Intron A II-21

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 1 milhão de UI pó e solvente para solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco de IntronA, pó para solução injectável, contém 1 milhão de UI de interferão alfa-2b
recombinante, fornecendo 1 milhão de UI por ml quando reconstituído de acordo com as instruções.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injectável.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
2
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
O IntronA pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico
descartáveis.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
3
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
4
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
5
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
6
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
7
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
8
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
9
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
10
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
11
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
12
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
13
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
14
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e solução de albumina humana.
Solvente: água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
3 anos
Após reconstituição: Foi demonstrada estabilidade química e física na utilização durante um período
de 24 horas a 25ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado
de imediato, os períodos de armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização
são da responsabilidade do utilizador e não serão geralmente superiores a 24 horas a 2ºC - 8ºC.
15
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar. Para efeitos de transporte e/ou para facilitar a
utilização ambulatória, o produto não reconstituído pode ser mantido a temperaturas iguais ou
inferiores a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for
reconstituído no período de quatro semanas, não poderá ser recolocado no frigorífico devendo, como
tal, ser eliminado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
1 milhão de UI: frasco de 2 ml, vidro flint tipo I:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
12 frascos de pó para solução injectável, 12 ampolas de água para injectáveis, 12 seringas para
injectáveis, 24 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Reconstituição de IntronA, pó e solvente para solução injectável, para administração parentérica:
IntronA apresenta-se sob a forma de pó nas concentrações de 1 milhão de UI para administração de
doses únicas. O conteúdo dos frascos deve ser reconstituído em 1 ml de água para injectáveis. As
soluções reconstituídas são isotónicas para administração parentérica.
Utilizando uma seringa para injectáveis e agulha para injecção esterilizadas, injectar no frasco
contendo IntronA 1 ml de água para injectáveis. Agitar ligeiramente para facilitar a completa
dissolução do pó. A dose apropriada pode ser seguidamente extraída com uma seringa para injectáveis
estéril e injectada.
Tal como se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve
ser submetida a uma observação visual, antes da administração, para detecção de partículas estranhas e
alterações da coloração.
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes
da utilização. A formulação em pó liofilizado de IntronA deve ser reconstituída adicionando ao
frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade calculada de interferão para se obter a dose
apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s), adicionada a 100 ml de uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A concentração final de interferão na
solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/001
16
EU/1/99/127/040
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
17
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 3 milhões de UI pó e solvente para solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco de IntronA, pó para solução injectável, contém 3 milhões de UI de interferão alfa-2b
recombinante, fornecendo 3 milhões de UI por ml quando reconstituído de acordo com as instruções.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injectável.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
18
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
O IntronA pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico
descartáveis.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
19
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
20
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
21
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
22
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
23
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
24
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
25
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
26
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
27
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
28
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
29
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
30
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e solução de albumina humana.
Solvente: água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
3 anos
Após reconstituição: Foi demonstrada estabilidade química e física na utilização durante um período
de 24 horas a 25ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado
de imediato, os períodos de armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização
são da responsabilidade do utilizador e não serão geralmente superiores a 24 horas a 2ºC - 8ºC.
31
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar. Para efeitos de transporte e/ou para facilitar a
utilização ambulatória, o produto não reconstituído pode ser mantido a temperaturas iguais ou
inferiores a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for
reconstituído no período de quatro semanas, não poderá ser recolocado no frigorífico devendo, como
tal, ser eliminado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
3 milhões de UI: frasco de 2 ml, vidro flint tipo I:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos de pó para solução injectável e 6 ampolas de água para injectáveis
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Reconstituição de IntronA, pó e solvente para solução injectável, para administração parentérica:
IntronA apresenta-se sob a forma de pó nas concentrações de 3 milhões de UI para administração de
doses únicas. O conteúdo dos frascos deve ser reconstituído em 1 ml de água para injectáveis. As
soluções reconstituídas são isotónicas para administração parentérica.
Utilizando uma seringa para injectáveis e agulha para injecção esterilizadas, injectar no frasco
contendo IntronA 1 ml de água para injectáveis. Agitar ligeiramente para facilitar a completa
dissolução do pó. A dose apropriada pode ser seguidamente extraída com uma seringa para injectáveis
estéril e injectada.
Tal como se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve
ser submetida a uma observação visual, antes da administração, para detecção de partículas estranhas e
alterações da coloração.
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes
da utilização. A formulação em pó liofilizado de IntronA deve ser reconstituída adicionando ao
frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade calculada de interferão para se obter a dose
apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s), adicionada a 100 ml de uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A concentração final de interferão na
solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/002
EU/1/99/127/003
32
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
33
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 5 milhões de UI pó e solvente para solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco de IntronA, pó para solução injectável, contém 5 milhões de UI de interferão alfa-2b
recombinante, fornecendo 5 milhões de UI por ml quando reconstituído de acordo com as instruções.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injectável.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
34
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
O IntronA pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico
descartáveis.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
35
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
36
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
37
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
38
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
39
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
40
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
41
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
42
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
43
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
44
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
45
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
46
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e solução de albumina humana.
