UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
A Utilização da Corrente Elétrica Contínua
no Tratamento do Câncer
Marcos Vinícius Oliveira Marques
Salvador (Bahia)
Março, 2013
SIBI/Bibliotheca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde Brasileira
Marques, Marcos Vinicius Oliveira
M357
A utilização da corrente elétrica contínua no tratamento do câncer / Marcos Vinicius
Oliveira Marques. Salvador: 2013.
40 p. :il.
Orientador: Prof. Dr. Abrahão Fontes Baptista.
Monografia (Conclusão de Curso) Universidade Federal da Bahia, Faculdade de Medicina
da Bahia, Salvador, 2013.
1. Câncer - tratamento. 2. Eletroterapia. I. Baptista, Abrahão Fontes. II. Universidade
Federal da Bahia. Faculdade de Medicina. III. Título.
CDU - 616-006-085.84
III
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
A Utilização da Corrente Elétrica Contínua
no Tratamento do Câncer
Marcos Vinícius Oliveira Marques
Professor orientador: Abrahão Fontes Baptista
Monografia de Conclusão do
Componente Curricular MED-B60, e
como pré-requisito obrigatório e
parcial para conclusão do curso
médico da Faculdade de Medicina
da Bahia da Universidade Federal
da
Bahia,
apresentada
ao
Colegiado do Curso de Graduação
em Medicina.
Salvador (Bahia)
IV
Março, 2013
Monografia: A Utilização da Corrente Elétrica Contínua no Tratamento
do Câncer , de Marcos Vinícius Oliveira Marques.
Professor orientador: Abrahão Fontes Baptista
COMISSÃO REVISORA
•
Abrahão Fontes Baptista (Presidente), Professor Adjunto II do
Departamento de Biomorfologia do Instituto de Ciências da Saúde da
Universidade Federal da Bahia.
Assinatura: ________________________________________________
•
Songeli Menezes Freire, Professora Adjunta do Departamento de Ciências
da Biointeração do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da
Bahia.
Assinatura: ________________________________________________
•
Maria de Fatima Dias Costa, Professora Titular do Departamento de
Biofunção do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da
Bahia.
Assinatura: ________________________________________________
Membro suplente
Jose Marcos Ponde Fraga Lima, Professor Assistente Nível 1 do
Departamento de Neurociências e Saúde Mental da Faculdade de
Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia
TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela
Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no IV
Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da
Bahia/UFBA, com posterior homologação do conceito final pela
coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60
(Monografia IV). Salvador (Bahia), em ___ de _____________ de 2013.
V
“Foi o tempo que dedicastes à tua rosa
que fez tua rosa tão importante”
O Pequeno Príncipe, Antoine de Saint-Exupéry
VI
DEDICATÓRIA
À Minha mãe, Jacira, ao meu padrasto João, às minhas tias Ana, Lene, Lu e Isa,
aos meus tios Isaias e Antônio, e aos meus avós maternos Geny e Arnaldo, os
quais, sem a ajuda de cada um, eu não estaria hoje nessa Universidade.
VII
AGRADECIMENTOS
o Ao meu Professor orientador Abrahão Fontes Baptista pela dedicação
e disponibilidade.
o À professora Maria de Fátima Costa e à professora Songeli Menezes
pelo empenho e pela dedicação que tanto contribuíram para o
aperfeiçoamento do meu trabalho.
1
SUMÁRIO
Lista de Ilustrações e Quadros
2
Lista de Abreviaturas e Siglas
3
I - Resumo
5
II - Abstract
6
III - Introdução
7
IV - Objetivo
9
V - Metodologia
10
VI - Resultados
13
VII - Discussão
14
VII.1 - Histórico e Importância da Eletroterapia com
Corrente Contínua
VII.2 - Mecanismos de Ação da Eletroterapia com
Corrente Contínua
VII.3 -Avaliação da Segurança da Eletroterapia para
Tecidos Saudáveis
VII.4 - Sequelas metabólicas da eletroterapia
14
VII.5 - Testes em Tumores de Animais
VII.6 - Pesquisas em Humanos
VII.7 - Conclusão
23
27
30
VIII - Referências
16
20
22
31
2
LISTA DE ILUSTRAÇÕES E QUADROS
ILUSTRAÇÃO/QUADRO
PÁGINA
Quadro 1. Descritores e Palavras Utilizados na Busca
Textual
11
Figura 1. Alterações observadas nas células da linhagem
P815 de células leucêmicas após eletroestimulação,
observação das mitocôndrias e núcleo
19
Figura 2. Técnica de aplicação da eletroterapia em fígado
de rato
24
Figura 3. Técnica de aplicação da termoterapia a laser em
fígado de rato.
