foi proposto um modelo de herança autossômica dominante para a doença
(MCKUSICK, 1972). Estudos de agregação familiar revelaram risco relativo sete para
indivíduos desenvolverem a doença de Paget, quando há parentesco de primeiro grau com
pacientes pagéticos. O risco aumenta se o parente desenvolver forma severa da doença,
associada à deformidade grave e diagnosticada antes dos 55 anos de idade (SIRIS et al.,
1991).
Muitos clínicos estimaram que a presença de outro membro afetado na família ocorre
em 15-30% dos casos. Em estudo na Espanha, utilizando diagnóstico por imagem para
identificar doença subclínica, 40% dos pacientes pagéticos possuíam pelo menos um membro
da família com parentesco em primeiro grau afetado pela doença (MORALES-PIGA et al.,
1995).
Estudos associam este processo de osteólise familiar com o braço-longo do
cromossomo 18. Esta associação foi relatada em análise genética realizada em uma família
com ocorrência da doença de Paget (LEACH et a!., 1996). Pesquisas descreveram a relação
com determinadas regiões do cromossomo 6. O Antígeno de Leucócitos Humanos (HLA)
também tem sido referido nestes estudos. A relação entre o HLA e genes envolvidos na
função imune promovem a hipótese de que algum problema imunológico permitiria infecção
viral crônica nos osteoclastos ou nos seus precursores, produzindo a fusão e ativação destas
células, culminando com o desenvolvimento de anormalidades que levariam à doença de
Paget (TIL YARD et al., 1982).
Linhas de pesquisa surgem em relação à doença de Paget como a bioquímica dos
osteoclastos pagéticos.
Roodman et al. (1992) foram os primeiros a descrever o gene da Inteleucina 6 (IL-6)
nos precursores dos osteocJastos na medula óssea, indicando que esta expressão vem
acompanhada de aumento sérico de IL-6 nos pacientes pagéticos. Foi proposto que a IL-6
atuaria como fator autócrine/parácrine do recrutamento dos precursores dos osteoclastos da
medula óssea para a superfície do osso. Hoyland et aI. (1993) evidenciaram que a expressão
do gene IL-6, em osteoclastos pagéticos, está muito elevada em comparação aos osteocJastos
normais, nos quais dificilmente é detectado. A infecção do osteocJasto ou de seus presursores
por um Paramyovirus aumentaria a produção de IL-6, levando a ativação de mais
osteocJastos.
CONCLUSÃO
Como observado nesta revisão, a hipótese de a doença de Paget estar relacionada à
infecção viral crônica é controversa.
As divergências de opiniões fundamentam-se na capacidade de persistência dos
Paramyxovirus ser conhecida de longa data. A mais conhecida das enfermidades causadas por
esta persistência é a Panencefalite Esclerosante Subaguda no homem, causada pelo vírus do
sarampo. Outras evidências de persistência viral ocorrem na Esclerose Múltipla, Doença de
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Crahn e Hepatite Autoimune Ativa Crônica. Nos cães, são exemplos similares a Encefalite do
Cão Velho. As descobertas do envolvimento viral aumentam proporcionalmente à medida que
avançam as técnicas em biologia molecular.
Novos estudos apontam que, com exceção da Panencefalite Esclerosante Subaguda e a
Encefalite do Cão Velho, a persistência viral não é reconhecida como o agente causal destas
doenças. Em estudos sobre a doença de Crohn, foi detectada a presença do vírus do sarampo
em todas as amostras de intestino analisadas, mas também em todas as amostras controles. Na
Esclerose Múltipla, a detecção viral nos tecidos pode significar somente a habilidade viral de
se estabelecer nos tecidos humanos, mas não necessariamente como agente causal da doença.
Persiste, portanto, uma das grandes dúvidas relacionadas à doença de Paget, que questiona se
a presença viral é passiva e somente indicaria a habilidade de persistência viral, ou se está
diretamente relacionada à indução de expressão de genes nas células ósseas, levando ao
estabelecimento da enfermidade.
Embora bastante discutida, a infecção viral associada a indivíduos geneticamente
predispostos parece ser a mais aceita entre as teorias. Desde o primeiro relato da doença, há
mais de 100 anos, vários avanços já foram alcançados, mas não o necessário para que a real
etiologia da doença seja elucidada. Neste sentido, permanece não esclarecido o risco do
contato do homem com cães, notadamente infectados pelo vírus da cinomose, no
desenvolvimento da doença de Paget.
O envolvimento inequívoco do vírus da cinomose canina nesta patologia seria obtido
com o isolamento viral.
diagnóstico direto por técnicas de biologia molecular ou com
anticorpos marcados e o diagnóstico indireto pela pesquisa de anticorpos vão sempre gerar a
dúvida do envolvimento de um vírus humano (ainda desconhecido) que apresenta
característica genotípicas e fenotípicas comuns com o vírus da cinomose.
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Recebido em: 18/04/2007
Aceito em: 15/08/2007
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