Solvente: água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
3 anos
Após reconstituição: Foi demonstrada estabilidade química e física na utilização durante um período
de 24 horas a 25ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado
de imediato, os períodos de armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização
são da responsabilidade do utilizador e não serão geralmente superiores a 24 horas a 2ºC - 8ºC.
47
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar. Para efeitos de transporte e/ou para facilitar a
utilização ambulatória, o produto não reconstituído pode ser mantido a temperaturas iguais ou
inferiores a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for
reconstituído no período de quatro semanas, não poderá ser recolocado no frigorífico devendo, como
tal, ser eliminado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
5 milhões de UI: frasco de 2 ml, vidro flint tipo I:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos de pó para solução injectável e 6 ampolas de água para injectáveis
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Reconstituição de IntronA, pó e solvente para solução injectável, para administração parentérica:
IntronA apresenta-se sob a forma de pó nas concentrações de 5 milhões de UI para administração de
doses únicas. O conteúdo dos frascos deve ser reconstituído em 1 ml de água para injectáveis. As
soluções reconstituídas são isotónicas para administração parentérica.
Utilizando uma seringa para injectáveis e agulha para injecção esterilizadas, injectar no frasco
contendo IntronA 1 ml de água para injectáveis. Agitar ligeiramente para facilitar a completa
dissolução do pó. A dose apropriada pode ser seguidamente extraída com uma seringa para injectáveis
estéril e injectada.
Tal como se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve
ser submetida a uma observação visual, antes da administração, para detecção de partículas estranhas e
alterações da coloração.
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes
da utilização. A formulação em pó liofilizado de IntronA deve ser reconstituída adicionando ao
frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade calculada de interferão para se obter a dose
apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s), adicionada a 100 ml de uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A concentração final de interferão na
solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/004
EU/1/99/127/005
48
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
49
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 10 milhões de UI pó e solvente para solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco de IntronA, pó para solução injectável, contém 10 milhões de UI de interferão alfa-2b
recombinante, fornecendo 10 milhões de UI por ml quando reconstituído de acordo com as instruções.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injectável.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
50
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
O IntronA pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico
descartáveis.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
51
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
52
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
53
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
54
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
55
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
56
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
57
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
58
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
59
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
60
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
61
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
62
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e solução de albumina humana.
Solvente: água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
3 anos
Após reconstituição: Foi demonstrada estabilidade química e física na utilização durante um período
de 24 horas a 25ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado
de imediato, os períodos de armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização
são da responsabilidade do utilizador e não serão geralmente superiores a 24 horas a 2ºC - 8ºC.
63
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar. Para efeitos de transporte e/ou para facilitar a
utilização ambulatória, o produto não reconstituído pode ser mantido a temperaturas iguais ou
inferiores a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for
reconstituído no período de quatro semanas, não poderá ser recolocado no frigorífico devendo, como
tal, ser eliminado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
10 milhões de UI: frasco de 2 ml, vidro flint tipo I:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos de pó para solução injectável e 6 ampolas de água para injectáveis
10 frascos de pó para solução injectável, 10 ampolas de água para injectáveis, 10 seringas para
injectáveis, 20 agulhas para injecção e 10 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Reconstituição de IntronA, pó e solvente para solução injectável, para administração parentérica:
IntronA apresenta-se sob a forma de pó nas concentrações de 10 milhões de UI para administração de
doses únicas. O conteúdo dos frascos deve ser reconstituído em 1 ml de água para injectáveis. As
soluções reconstituídas são isotónicas para administração parentérica.
Utilizando uma seringa para injectáveis e agulha para injecção esterilizadas, injectar no frasco
contendo IntronA 1 ml de água para injectáveis. Agitar ligeiramente para facilitar a completa
dissolução do pó. A dose apropriada pode ser seguidamente extraída com uma seringa para injectáveis
estéril e injectada.
Tal como se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve
ser submetida a uma observação visual, antes da administração, para detecção de partículas estranhas e
alterações da coloração.
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes
da utilização. A formulação em pó liofilizado de IntronA deve ser reconstituída adicionando ao
frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade calculada de interferão para se obter a dose
apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s), adicionada a 100 ml de uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A concentração final de interferão na
solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
64
EU/1/99/127/006
EU/1/99/127/007
EU/1/99/127/008
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
65
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 18 milhões de UI pó e solvente para solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco de IntronA, pó para solução injectável, contém 18 milhões de UI de interferão alfa-2b
recombinante, fornecendo 18 milhões de UI por ml quando reconstituído de acordo com as instruções.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injectável.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
66
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
O IntronA pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico
descartáveis.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
67
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
68
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
69
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
70
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
71
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
72
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
73
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
74
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
75
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
76
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
77
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
78
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e solução de albumina humana.
Solvente: água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
3 anos
Após reconstituição: Foi demonstrada estabilidade química e física na utilização durante um período
de 24 horas a 25ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado
de imediato, os períodos de armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização
são da responsabilidade do utilizador e não serão geralmente superiores a 24 horas a 2ºC - 8ºC.