25
3
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
SIGLA
SIGNIFICADO
pH
Potencial de Hidrogênio
Laser
Amplificação da Luz por Emissão de Radiaçao
Estimulada (Light Amplification by Stimulated
Emission of Radiation)
Medline
Sistema Online de Busca e Análise de Literatura
Médica (Medical Literature Analysis and Retrieval
System Online)
IBECS
Índice Bibliográfico Espanhol de Ciências da
Saúde (IBECS (Índice Bibliográfico Español en
Ciencias de la Salud)
SciELO
Biblioteca
LILACS
Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências
da Saúde
BIREME
Biblioteca Regional de Medicina
MeSH
Títulos de
Headings)
CAPES
Coordenação de Aperfeiçoamento de pessoal de
Nível Superior
DNA
Ácido Desoxirribonucléico
RNA
Ácido Oxirribonucléico
mA
Miliamperes
mV
Milivolts
C
Coloumbs
Eletrônica
Científica
Scientific Electronic Library Online)
Assuntos
Médicos
Online
(Medical
(The
Subject
4
W
Watt
Cm
Centímetro
5
I - RESUMO
INTRODUÇÃO - As neoplasias são massas celulares de crescimento desordenado
que competem com o corpo por nutrientes gerando uma patologia que representa a
segunda principal causa de morte em países em desenvolvimento e a primeira em
países desenvolvidos. As terapêuticas disponíveis são satisfatórias entretanto em
muitos casos mostram-se ineficazes devido a uma série de fatores intrínsecos à
célula tumoral além de trazerem diversos efeitos sistêmicos indesejados ao
hospedeiro. Nesse contexto a eletroterapia surge como uma alternativa promissora
para o tratamento do câncer. Esse trabalho visa avaliar o potencial da eletroterapia
como tratamento para o câncer. METODOLOGIA Revisão da literatura utilizando-se
descritores e palavras relacionados ao tema na plataforma BIREME e no portal
CAPES. RESULTADO E DISCUSSÃO A eletroterapia é conhecida ha mais de 200
anos como um possível tratamento para tumores malignos e benignos. Sua
confiabilidade como terapêutica ainda não pôde ser atestada devido a escassez de
estudos na área. Alguns pesquisadores chineses têm utilizado a terapêutica com
corrente contínua de forma ampla em seus pacientes e tem demostrado sucesso da
terapia entretanto esses estudos são todos de baixa confiabilidade. Os mecanismos
pelos quais a eletroterapia atuam no tratamento do câncer ainda não são
completamente desvendados sendo que se suspeita principalmente de ação através
de alterações no pH, indução de apoptose, mudança nas concentrações iônicas
celulares, clivagem de DNA celular além de atuar diretamente em mecanismos
internos de sobrevivência celular. Experimentos em fígados de humanos
demonstraram a segurança da técnica para tecidos normais, sendo que a necrose
provocada pela terapia está fortemente associada aos efeitos colaterais da
terapêutica. Testes em animais tem mostrado um futuro promissor para o tratamento
do câncer com Corrente Contínua assim como alguns estudos em humanos tem
mostrado sua eficiência no tratamento e no Down-staging de tumores hepáticos e de
Sarcomas de Kaposi. Devido às amplas possibilidades de combinação de terapias e
tecidos e tempos de estimulação dentre outras variáveis cabem mais estudos a fim
de se aproximar essa promissora terapia de seu futuro como terapêutica segura
para o Câncer.
6
II - ABSTRACT
INTRODUCTION - The neoplasms are masses of cell with growth cluttered that
compete for nutrients with the body causing a condition that is the second leading
cause of death in developing countries and first in developed countries. The available
therapies are satisfactory but in many cases prove to be ineffective due to a number
of factors intrinsic to the tumor cell and also bring many unwanted systemic effects to
the host. In this context electrotherapy emerges as a promising alternative for the
treatment of cancer. This study aims to evaluate the potential of electrotherapy as a
treatment for cancer. METHODOLOGY Literature review using descriptors and
words related to the topic on the platform and portal BIREME CAPES. RESULTS
AND DISCUSSION The electrotherapy is known for more than 200 years as a
possible treatment for malignant and benign tumors. Its reliability as therapy can not
yet be confirmed due to lack of studies in the area. Some Chinese researchers have
used direct current therapy broadly in his patients and have demonstrated success of
therapy however all of these studies are unreliable. The mechanisms by which the
electrotherapy act in treating cancer are not yet completely unraveled being
suspected of action mainly through changes in pH, induction of apoptosis, change in
cellular ionic concentrations, cleavage of cellular DNA as well as acting directly on
internal mechanisms of cell survival. Experiments in human livers demonstrated the
safety of the technique to normal tissues, and the necrosis caused by the therapy is
strongly associated with the side effects of the therapy. Animal testing has shown a
promising future for the treatment of cancer with direct current as well as some
human studies have shown its effectiveness in the treatment and Down-staging of
liver tumors and Kaposi's sarcomas. Due to the wide possibilities of the combination
of therapies and tissue stimulation and times among other variables more studies
can be made in order to bring this promising therapy secure its future as therapeutic
for cancer.
7
III - INTRODUÇÃO
Uma das definições mais completas de neoplasia foi determinada pelo
oncologista britânico Willis em 1952: “Uma neoplasia é uma massa anormal de
tecido cujo crescimento excede e não é coordenado com o do tecido normal, além
de continuar a crescer mesmo após cessados os estímulos que provocam esse
crescimento”[1]. Além disso, pode-se acrescentar que essa massa não possui
propósito para o funcionamento do organismo e que compete com o hospedeiro por
substratos energéticos. [2]
Cerca de 7,6 milhões de pessoas morreram por causa do câncer em 2008 em
todo o mundo, e este número está projetado para crescer para 13,2 milhões de
mortes em 2030 simplesmente por causa do envelhecimento e crescimento da
população. Cerca de 80% das mortes de câncer projetadas para 2008 eram
esperadas que ocorressem em países de baixa e media renda. [3] Câncer é a
principal causa de morte em países desenvolvidos e a segunda principal causa em
países em desenvolvimento. [4]
A quimioterapia clássica tem pouca ou nenhuma especificidade para as
células cancerosas, resultando normalmente em baixa concentração da substância
em questão no sítio do tumor (ineficácia) e em efeitos secundários graves
(toxicidade). Este desafio resultou no desenvolvimento de várias estratégias para
aumentar a concentração dos agentes quimioterápicos no local do tumor,
aumentando a sua eficácia anticancerígena, enquanto reduz os efeitos adversos
sistêmicos associados. [5] Além disso, os mecanismos de resistência à drogas
configuram um dos principais obstáculos para o sucesso do tratamento do câncer
através da quimioterapia. [6] Em tumores constituídos de populações mistas de
células malignas a quimioterapia irá agir apenas sobre as células sensíveis,
selecionando células resistentes. [7]
O desenvolvimento de resistência a múltiplas drogas é cada vez mais
observado na prática clínica, no tratamento de tumores. [8] Diante do exposto, é
eminente a necessidade de identificar novas abordagens para a terapêutica do
câncer.
8
As correntes elétricas de baixa intensidade têm se mostrado uma alternativa
no tratamento do câncer, por sua capacidade de inibir o crescimento das células
tumorais, aumentar sua permeabilidade (eletroporação) aos agentes quimioterápicos
e/ou carreá-los para o local do tumor (eletroquimioterapia). [9]
Foi demonstrado que o uso de correntes elétricas contínuas produz diferentes
efeitos celulares como necrose, desequilibrando o pH celular e gerando radicais
livres, e também apoptose, resultando na inibição do crescimento de tumores
experimentais em vários sistemas dependendo das condições de estimulação. [10]
Esta cascata de apoptose gerada apresenta-se como uma importante via alternativa
de morte em células expostas à corrente. [10] Como indutor deste processo está a
geração de compostos produzidos durante estimulação anodal, confirmando
portanto a importância da polaridade do eletrodo na regulação deste evento. [11]
Novas estratégias de tratamento ao câncer são necessárias tendo em vista a
representatividade do mesmo. Nesse contexto a eletroterapia se apresenta como
uma alternativa promissora para o tratamento do câncer em suas diversas
modalidades. Sendo agora necessários maiores estudos que abordem a forma de
utilização dessa terapia tendo em vista todas as possibilidades de utilização dessa
terapia baseada em uma série de variáveis.
9
IV - OBJETIVOS
Objetivo Geral:
Com base em dados disponíveis e descritos na literatura avaliar o potencial
da corrente elétrica contínua como tratamento para o câncer
Objetivos específicos:
1. Revisar sobre a eficácia da corrente contínua para o tratamento para o
câncer;
2. Avaliar a segurança da corrente elétrica contínua no tratamento do câncer;
3. Listar mecanismos de interação entre a célula tumoral e a corrente elétrica
contínua.
10
V - METODOLOGIA
Revisão de Literatura
Título : A utilização da Corrente Elétrica Contínua no Tratamento do Câncer
A. DESENHO DO ESTUDO: O estudo é feito nos moldes de uma revisão
sistemática da literatura, baseado na metodologia da “The Cochrane Collaboration”,
no qual buscou-se trabalhos que abordem a utilização da corrente elétrica contínua
no tratamento do câncer.
B. BASES DE DADOS: A busca pelos trabalhos foi realizada no portal BIREME
(Biblioteca Regional de Medicina) que engloba os portais: MEDLINE, SciELO,
LILACS, IBECS e Biblioteca Cochrane.
C. TIPOS DE ESTUDO PROCURADOS: Todos os estudos publicados na base de
dados pesquisada relacionados ao assunto principal da forma como este está
indexado na plataforma MeSH e a palavras relacionadas ao tema selecionadas após
cuidadosa análise de literatura.
D. INTERVENÇÃO PROCURADA: Utilização de corrente elétrica contínua no
tratamento do câncer
E. DESFECHOS PROCURADOS: Cura, redução na proliferação celular, remissão,
tratamento do câncer.
F. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Representaram o problema, o preditor e o resultado
11
Quadro 1. Descritores e Palavras Utilizados na Busca Textual
Problema
Preditor
Cancer
Treatment
with
Direct
Current
Electrotherapy
Descritor: Neoplasm
Descritor: “electric stimulation therapy”
Palavras: “Direct Current”, Electrotherapy,
DC, constant Current, Monophasic current,
Electric Fields, Galvanic current
Resultado: TODOS OS DESFECHOS RELACIONADOS AO PROBLEMA E AO
PREDITOR
Foi utilizado o descritor indexado na plataforma MeSH “Electric Stimulation Therapie”
juntamente
às
palavras
citadas
como
termos
de
predição.
Protocolo final de pesquisa:
“"Electric Stimulation Therapy" ("Direct Current" OR Electrotherapy OR DC OR
"Constant Current" OR Monophasic current OR Galvanic current) AND Neoplasms”
G - CRITÉRIOS DE SELEÇÃO DE ESTUDOS:
Inclusão – Foram incluídos estudos que abordavam a temática da utilização da
corrente diretamente no tratamento do Câncer. O mesmo deveria estar disponível
nas bases de dados pesquisadas e no idioma inglês, espanhol ou português, além
de possuir disponível texto completo para acesso direto ou através da plataforma
CAPES. Foram incluídos também artigos que continham o abstract disponível em
inglês quando o mesmo era em um idioma não incluído ou não possuía disponível
texto direto.
12
Exclusão - Foram excluídos aqueles estudos em que a corrente elétrica era utilizada
para tratamento de sequelas da neoplasia bem como de condições associadas não
sendo a neoplasia em questão. Artigos que tratavam da Utilização da eletroterapia
como complemento à quimioterapia bem como artigos que não apresentaram ao
menos Abstract, bem como aqueles que não tinham relação com o problema,
intervenção ou resultado procurado.
13
VI - RESULTADOS
Foram encontrados 38 artigos na base de dados da BIREME utilizando a
estratégia de busca definida na metodologia, dos quais 20 se tratavam de
tratamentos na qual a eletroterapia apresentava-se como complemento à
quimioterapia ou não era utilizada para o tratamento do câncer. Dos 18 artigos
restantes 2 estavam indisponíveis para acesso pelos meios disponíveis, 1 se tratava
de um artigo em alemão, 5 em japonês restando um total de 10 artigos.
Pesquisa adicional foi realizada Utilizando-se de palavras não indexadas
“Direct Current” e Neoplasms e foram encontrados um total de 88 artigos, sendo 10
inclusos aos resultados por conveniência.
Baseado na natureza dos artigos encontrados a discussão pôde ser dividida
em basicamente 7 partes, sendo elas: Histórico, Mecanismo de ação, Segurança,
Sequelas Metabólicas, Testes em animais, Testes em Humanos e Conclusão.
14
VII - DISCUSSÃO
VII.1 - Histórico e Importância da Eletroterapia com Corrente
Contínua
Desde o século dezenove o tratamento de tumores malignos com corrente
elétrica contínua é conhecido. Desde então a maneira como essas correntes são
usadas vem se revolucionando à medida que novas descobertas são feitas. A
princípio, o tecido tumoral era destruído principalmente devido ao aquecimento
proporcionado pela corrente elétrica. Tumores como câncer de colo de útero e
carcinoma eram eletrocauterizados. [12] Após a descoberta de que as correntes
elétricas poderiam agir de outras formas que não através de aquecimento em
tecidos biológicos a terapia passou a ser aperfeiçoada a fim de se obter melhores
resultados com menores danos. [12] Por mais de 200 anos o potencial das correntes
elétricas de baixa voltagem vem sendo explorados no tratamento de neoplasias
malignas, sem entretanto ser admitido como uma terapia estandardizada. Muitos
autores têm relatado tratamentos de sucesso para neoplasias usando correntes
elétricas diretas de baixa voltagem. [13]
A despeito da falta de evidências definitivas acerca da segurança e
efetividade da eletroterapia como terapêutica no tratamento do câncer essa vem
aumentando a sua popularidade. A eletroterapia vem sendo testada em
camundongos para o tratamento de diversos tipos de tumores superficiais como
sarcomas subcutâneos, melanomas, hematomas intramusculares implantados e
carcinoma de células pulmonares. [13] [14] [15] [16]
Chineses tem utilizado a terapia em humanos mas seus estudos tratam-se
sempre de estudos de baixa confiabilidade e com análises estatísticas pouco
elaboradas, colocando em dúvida a validade dos dados. [12]
Trata-se de uma terapia pouco eficiente para alguns sítios de aplicação se
considerada a tecnologia atual, é uma terapia promissora mas que precisa de
adaptações para que se torne mais segura e uma alternativa palpável para o
tratamento de tumores profundos, competindo por exemplo com a ablação cirúrgica,
que seria mais viável em muitas situações. [17] Já quando se trata de tumores
superficiais e irressecáveis a eletroterapia se apresenta sim como uma promissora
candidata seja como tratamento paliativo como curativo, podendo ainda ser usada
15
de forma adjuvante ou neoadjuvante tanto ao tratamento cirúrgico como
quimioterápico ou de forma combinada com eles.