79
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar. Para efeitos de transporte e/ou para facilitar a
utilização ambulatória, o produto não reconstituído pode ser mantido a temperaturas iguais ou
inferiores a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for
reconstituído no período de quatro semanas, não poderá ser recolocado no frigorífico devendo, como
tal, ser eliminado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
18 milhões de UI: frasco de 2 ml, vidro flint tipo I:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Reconstituição de IntronA, pó e solvente para solução injectável, para administração parentérica:
IntronA apresenta-se sob a forma de pó nas concentrações de 18 milhões de UI para administração de
doses únicas. O conteúdo dos frascos deve ser reconstituído em 1 ml de água para injectáveis. As
soluções reconstituídas são isotónicas para administração parentérica.
Utilizando uma seringa para injectáveis e agulha para injecção esterilizadas, injectar no frasco
contendo IntronA 1 ml de água para injectáveis. Agitar ligeiramente para facilitar a completa
dissolução do pó. A dose apropriada pode ser seguidamente extraída com uma seringa para injectáveis
estéril e injectada.
Tal como se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve
ser submetida a uma observação visual, antes da administração, para detecção de partículas estranhas e
alterações da coloração.
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes
da utilização. A formulação em pó liofilizado de IntronA deve ser reconstituída adicionando ao
frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade calculada de interferão para se obter a dose
apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s), adicionada a 100 ml de uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A concentração final de interferão na
solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/009
80
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
81
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 30 milhões de UI pó e solvente para solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco de IntronA, pó para solução injectável, contém 30 milhões de UI de interferão alfa-2b
recombinante, fornecendo 30 milhões de UI por ml quando reconstituído de acordo com as instruções.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injectável.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
82
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
O IntronA pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico
descartáveis.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
83
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
84
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
85
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
86
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
87
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
88
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
89
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
90
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
91
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
92
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
93
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
94
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e solução de albumina humana.
Solvente: água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
3 anos
Após reconstituição: Foi demonstrada estabilidade química e física na utilização durante um período
de 24 horas a 25ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado
de imediato, os períodos de armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização
são da responsabilidade do utilizador e não serão geralmente superiores a 24 horas a 2ºC - 8ºC.
95
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar. Para efeitos de transporte e/ou para facilitar a
utilização ambulatória, o produto não reconstituído pode ser mantido a temperaturas iguais ou
inferiores a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for
reconstituído no período de quatro semanas, não poderá ser recolocado no frigorífico devendo, como
tal, ser eliminado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
30 milhões de UI: frasco de 2 ml, vidro flint tipo I:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Reconstituição de IntronA, pó e solvente para solução injectável, para administração parentérica:
IntronA apresenta-se sob a forma de pó nas concentrações de 30 milhões de UI para administração de
doses únicas. O conteúdo dos frascos deve ser reconstituído em 1 ml de água para injectáveis. As
soluções reconstituídas são isotónicas para administração parentérica.
Utilizando uma seringa para injectáveis e agulha para injecção esterilizadas, injectar no frasco
contendo IntronA 1 ml de água para injectáveis. Agitar ligeiramente para facilitar a completa
dissolução do pó. A dose apropriada pode ser seguidamente extraída com uma seringa para injectáveis
estéril e injectada.
Tal como se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve
ser submetida a uma observação visual, antes da administração, para detecção de partículas estranhas e
alterações da coloração.
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes
da utilização. A formulação em pó liofilizado de IntronA deve ser reconstituída adicionando ao
frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade calculada de interferão para se obter a dose
apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s), adicionada a 100 ml de uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A concentração final de interferão na
solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/010
96
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
97
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 3 milhões de UI solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco de IntronA, solução injectável, frasco de dose unitária, contém 3 milhões de UI de
interferão alfa-2b recombinante em 0,5 ml de solução.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável
A solução é límpida e incolor.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
98
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
O IntronA pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico
descartáveis.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
99
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
100
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
101
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
102
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
103
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
104
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
105
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
106
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
107
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
108
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
109
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
110
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol,
polissorbato 80 e água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
18 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar. Para efeitos de transporte, a solução deve ser
mantida a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um período de até sete dias antes da sua
utilização. Durante esse período o IntronA pode ser recolocado, em qualquer momento, no frigorífico.
111
Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias, não poderá ser recolocado no frigorífico,
devendo, como tal, ser eliminado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
3 milhões de UI: frasco de 2 ml, vidro flint tipo 1:
1 frasco
1 frasco, 1 seringa para injectáveis, 1 agulha para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos, 6 seringas para injectáveis,6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza
12 frascos, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
IntronA solução injectável pode ser injectado directamente após extraírem-se do frasco as doses
apropriadas, utilizando uma seringa para injectáveis estéril.