O espectro de utilização das correntes elétricas e os tipos de corrente elétrica
são muitos, e isso faz com que as possibilidades relacionadas a ela também sejam
muitos. Desde a posição do eletrodo à intensidade da corrente cada fator interfere
de forma significativa no resultado do tratamento. Dessa forma é importante analisala e entendê-la desde os seus mecanismos aos seus resultados da sua utilização
tanto em modelos animais como em humanos, sendo que a isso se propõe esse
trabalho.
16
VII.2 - Mecanismos de Ação da Eletroterapia com Corrente Contínua
A maneira como a eletroterapia age no organismo para trazer seus resultados
não é completamente entendida. Há aqueles que considerem a trombose vascular
secundária à passagem da corrente como o principal mecanismo antitumoral
relacionado à eletroterapia com corrente direta; essa corrente de pensamento traz a
ideia de que a angiogênese aumentada nos sítios tumorais poderia aumentar a
especificidade do tratamento para essa área, justificando os efeitos mais intensos na
região alvo em detrimento de tecidos vizinhos. Considerando que a obstrução dos
vasos neoformados levaria à necrose tumoral secundária à eletroterapia. [18]
Uma segunda corrente traz a ideia de que a alteração no pH na região tratada
com o campo elétrico estaria diretamente relacionada ao efeito antitumoral da
eletroterapia. [11][19][20] Foi demonstrado que na região do ânodo há uma
tendência a acidificação do meio, com pH podendo chegar a menos que dois a
depender da intensidade da corrente. No mesmo experimento foi observado que na
região catódica o pH se elevou para próximo a 12, e que este tendia ao valores
próximos a 7,4 conforme se distanciava da borda da região eletroestimulada,
correlacionando-se de forma plausível as alterações celulares observadas à
microscopia com as alterações de pH observadas durante à estimulação, sendo a
necrose mais evidente na região acidificada ao redor do ânodo e atenuada
progressivamente, passando pelas regiões alcalinizadas do cátodo até chegar ao
tecido normal.[11][19]Nesse estudo observou-se de forma interessante uma
preservação de pequenos amontes de massa tumoral quando essa se encontrava
cercada por tecido saudável nas proximidades da eletroestimulação, o que sugere
um favorecimento da célula tumoral à ocorrência da reação ou talvez uma simples
consequência da região fibrosa que tendia a cercar esses amontes aumentando a
resistência desses tecidos. [19]
Estudos utilizando-se de células de leucemia humana demonstraram in vitro
um possível efeito de indução da apoptose de células tumorais preservando as
normais pela eletroestimulação com corrente contínua. [21] Evidências de clivagem
no DNA de células leucêmicas foram encontradas após a eletroestimulação, e isso
pode se demonstrar como um possível indutor ao mecanismo de apoptose. O estudo
demonstrou ainda que o tratamento estimula a apoptose em células leucêmicas mas
17
não em células sanguíneas periféricas normais. Essa conclusão foi baseada na
análise de alterações morfológicas e bioquímicas das células. Foi observada nas
células tumorais uma maior sensibilidade ao estímulo para a formação de altas
concentrações de espécies reativas de oxigênio as quais podem induzir ou estimular
a apoptose. Além disso, por algum motivo a depleção das concentrações de cálcio
intracelulares nessas células inibiam a sua apoptose, provavelmente por falta de
estímulo das endonucleases cálcio-dependentes; após a eletroestimulação essas
concentrações de cálcio tenderam a aumentar, o que também pode ter contribuído
como gatilho para a indução da apoptose nessas células. Esse estudo deixa aberta
a oportunidade de mais estudos para se analisar a possibilidade de indução da
apoptose nessas células, por se tratar de uma morte celular mais conveniente que a
necrose devido a sua menor repercussão sistêmica. [21] Foi demonstrado que esse
efeito é
mais evidente no ânodo que no cátodo, sendo este mais eficaz no
tratamento do câncer. [11] [21]
Estudo em fígado de cachorro observou variações na quantidade de água no
local tratado com a corrente, havendo hidratação ao redor do cátodo e desidratação
ao redor do ânodo. [20] A concentração de íons Sódio e Potássio no tecido do fígado
foram maiores em torno do cátodo, onde a alcalinidade também foi maior. A
concentração íons de Cloro foi maior em torno do ânodo, portanto, Cloro nascente
foi liberado a partir da superfície do ânodo. Outros íons não se alteraram
significativamente. [20] O quanto essa alteração se relaciona de forma causal com a
morte celular programada ou com a eficácia do tratamento antitumoral não é claro,
entretanto já se sabe que essas alterações hidroeletrolíticas estão fortemente
associadas aos possíveis efeitos indesejados da eletroterapia. [17] [20]
Por fim, outro possível mecanismo
diz respeito ao alvo intracelular da
eletroterapia. Pouco se sabe sobre esse efeito, entretanto ele provavelmente está
relacionado com a inibição da ribonucleotídio redutase, uma enzima responsável por
converter blocos de RNA nos de DNA durante a divisão celular. [22] Essa enzima
possui um radical tirosil livre que é essencial para sua atividade enzimática, e
radicais livres podem ser neutralizados ou destruídos por elétrons livres, que são
facilmente disponíveis em uma corrente direta. Entretanto esta teoria da suporte a
ideia de que não haveria relação entre os efeitos do tratamento e a polaridade do
eletrodo uma vez que elétrons flutuantes livres estariam disponíveis tanto no ânodo
como no cátodo. Em experimento realizado utilizando-se células em solução salina
18
entretanto observou-se o oposto. As células eram colocadas em poços de cerâmica
isolados eletricamente um dos outros, que posteriormente eram comunicados por
papel filtro embebido em solução salina. Um poço foi escolhido para ser o ânodo,
outro, o cátodo; o poço central apenas recebeu a corrente. Os resultados
demonstraram que tanto as células do ânodo como o cátodo sofreram alterações
com o tratamento. O mesmo não ocorreu com as células do centro. Após 6 minutos
de estimulação catódica foram observadas mudanças significativas na forma celular.
No ânodo essas mudanças também foram observadas embora de forma menos
significativa. No compartimento catódico as mitocôndrias das células apareceram
inchadas e em alguns casos rupturas de membrana e desligamento de cristas foram
observadas. Nas células do compartimento anódico foi observada mitocôndria
condensada com matriz densa e um compartimento externo expandido, incluindo o
envelope e os espaços entre as cristas. No compartimento catódico houve lise
celular enquanto no anódico houve formação de bolhas, perda de filopodios, um
aparente inchaço do citoplasma, rarefação de matriz e marginação e condensação
de cromatina, achados típicos de lesões irreversíveis que levam morte celular
(Figura 1). Já as células tratadas na câmara intermediária não apresentaram
alterações. [22]
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Figura 1. Alterações
observadas
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(indicado
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MS)
ruptura
da membrana com
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desdobramento das cristas após tratamento catódico (B barra de escala de 0,5 mm),
A.' %./" #).*-!
#)* 0'-(0+-)0 :#LG/(.- C('@N$7 !+<$
e a expansão do compartimento exterior, incluindo o envelope e o espaço intracristal
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C,< #2 # '&236/ .+após
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tratamento anódico (C barra de escala de 0,5 mm).
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"& #).*-! !.$4#'/$&)/ /'&#/$&)/ 4'.$./&* %6&% +.'$#/-.)< 6.22 .+ F6.4.*-#<
20
VII.3 - Avaliação da Segurança da Eletroterapia para Tecidos
Saudáveis
Em vários lugares foram realizadas pesquisas que demonstram a eficiência
da eletroterapia como indutor de regressão em tecidos tumorais. Resta entretanto a
dúvida sobre a segurança da técnica para tecidos normais, seriam esses benefícios
evidencias da toxicidade da eletroterapia? Alguns trabalhos foram feitos a fim de se
esclarecer esses efeitos:
Ratos tiveram o lobo esquerdo do fígado exteriorizado sob anestesia e
tiveram eletrodos de ouro, de cerca de 0.2 mm de diâmetro inseridos a 90º da
superfície do fígado e a constantes 10mm da região central do lobo exposto. Um
swab seco colocado entre o fígado exposto e a parede abdominal anterior do animal
agiu como um isolante, prevenindo o retorno da corrente por qualquer via ou rota
que não as substâncias do fígado entre os eletrodos. Novos eletrodos eram usados
a cada 2/3 tratamentos, assim minimizando efeitos do adelgaçamento gradual dos
eletrodos devido à dissolução do eletrodo no ânodo. Antes do uso os eletrodos eram
esterilizados em álcool 70%. [26]
A corrente elétrica era então aplicada entre os eletrodos por meio de um
suprimento de corrente contínua controlado por computador o qual constantemente
tinha sua voltagem monitorada. Foram feita uma série de experimentos onde
aplicaram correntes de 1 ou 5 mA e a duração da aplicação dessas correntes foi de
10, 20, 30, 60 ou 90 minutos. Em uma segunda série o tempo de tratamento foi
fixado em 30 min e a corrente variou de 1 a 5 mA. Os fígados foram repostos à
cavidade abdominal após o tratamento.
Após dois dias os animais tiveram seus fígados retirados novamente para
análise dos possíveis efeitos necróticos da eletroterapia sobre os seus fígados. O
exame histológico dos fígados tratados mostrou que a corrente contínua induziu dois
padrões distintos de necrose. Em primeiro lugar, um cilindro de tecido centrada em
torno de cada eletrodo apresentou necrose de coagulação com perda profunda da
arquitetura histológica, extravasamento de sangue e trombose intravascular. Este
fenômeno foi observado em cada eletrodo, tanto ânodo quanto cátodo, e em todos
os animais tratados. O cilindro de lesão foi, a rigor, elíptico.
21
Um outro tipo de lesão em forma de cunha foi observada nos fígados de
muitos dos animais tratos. Os ápices estavam localizados nos eletrodos e no centro
havia uma área de necrose.