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes
da utilização. Embora seja possível utilizar um frasco de qualquer volume para medir a dose requerida,
a concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões
de UI/ml. A dose apropriada de IntronA é retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução
de cloreto de sódio a 0,9 % contida num saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e
administrada durante 20 minutos.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução
injectável deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de
partículas estranhas e de alterações da coloração.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/011
EU/1/99/127/012
EU/1/99/127/013
EU/1/99/127/014
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
112
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 5 milhões de UI solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco de IntronA, solução injectável, frasco de dose unitária, contém 5 milhões de UI de
interferão alfa-2b recombinante em 0,5 ml de solução.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável
A solução é límpida e incolor.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
113
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
O IntronA pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico
descartáveis.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
114
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
115
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
116
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
117
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
118
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
119
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
120
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
121
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
122
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
123
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
124
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
125
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol,
polissorbato 80 e água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
18 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar. Para efeitos de transporte, a solução deve ser
mantida a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um período de até sete dias antes da sua
utilização. Durante esse período o IntronA pode ser recolocado, em qualquer momento, no frigorífico.
126
Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias, não poderá ser recolocado no frigorífico,
devendo, como tal, ser eliminado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
5 milhões de UI: frasco de 2 ml, vidro flint tipo 1:
1 frasco
1 frasco, 1 seringa para injectáveis, 1 agulha para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos, 6 seringas para injectáveis,6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza
12 frascos, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
IntronA solução injectável pode ser injectado directamente após extraírem-se do frasco as doses
apropriadas, utilizando uma seringa para injectáveis estéril.
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes
da utilização. Embora seja possível utilizar um frasco de qualquer volume para medir a dose requerida,
a concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões
de UI/ml. A dose apropriada de IntronA é retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução
de cloreto de sódio a 0,9 % contida num saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e
administrada durante 20 minutos.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução
injectável deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de
partículas estranhas e de alterações da coloração.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/015
EU/1/99/127/016
EU/1/99/127/017
EU/1/99/127/018
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
127
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 10 milhões de UI solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco de IntronA, solução injectável, frasco de dose unitária, contém 10 milhões de UI de
interferão alfa-2b recombinante em 1 ml de solução.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável
A solução é límpida e incolor.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
128
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
O IntronA pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico
descartáveis.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
129
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
130
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
131
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
132
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
133
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
134
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
135
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
136
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
137
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
138
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
139
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
140
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol,
polissorbato 80 e água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
18 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar. Para efeitos de transporte, a solução deve ser
mantida a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um período de até sete dias antes da sua
utilização. Durante esse período o IntronA pode ser recolocado, em qualquer momento, no frigorífico.
141
Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias, não poderá ser recolocado no frigorífico,
devendo, como tal, ser eliminado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
10 milhões de UI: frasco de 2 ml, vidro flint tipo 1:
1 frasco
1 frasco, 1 seringa para injectáveis, 1 agulha para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos, 6 seringas para injectáveis,6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza
12 frascos, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
IntronA solução injectável pode ser injectado directamente após extraírem-se do frasco as doses
apropriadas, utilizando uma seringa para injectáveis estéril.
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes
da utilização. Embora seja possível utilizar um frasco de qualquer volume para medir a dose requerida,
a concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões
de UI/ml. A dose apropriada de IntronA é retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução
de cloreto de sódio a 0,9 % contida num saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e
administrada durante 20 minutos.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução
injectável deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de
partículas estranhas e de alterações da coloração.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/015
EU/1/99/127/016
EU/1/99/127/017
EU/1/99/127/018
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
142
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 18 milhões de UI solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco de IntronA, solução injectável, frasco de dose múltipla, contém 18 milhões de UI de
interferão alfa-2b recombinante em 3 ml de solução.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável
A solução é límpida e incolor.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
143
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
O IntronA pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico
descartáveis.
A apresentação multidose deve ser utilizada exclusivamente por um único doente.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
144
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
145
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
146
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
147
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
148
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
149
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
150
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
151
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
152
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
153
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
154
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
155
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol,
polissorbato 80 e água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
2 anos
Após a primeira abertura do recipiente: Foi demonstrada estabilidade química e física durante a
utilização durante 28 dias a 2ºC - 8ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, após a abertura do recipiente, o produto deve ser guardado
durante um período máximo de 12 dias a 2ºC - 8ºC. Quaisquer outros períodos de armazenamento e
condições durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.
156
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar. Para efeitos de transporte, a solução deve ser
mantida a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um período de até sete dias antes da sua
utilização. Durante esse período o IntronA pode ser recolocado, em qualquer momento, no frigorífico.
Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias, não poderá ser recolocado no frigorífico,
devendo, como tal, ser eliminado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
18 milhões de UI: frasco de 5 ml, vidro flint tipo 1, contendo um volume de 3 ml:
1 frasco
1 frasco, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
2 frascos
2 frascos, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 24 toalhetes de limpeza
12 frascos
12 frascos, 72 seringas para injectáveis, 72 agulhas para injecção e 144 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
IntronA solução injectável pode ser injectado directamente após extraírem-se do frasco as doses
apropriadas, utilizando uma seringa para injectáveis estéril.
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes
da utilização. Embora seja possível utilizar um frasco de qualquer volume para medir a dose requerida,
a concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões
de UI/ml. A dose apropriada de IntronA é retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução
de cloreto de sódio a 0,9 % contida num saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e
administrada durante 20 minutos.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução
injectável deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de
partículas estranhas e de alterações da coloração.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
157
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/023
EU/1/99/127/024
EU/1/99/127/025
EU/1/99/127/026
EU/1/99/127/041
EU/1/99/127/042
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
158
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 25 milhões de UI solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco de IntronA, solução injectável, frasco de dose múltipla, contém 25 milhões de UI de
interferão alfa-2b recombinante em 2,5 ml de solução.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável
A solução é límpida e incolor.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
159
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
O IntronA pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico
descartáveis.