Após um mês de tratamento as regiões de dano primário foram substituídos
por tecido hepático normal e fibrose. Ao fim das análises constatou-se que o dano
era invariavelmente maior ao redor do ânodo e que quanto maior a carga maior a
área de dano secundário. A maior correlação entre os achados em exames de
imagem e os achados histológicos foi observada apenas para as lesões geradas ao
redor dos eletrodos e não da secundária, o que seria o ideal a fim de se prever o
dano da eletroterapia no caso de um tratamento propriamente dito em um fígado
saudável. Esse estudo permite se inferir que se trata de uma técnica segura quando
modulada de forma adequada já que existe uma relação comprovada entre o dano
tecidual e a amperagem da corrente, sendo importante avaliar a eficiência da
eletroterapia para o tratamento de tumores. [26]
22
VII.4 - Sequelas metabólicas da eletroterapia
Em estudo realizado com a finalidade de avaliar a eficácia da eletroterapia na
regressão de carcinoma mamário em ratos observou-se que os animais
apresentavam comportamento estranho, com hipotermia e perda de tônus muscular
algum tempo após a estimulação sempre vindo a óbito alguns dias após a
estimulação. Além disso observou-se que nos animais em que o tratamento anódico
era utilizado esse desfecho desfavorável era mais evidente que em animais cujo
tratamento catódico era realizado mesmo com correntes com características
semelhantes. Análises macroscópicas e microscópicas dos órgãos internos dos
animais foi realizada e não foram encontradas alterações que explicassem o efeito
tóxico da terapia. Foi feita então análise bioquímica do sangue dos animais e então
foi constatado baixo sódio sérico, potássio sérico elevado, o cálcio sérico baixo,
glicemia baixa, aumento da uréia e creatinina séricas. Embora estas alterações
tenham induzidas por uma carga anódica de 14.4C, uma carga semelhante catódica,
que era não-letal não induziu nenhuma alteração significativa em qualquer um de 24
ou 48 h após o tratamento. Entretanto fato curioso nesse experimento foi a
apreciação de uma relação direta entre a quantidade de tumor destruída e a
ocorrência de alterações metabólicas sugerindo que essas alterações fossem talvez
secundárias à lise de células tumorais e à falha renal que essas escorias podem
levar. É importante considerar nesse resultado a proporção que esses tumores
assumem em relação ao corpo dos animais como uma característica inerente à
espécie. Considerando que em aplicações clínicas a proporção desses tumores é
muito menor em humanos a segurança da técnica não se compromete por esse tipo
de evidência e aparenta não ser comprometida por essa “Síndrome póseletroestimulação”. [17]
23
VII.5 -Testes em Tumores de Animais
No caso das metástases hepáticas de câncer colorretal o único tratamento
curativo eficiente tem sido a ressecção cirúrgica, essa entretanto apresenta taxas de
sobrevivência de 25% a 50% em 5 anos. [23] Dependendo da condição geral do
paciente, do número de metástases, da localização, do volume do tumor e da
invasão de tecidos vizinhos a ressecção completa desses tumores só é possível em
25% de todos os casos e isso está associado com a mortalidade perioperatória de
3% a 5% e uma morbidade de 20% a 40%. [24] Se essa ressecção não for completa
muitas vezes é necessário lançar mão de alternativas com finalidade paliativa,
dentre as quais se destacam quimioterapia sistêmica, quimioembolização intraarterial, crioterapia dentre outros. Além desses, tratamentos utilizando corrente
elétrica contínua de baixa intensidade e termoterapia induzida por laser também
podem ser usados como alternativa para o tratamento paliativo com a finalidade de
estimular a regressão do tumor. [25]
Em estudo comparativo das duas últimas técnicas mencionadas foi feito em
ratos a fim de se constatar a eficácia e a segurança da utilização da eletroterapia foi
constatada uma semelhança entre os resultados das duas técnicas. [25] Para tal os
animais tiveram células de câncer colorretal implantadas na sua capsula hepática e
era esperado até que esses desenvolvessem a doença. Logo após era avaliada a
condição geral do animal, assim como a concomitância de outras metástases (como
a pulmonar) que seriam motivo de exclusão dos mesmos do estudo. Obtendo-se
uma amostra o mais homogênea possível estes foram divididos em 2 grupos os
quais receberam tratamentos distintos para sua neoplasia. Um grupo foi tratado com
termoterapia a laser, e o outro com eletroterapia com corrente contínua de baixa
intensidade.[25]
A terapia com corrente elétrica direta foi efetuada através da inserção de
cinco elétrodos de platina com um ângulo de 90 ° para a superfície do fígado com
uma profundidade de penetração de 3 a 5 mm. Um ânodo foi colocado no centro do
tumor, e quatro cátodos, a distâncias iguais sobre a borda visível entre o tecido do
fígado saudável e o tumor. Os elétrodos foram mantidas firmemente em posição por
meio de um cavalete de apoio. Em seguida, os elétrodos foram ligados a uma fonte
24
de corrente contínua de baixa intensidade que foi aplicada a um nível constante a 10
mA com 80C/cm3 tumor.
[25]
232
JOURNAL OF SURGICAL RESEARCH: VOL. 146, NO. 2, MAY 15, 2008
Figura 2. Técnica de aplicação da eletroterapia em fígado de rato.
Measurement of Tumor Volum
Three weeks after tumor induction,
again and magnetic resonance imaging
ried out on a 1.5 T Phillips ACS-NT h
Amsterdam, The Netherlands) with a
The liver was scanned from the top of
edge, and continuous image slices with
quired throughout the liver without int
time was 3 min and 40 s, with a repetit
echo time of 80 ms (T2-weighted turbo
liver tumor volumes were calculated in
ming up of the individual tumor volumes
sections and the largest tumor diame
before [43], (Fig. 1). After MRI evaluatio
estimation of the tumor volumes, rats w
Seventeen animals were assigned to the
group (ECTG), seven to the electrical cu
nineteen to the laser treatment group
control group (LCG). Thus, the compar
tumor numbers with almost identical tu
cal comparison of the different groups.
After evaluation of tumor volumes,
laparotomy and initial identification an
the largest tumor diameters with a slid
evaluated tumor diameter, the tumor v
by the formula for calculating the volum
correlate them to the tumor volumes ca
Direct Current and Lase
Direct electrical current therapy was
platinum electrodes at an angle of 90° to
a penetration depth of 3 to 5 mm. One
tumor
center,
four cathodes at equ
Schaefer N, Schafer H, Maintz D, Wagner M, Overhaus M, Hoelscher
AH,
et al.and2008
border between tumor and healthy liver
held firmly in position by a supporting
were connected with a current source a
was de
applied
at a constant level at 10 m
A termoterapia induzida por laser foi realizada usando um laser
Neodímiodescribed before [39, 42] (Fig. 2A and B
Laser-induced thermotherapy was
YAG com um comprimento de onda de 1064 nm e uma fibra óptica
nua, com um
Neodymium-YAG-Laser with a wavelen
optical fiber with a diameter of 600 !m
diâmetro de 600 m . Antes do início do tratamento, a energia
do laser
natip was calibrate
laser energy
at the fiber
fiber was inserted into the tumor center ha
extremidade da fibra foi calibrado a uma energia de 2 W e a fibrato 5foi
mm)inserido
at an angle no
of 90° to the liver su
tion was stopped when the center of the tu
visible
carbonization
at the border betw
centro do tumor até a metade do comprimento do tumor (3-5 mm) com
um
ângulo de
tissue or when typical visible thermal tiss
cating, shrinking,
and cracking of the surr
90° para a superfície do fígado. A aplicação do laser de 2 W foi interrompida
quando
border of the tumor and began to affect th
and B).na
Treatment
time varied between 5
o centro do tumor começou a vaporizar-se com carbonização visível
fronteira
In the control groups, a sham operati
laparotomy and manual measurement
entre a fibra e o tecido tumoral ou quando alterações térmicas visíveis
típicas do
laser fiber and the electrodes were pla
manner without applying electrical curr
tecidos tais como dessecação, encolhimento, ou rachaduras excediam
o limite
do closed with two
the abdominal
wall was
In an additional pilot study, we eval
tumor e começavam a afetar o tecido normal do fígado. O tempo
de tratamento
treatment
modalities show a therapy rel
Therefore, we performed blood tests of l
variou entre 5 a 10 min. [25]
4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™
FIG. 2. (A) Intraoperative site during low-level direct current
therapy. The five platinum electrodes are placed inside and around
the tumor (central— one anode; periph
cathodes). White foam and gas bubbles
of electrodes into the tissue. (B) Intrao
direct current therapy. The sites of ent
visible. (Color version of figure is availa
25
SCHAEFER ET AL.: ELECTRIC CURRENT AND LASER THERAPY OF COLORECTAL LIVER M
current
group, we measured the tempera
Figura 3. Técnica de aplicação da termoterapia a laser em fígado de
rato.
anode and the cathodes in the tumor tissu
Histopathogical Exami
All animals were sacrificed 5 wk after
removed for histological examination and fi
ered at pH 7.0) for 1 wk (Fig. 4A and B). A
tumor-bearing or post-therapeutic necrotic
5 to 10 representative thicker slices to id
diameter, which was measured again with
the tissue specimens were embedded in par
7 !m. The sections where prepared with di
methods (hematoxylin and eosin, periodic ac
Goldner, Elastica van Gieson, Berlin-blue re
Schaefer N, Schafer H, Maintz D, Wagner M, Overhaus M, Hoelscher AH, et al. 2008
O estudo confirmou que ambas as terapias são eficientes para o tratamento
do Câncer. Os mecanismos biológicos e físicos que levaram ao efeito antitumoral da
eletroterapia incluíram eletrolise com mudança no pH do tecido, mudança no
potencial transmembrana da célula, microtrombose de vasos tumorais assim como
apoptose. Entretanto, na própria discussão do estudo é levantada a possibilidade de
um efeito térmico também contribuir para o resultado antitumoral apesar de estudos
prévios descartarem a possibilidade do efeito térmico da eletroterapia com corrente
contínua de baixa voltagem ter qualquer propriedade antitumoral. [25]
No grupo que foi tratado com laser houve uma resposta parcial de 78% dos
FIG. 3. (A) Intraoperative site during interstitial laser therapy.
casos e no grupoThe
tratado
com eletroterapia de 77%; já a resposta total foi de 21% no
laser fiber is placed central into the tumor tissue. Two vital
untreated liver tumors are visible in the bordering liver lobes. (B)
grupo tratado com
eletroterapia
de 22%
grupo
laser. Apenas um
Intraoperative
site after e
interstitial
laserno
therapy.
The tratado
site of entrycom
of
the laser fiber with its central carbonization channel and adjacent
caso tratado com
eletroterapia
não(Color
demonstrou
ao tratamento. No grupo
coagulated
tissue is visible.
version of figureresposta
is available online.)
controle 100% dos tumores não obtiveram resposta. Resposta completa foi
liver synthesis (GOT, GPT, bilirubin, GGT, albumin, LDH, ALP,
coagulation parameters). As a result (not presented in the paper), we
considerada a completa
destruição do tumor à microscopia, resposta parcial foi
could observe a temporary postoperative increase in liver enzymes
without any significant differences between the two treatment mo-
considerada a ocorrência
massasweretumorais
meio
a necrose e fibrose
dalities, and the de
two therapies
equally well em
tolerated
by the
treated rats.
extensas. Foi caracterizado como sem resposta o achado de mais de 50% de massa
tumoral intacta. [25]
Temperature Measurement
Intratumoral temperature was estimated at the beginning and at
end of the direct
current
laser application
with a digital
FIG. 4.laser
(A) Formalin
Apesar dathesimilaridade
entre
osandresultados
o grupo
tratado com
obtevefixed liver 5 wee
thermometer (Greisinger Electronics GTH-1150, Regenstauf, Ger- and sham laser therapy (laser control group
many) and temperature measurement needles consisting of a liver metastases with a diameter of abo
menor recorrência
em 5 semanas que o grupo tratado com a eletroterapia, além
NiCr-Ni alloy, which can measure temperatures between !50° and different liver lobes. (B) Formalin fixed liv
1150°C. In the laser group, the measurements where carried out treatment group) showing three treatmen
disso os tumores
ratos
são
menores
que em
humanos
o que
facilitou
with em
inserted
needles
at four
different locations:
(1) center
of the liver
lobes. Clearly
visibleais the central car
tumor next to the fiber, (2) the tumor border, (3) 2.5 mm, and (4)
the fiber was placed surrounded by heat a
distribuição da corrente
tecido,
tumores
em Inhumanos
maisof figure is availa
5 mm awaypelo
from the
tumor os
in the
normal tissue.
the electric são
livermaiores
tissue. (Coloreversion
difíceis de serem tratados de forma semelhantemente eficiente com eletroterapia.