A apresentação multidose deve ser utilizada exclusivamente por um único doente.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
160
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
161
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
162
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
163
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
164
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
165
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
166
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
167
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
168
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
169
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
170
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
171
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol,
polissorbato 80 e água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
2 anos
Após a primeira abertura do recipiente: Foi demonstrada estabilidade química e física durante a
utilização durante 28 dias a 2ºC - 8ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, após a abertura do recipiente, o produto deve ser guardado
durante um período máximo de 12 dias a 2ºC - 8ºC. Quaisquer outros períodos de armazenamento e
condições durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.
172
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar. Para efeitos de transporte, a solução deve ser
mantida a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um período de até sete dias antes da sua
utilização. Durante esse período o IntronA pode ser recolocado, em qualquer momento, no frigorífico.
Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias, não poderá ser recolocado no frigorífico,
devendo, como tal, ser eliminado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
25 milhões de UI: frasco de 5 ml, vidro flint tipo I, contendo um volume de 2,5 ml:
1 frasco
1 frasco, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
2 frascos
2 frascos, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 24 toalhetes de limpeza
12 frascos
12 frascos, 72 seringas para injectáveis, 72 agulhas para injecção e 144 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
IntronA solução injectável pode ser injectado directamente após extraírem-se do frasco as doses
apropriadas, utilizando uma seringa para injectáveis estéril.
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes
da utilização. Embora seja possível utilizar um frasco de qualquer volume para medir a dose requerida,
a concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões
de UI/ml. A dose apropriada de IntronA é retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução
de cloreto de sódio a 0,9 % contida num saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e
administrada durante 20 minutos.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução
injectável deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de
partículas estranhas e de alterações da coloração.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
173
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/027
EU/1/99/127/028
EU/1/99/127/029
EU/1/99/127/030
EU/1/99/127/043
EU/1/99/127/044
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
174
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 18 milhões de UI solução injectável, caneta multidose
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cartucho de IntronA solução injectável, caneta multidose, contém 15 milhões de UI/ml (6 doses
de 3 milhões de UI para uma dose total administrável de 18 milhões de UI) de interferão alfa-2b
recombinante.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável
A solução é límpida e incolor.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
175
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
A apresentação multidose deve ser utilizada exclusivamente por um único doente.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
176
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
177
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
178
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
179
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
180
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
181
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
182
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
183
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
184
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
185
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
186
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
187
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol,
polissorbato 80 e água para injectáveis q.s. para um volume administrável da caneta = 1,2 ml (inclui-se
um sobreenchimento para uma distribuição adequada a partir do sistema de administração da caneta).
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
15 meses
Foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização durante 12 dias a 2ºC - 8ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, após a abertura do recipiente, o produto deve ser guardado
durante um período máximo de 12 dias a 2ºC - 8ºC. Quaisquer outros períodos de armazenamento e
condições durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.
188
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
15 milhões de UI: cartucho de 1,5 ml, vidro flint tipo 1:
1 caneta, 6 agulhas e 6 toalhetes de limpeza
2 canetas, 12 agulhas e 12 toalhetes de limpeza
8 canetas, 48 agulhas e 48 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
IntronA, solução injectável, caneta multidose é injectado por via subcutânea após colocação da agulha
para injecção e marcação da dose prescrita.
A caneta deve ser retirada do frigorífico cerca de 30 minutos antes da administração para permitir que
a solução injectável atinja a temperatura ambiente (máx. de 25ºC).
Cada caneta deverá ser apenas utilizada durante um período máximo de duas semanas, sendo
seguidamente rejeitada. Deve utilizar-se uma agulha para injecção nova por cada dose administrada.
Após cada utilização, a agulha para injecção deve ser rejeitada, com segurança, e a caneta deve ser
recolocada imediatamente no frigorífico. Considera-se admissível um período máximo de 48 horas
(dois dias) de exposição à temperatura de 25ºC durante um período de utilização de duas semanas para
cobrir quaisquer atrasos acidentais na recolocação da caneta no frigorífico.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução
injectável deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de
partículas estranhas e de alterações da coloração.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/031
EU/1/99/127/032
EU/1/99/127/033
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
189
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 30 milhões de UI solução injectável, caneta multidose
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cartucho de IntronA solução injectável, caneta multidose, contém 25 milhões de UI/ml (6 doses
de 5 milhões de UI de uma dose total administrável de 30 milhões de UI) de interferão alfa-2b
recombinante.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável
A solução é límpida e incolor.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
190
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
A apresentação multidose deve ser utilizada exclusivamente por um único doente.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
191
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
192
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
193
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
194
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
195
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
196
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
197
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
198
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
199
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
200
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
201
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
202
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol,
polissorbato 80 e água para injectáveis q.s. para um volume administrável da caneta = 1,2 ml (inclui-se
um sobreenchimento para uma distribuição adequada a partir do sistema de administração da caneta).