Restam investigações acerca de eletrodos diferentes além de técnicas de
26
estimulação menos invasivas e por consequência menos desconfortáveis para o
paciente. [25]
Em estudo visando avaliar a eficácia da eletroterapia para a regressão de
carcinomas mamários em ratos foi demonstrado que que havia maior destruição
dos
tecidos na região do ânodo e que a destruição tecidual era sempre maior
quando o ânodo era colocado no centro do tumor em comparação com quando o
cátodo era colocado no centro do tumor. [17] GRIFFIN et al. também demonstrou
que quando comparados os resultados dos tratamentos de vários tumores de ratos
com volumes iniciais semelhantes é possível observar uma clara redução desses
tumores mais evidente na reação catódica quando considerados correntes com
características semelhantes na reação anódica. Em contrapartida foi demonstrado
também que os efeitos colaterais também são maiores na região anódica apesar de
terem mostrado depender principalmente da área destruída do tumor (a ser discutido
em parte específica da discussão). No caso desse tipo de terapia foi evidente a
eficácia da eletroterapia na redução do tamanho do tumor como impedindo a
progressão da doença. [17]
Em
outra observação dos efeitos da corrente contínua em metástase
hepáticas de câncer colorretal foi encontrada uma resposta total de 20.9% (sumiço
do tumor) ao tratamento e de 77.1% de resposta parcial (encontro de mais áreas de
destruição que de tumor saudável à microscopia) à eletroterapia, levando a crer que
o aperfeiçoamento da técnica pode representar um grande avanço para o tratamento
do câncer uma vez que foi encontrada uma relação forte entre a posição de
eletrodos e outros fatores e o desaparecimento dos tumores abrindo espaço para
mais estudos acerca do assunto. [19]
27
VII.6 - Pesquisas em Humanos
As pesquisas usando a eletroterapia no tratamento de tumores em humanos
são raras. A despeito dessas possuírem grande número de pacientes em centros
localizados na China e de se haver relatos de seu uso em Cuba o rigor científico
dessas pesquisas é questionável, além dessas não estarem acessíveis por sua
publicação em Mandarim. Abaixo alguns exemplos de experimentos envolvendo o
tratamento de tumores benignos e malignos em humanos.
Tratamento de Condiloma Anal
A eletroterapia foi usada experimentalmente em tratamento de condiloma anal
em humanos. Dois pacientes anestesiados e com lesões grandes tiveram dois
eletrodos longitudinais de latão colocados nas partes proliferativas de condiloma
anal. Esse eletrodo funcionou como o ânodo e uma placa metálica foi colocada nas
costas do paciente para funcionar como o cátodo separada da pele por uma
almofada embebida em solução salina. Uma corrente de 20mA de corrente direta foi
entregue no ânodo em contato com a base do tumor.
Um dia após o tratamento, as lesões apareceram inchadas e desenvolveram
uma coloração azulada. Após 2 semanas o condiloma tinha sido reduzido para cerca
de 20% da sua massa original, após três semanas ele virtualmente desapareceu.[18]
Tratamento de Carcinoma de Esôfago
Três
pacientes
com
carcinoma
de
esôfago
irressecável
produzindo
estreitamento de esôfago foram tratados. Os estreitamentos eram dilatados
endoscopicamente. Quatro eletrodos de latão foram dispostos verticalmente em
paralelo e simetricamente arranjados nos últimos em um tubo esofágico desenhado
especialmente para a eletroestimulação. Esses eletrodos foram colocados de forma
que o centro do eletrodo coincidia com o centro do tumor. Um cátodo foi colocado
nas costas dos pacientes separados da pele por uma almofada embebida em
solução salina. Uma corrente elétrica contínua de 20mA foi aplicada em cada um
dos 4 eletrodos por uma hora. [18]
28
Paciente 1:
O paciente numero 1, um homem de 52 anos que desenvolver um
adenocarcinoma de esôfago recorrente na linha de sutura depois de uma
cardioesofagectomia teve três sessões de tratamento no período de quatro meses. A
disfagia do paciente foi resolvida entretanto retornou após três meses do fim do
tratamento. Outro tumor apareceu e o paciente foi novamente tratado. Após 6
semanas não havia evidencia de tumor recorrente e várias biópsias não
demonstraram nenhuma evidência de malignidade. Três meses depois foi realizada
endoscopia que também não revelou tumor. Mais uma sessão de eletroterapia foi
realizada. O paciente entretanto faleceu 1 ano e meio após o tratamento devido a
metástases pulmonares, sem apresentar disfagia no período. [18]
Paciente 2:
O segundo paciente foi uma mulher de 80 anos que se apresentou com
disfagia secundária a um carcinoma de células escamosas de esôfago. Após dois
tratamentos com corrente elétrica contínua a disfagia da paciente havia sido
resolvida e ela permaneceu bem até 4 meses após o tratamento quando morreu
devido a acidente vascular encefálico. [18]
Paciente 3:
O terceiro paciente trata-se de um homem de 64 anos com uma história de
uma ano de disfagia e perda de peso devido a adenocarcinoma no esôfago distal. O
paciente com comorbidades apresentava um tumor de 8cm (32-40 cm da boca) e
recebeu por um período de 15 dias duas dilatações distintas e aplicações de
corrente direta de uma hora cada. Esse paciente em 15 dias apresentou melhora da
deglutição e significativa melhora endoscópica do tumor principalmente na área
correspondente à aplicação da terapia. Entretanto, neste o tumor ja havia se
espalhado para áreas vizinhas e o mesmo faleceu três semanas após a aplicação.
Em necropsia foi constatada a necrose extensa em toda a região do tumor. Além
disso necrose tumoral também foi encontrada em toda a extensão do tumor não
tratada e nos linfonodos que drenavam a região. [18]
Tratamento de Sarcoma de Kaposi
Trata-se de um paciente de 28 anos, masculino e portados da Síndrome da
Imunodeficiência
Adquirida
(Acquired
immunodeficiency
syndrome
–
AIDS)
complicada por disseminação cutânea de Sarcoma de Kaposi recebeu dois
29
tratamentos intralesionais de eletroterapia. Para tal quatro eletrodos foram inseridos
na periferia do Sarcoma de Kaposi. Uma agulha (ânodo) foi colocada no centro da
lesão. Corrente elétrica direta de 7 V foi aplicada por 45 minutos em duas ocasiões
separadas por um período de 24 horas. Após 45 minutos de tratamento edema e
branquidão foi observada na lesão com necrose central. Nesse caso não houve
follow up do paciente por causa de sua morte devido a pneumonia não relacionada à
eletroterapia. [18]
30
VII.7 - Conclusão
A eletroterapia com corrente contínua é um tratamento novo e promissor.
Diversos parâmetros de corrente podem ser usados e diferentes tipos de tumores
podem ser estimulados. E os resultados dependerão da forma como esses
elementos variáveis interagirão. Sendo assim novos estudos são bem-vindos e
podem nortear de forma muito importante o futuro da terapêutica para o câncer.
31
VIII - REFERÊNCIAS
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