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
15 meses
Foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização durante 12 dias a 2ºC - 8ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, após a abertura do recipiente, o produto deve ser guardado
durante um período máximo de 12 dias a 2ºC - 8ºC. Quaisquer outros períodos de armazenamento e
condições durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.
203
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
25 milhões de UI: cartucho de 1,5 ml, vidro flint tipo 1:
1 caneta, 6 agulhas e 6 toalhetes de limpeza
2 canetas, 12 agulhas e 12 toalhetes de limpeza
8 canetas, 48 agulhas e 48 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
IntronA, solução injectável, caneta multidose é injectado por via subcutânea após colocação da agulha
para injecção e marcação da dose prescrita.
A caneta deve ser retirada do frigorífico cerca de 30 minutos antes da administração para permitir que
a solução injectável atinja a temperatura ambiente (máx. de 25ºC).
Cada caneta deverá ser apenas utilizada durante um período máximo de duas semanas, sendo
seguidamente rejeitada. Deve utilizar-se uma agulha para injecção nova por cada dose administrada.
Após cada utilização, a agulha para injecção deve ser rejeitada, com segurança, e a caneta deve ser
recolocada imediatamente no frigorífico. Considera-se admissível um período máximo de 48 horas
(dois dias) de exposição à temperatura de 25ºC durante um período de utilização de duas semanas para
cobrir quaisquer atrasos acidentais na recolocação da caneta no frigorífico.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução
injectável deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de
partículas estranhas e de alterações da coloração.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/034
EU/1/99/127/035
EU/1/99/127/036
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
204
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
IntronA 60 milhões de UI solução injectável, caneta multidose
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cartucho de IntronA solução injectável, caneta multidose, contém 50 milhões de UI/ml (6 doses
de 10 milhões de UI para uma dose total administrável de 60 milhões de UI) de interferão alfa-2b
recombinante.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável
A solução é límpida e incolor.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de
replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e
inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.
Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada
histologicamente, que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e
que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.
O melhor método de utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.
Leucemia Mielóide Crónica:
Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide
crónica com translocação bcr/abl.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética
major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 %
de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ³ 34 %,
mas < 90 % de células Ph+ na medula.
Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C),
administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar
significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida
global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.
Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva
(redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução
inicial.
A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a
fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na
sobrevida global.
205
Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante
numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP.
Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes
situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada
> 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias
ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou
compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.
Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e
com "síndrome carcinóide".
Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após
cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com
envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
4.2
Posologia e modo de administração
A apresentação multidose deve ser utilizada exclusivamente por um único doente.
O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.
Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com IntronA para
qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao
desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com IntronA deve ser interrompido caso se
verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico
adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode autoadministrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.
Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por
via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.
A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas
(eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser
interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou
trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for
observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima
tolerada).
Hepatite C Crónica: O IntronA é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI,
três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação
com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às
directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).
Doentes com recidiva:
O IntronA é administrado em combinação com a ribavirina.
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com ribavirina
durante um período de 6 meses.
Doentes não previamente expostos ao fármaco:
A eficácia de IntronA é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina.
O IntronA deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação
à ribavirina.
206
IntronA em combinação com ribavirina:
Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses
de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em combinação com
ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses)
nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus
(determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da
instituição do tratamento.
Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte)
que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até
aos 12 meses.
Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta
virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não
evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses
após a suspensão do tratamento).
IntronA em monoterapia:
Embora a duração óptima da terapêutica com IntronA em monoterapia não se encontre ainda
definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período
de 12 a 18 meses.
Recomenda-se que os doentes sejam tratados com IntronA em monoterapia durante um período
mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O
tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.
Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea,
três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não
esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou
mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA. Para se obter
melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da
hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser
mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.
Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2,
administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com
uma dose de 5 milhões de UI/m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em
associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariamente por via subcutânea
durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se
encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 10 milhões de UI/m2 por
dia) para manter a remissão hematológica.
A terapêutica com IntronA deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido
atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente
significativa.
Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de
estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia
de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea,
numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).
Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por
via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um
período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas
207
de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e
prednisolona).
Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via
subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão
requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante
e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com
interferão alfa-2b.
Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via
intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um
período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de
cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica
de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três
dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b,
em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de
ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser
temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com
interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com
interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de
neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite
superior do normal.
Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo,
os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade,
conforme atrás descrito.
4.3
Contra-indicações
-
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco
Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases
Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)
Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas
graves
Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada
Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos
imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides
Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes
imunodeprimidos
Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional
-
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Para todos os doentes:
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade
de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma
208
terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da
terapêutica.
A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime
posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com IntronA. Qualquer doente
que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com IntronA deve ser mantido sob
rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e
sintomas.
Durante a terapêutica com IntronA ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer
hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.
Os doentes submetidos a uma terapêutica com IntronA devem efectuar uma hidratação adequada, visto
terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser
necessário proceder-se à reposição de líquidos.
Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a
terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.
O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer
durante a terapêutica com IntronA. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é
de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do IntronA. A posologia máxima de paracetamol a
administrar é de 1 g quatro vezes por dia.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por
exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou
diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes
com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre,
tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de
insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender
o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em
doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com
doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do
interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos
adversos pulmonares.
Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante
vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomendase que qualquer doente que refira, durante o tratamento com IntronA, alterações da acuidade visual ou
dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame
oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com
interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina
das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.
Durante a terapêutica com IntronA foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do
SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio. Têm sido observados
com os interferões alfa outros efeitos sobre o SNC, incluíndo comportamento agressivo, confusão e
outras alterações do estado mental. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos ou do SNC,
incluindo depressão clínica, recomenda-se que o doente seja monitorizado cuidadosamente tomando
209
em consideração a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Se os sintomas de efeitos graves ao
nível do SNC persistirem ou piorarem deve interromper-se a terapêutica com IntronA.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes,
geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente
reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns
doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de IntronA.
Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser
submetidos a uma terapêutica com IntronA. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas préexistentes e/ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um
electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente
supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a
suspensão da terapêutica com IntronA.
Têm sido observados hipertrigliceridemia e agravamento de hipertrigliceridemia, por vezes grave.
Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.
Devido à existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente e sarcoidose pelo
interferão alfa, recomenda-se a utilização de IntronA em doentes com psoríase ou sarcoidose apenas se
o potencial benefício justifica o potencial risco.
Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a
um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).
Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com
interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão
poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de
doenças auto-imunes.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam
prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de
descompensação hepática.
Hepatite C Crónica:
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribarivina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com IntronA por
hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer
hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que 2,8 % dos
doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram
controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se
qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do
início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à
determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função
tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-seá iniciar o tratamento com IntronA se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os
níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com IntronA, um
doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em
presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com IntronA se a medicação
permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com IntronA
em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o
tratamento.
210
Quimioterapia concomitante: A administração de IntronA em combinação com outros agentes
quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um
aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal
devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais
referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e
alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos
ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).
Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas
(hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas
séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o
tratamento sistémico com IntronA.
Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais
semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses
até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores
a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com IntronA, poder-se-á prosseguir a terapêutica com
IntronA salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em
que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as
seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e
bilirrubina.
Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da
função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a
fase de manutenção da terapêutica.
Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados
concomitantemente com IntronA.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o IntronA e outros medicamentos. Deve
usar-se de precaução ao administrar IntronA em combinação com outros agentes potencialmente
mielossupressores.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em
consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através
desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica
concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e
efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram,
ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
IntronA. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com
maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um
medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).
A administração de IntronA em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C,
ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade
(gravidade e duração) (ver 4.4).
(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar
o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
4.6
Gravidez e aleitamento
211
Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da
ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em doentes com
hepatite C crónica.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas
com interferão leucocitário humano. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento. O IntronA deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez
associados a exposição ao fármaco.
Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhecese qual a relevância destes dados para o ser humano. O IntronA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a
potencial de indução de eventos adversos de IntronA em lactentes, dever-se-á optar por suspender o
aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do
tratamento para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o
tratamento com IntronA, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ver o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no que se refere aos efeitos
indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em combinação com a ribavirina em
doentes com hepatite C crónica.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de
6 MUI/m2/semana na tricoleucemia a 100 MUI/m2/semana no melanoma), os efeitos indesejáveis
relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram
geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
O perfil de segurança apresentado baseia-se em 4 ensaios clínicos realizados em doentes com
hepatite C que receberam IntronA em monoterapia ou em combinação com a ribavirina durante um
ano. Todos os doentes incluidos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana. A
percentagem de doentes que relataram efeitos (relacionados com o tratamento) indesejáveis ³ 10 %
apresenta-se na Tabela 1 como um intervalo, por forma a captar as incidências relatadas nos grupos de
tratamento individuais dos ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento
anterior durante um ano. A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
212
Tabela 1 Efeitos indesejáveis relatados em ensaios clínicos em doentes sem tratamento anterior
que receberam tratamento durante 1 ano (³ 10 % dos doentes)
IntronA
IntronA + ribavirina
(n = 806)
(n = 1.010)
Alterações no local de aplicação
Inflamação no local da injecção
9-16 %
6-17 %
Reacção no local da injecção
5-8 %
3-36 %
Organismo como um todo
51-64 %
48-64 %
Cefaleias
42-70 %
43-68 %
Fadiga
15-39 %
19-41 %
Calafrios
29-39 %
29-41 %
Febre
19-37 %
18-29 %
Sintomas de tipo gripal
9-30 %
9-30 %
Astenia
6-11 %
9-19 %
Diminuição do peso
Gastrintestinais
18-31 %
25-44 %
Náuseas
14-19 %
19-26 %
Anorexia
12-22 %
13-18 %
Diarreia
9-17 %
9-14 %
Dor abdominal
3-10 %
6-10 %
Vómitos
Músculo-esqueléticos
41-61 %
30-62 %
Mialgias
25-31 %
21-29 %
Artralgias
15-20 %
11-20 %
Dor músculo-esquelética
Psiquiátricos
16-36 %
25-34 %
Depressão
13-27 %
18-34 %
Irritabilidade
21-28 %
33-41 %
Insónia
8-12 %
8-16 %
Ansiedade
Diminuição da capacidade de
8-14 %
9-21 %
concentração
5-8 %
5-11 %
Labilidade emocional
Pele e apêndices
22-31 %
26-32 %
Alopecia
6-9 %
18-27 %
Prurido
5-8 %
10-21 %
Pele seca
5-7 %
15-24 %
Exantema
Sistema respiratório
3-7 %
7-13 %
Faringite
3-7 %
8-11 %
Tosse
2-9
%
10-22
%
Dispneia
Outros
8-18 %
10-22 %
Tonturas
0-7 %
3-10 %
Infecção Viral
Os efeitos indesejáveis relatados entre 5 e 10 % dos doentes do grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram xerostomia, aumento da sudorese, dor torácica, mal-estar, dispepsia,
estomatite, agitação, nervosismo, enevoamento da visão, e leucopenia.
Os efeitos indesejáveis relatados entre 2 e 5 % dos doentes de um grupo de tratamento que recebeu
IntronA e ribavirina foram dor no local da injecção, rubor, alterações da glândula lacrimal, eritema,
dor no quadrante superior direito (QSD), hipertensão, confusão, hipostesia, diminuição da líbido,
parestesias, vertigens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, obstipação, glossite, fezes moles, acufenos,
213
palpitações, taquicardia, hepatomegalia, hiperuricemia, trombocitopenia, sonolência, amenorreia,
menorragia, perturbações menstruais, herpes simplex, tosse não produtiva, epistaxis, congestão nasal,
perturbações respiratórias, rinite, sinusite, exantema eritematoso, exantema maculopapular, alteração
do paladar, enxaqueca, conjuntivite, dor nos olhos e perturbações de visão.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o
IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados
relacionados com a dose. Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA
em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/anemia, anorexia,
náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e
tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C. A gravidade também aumentou com a
terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66 % e 14 % dos doentes, respectivamente), em
comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas. Os efeitos
indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Foram observados eventos adversos adicionais raramente ou muito raramente durante ensaios clínicos
noutras indicações ou após a comercialização de interferão alfa-2b. Estes incluem: Organismo como
um todo: edema da face; Cardiovascular: hipotensão; Sistema nervoso central e periférico:
perturbações da consciência, neuropatia, polineuropatia, convulsões; Ouvido e labirinto ósseo:
perturbações de audição; Perturbações endócrinas: diabetes, agravamento da diabetes;
Gastrointestinal: pancreatite, aumento do apetite, hemorragia gengival; Sistema hepatobiliar:
hepatotoxicidade, incluíndo morte; Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia,
hipertrigliceridémia; Musculo-esquelético: rabdomiólise, por vezes grave, cãibras nas pernas,
dorsalgias; Psiquiatria: comportamento agressivo, ideias suicidas, tentativas de suicídio, suicídio,
psicose, incluindo alucinações; Sistema respiratório: infiltrados pulmonares; pneumonite;
pneumonia; Sistema urinário: síndrome nefrótico, insuficiência renal, falência renal; Vascular
(perturbações extracardíacas): isquémia periférica.
Muito raramente, o IntronA usado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina pode estar
associado a anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose.
Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados,
na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores
de doença cardíaca. Muito raramente, têm também sido reportados isquémia cardíaca e enfarte do
miocárdio.
Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias
ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o IntronA (ver 4.4).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses
superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase
alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos
níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns
doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
4.9
Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
214
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões,
interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido
através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um
gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b
recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por
comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial
de Saúde.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de
aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a
infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes
fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só,
homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados
mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O IntronA foi classificado com
interferão alfa-2b recombinante.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos,
existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas
linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em
relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma
especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são
sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o
interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas
enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas
celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
interferão.
O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em
que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de
tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória
significativa in vitro.
O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se
desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir
na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se
verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Hepatite B crónica:
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b
indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos
215
achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e
ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi
administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição
metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento
com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de
depressão.
Hepatite C crónica:
IntronA em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de
Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.552 doentes com hepatite C crónica sem
tratamento anterior com interferão. Nos ensaios procedeu-se à comparação da eficácia do IntronA
utilizado em monoterapia ou em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma
resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes
ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em
cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um
diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis
séricos anómalos de ALT.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em combinação
com ribavirina. Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento
para determinar a resposta virológica mantida. As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que
receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em combinação com ribavirina
(dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 2.
A co-administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior. O genotipoVHC e a
carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta. O
aumento da taxa de resposta da combinação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA
em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos. O benefício relativo da terapêutica combinada de
IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar
(genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 2).
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento. Independentemente do
genotipo, os doentes tratados com IntronA em combinação com ribavirina que receberam ³ 80 % da
terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento,
comparativamente com os que receberam < 80 % da terapêutica (56 % vs. 32 % no ensaio C/I98-580).
216
Tabela 2
Genotipo VHC
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de
tratamento) por genotipo e carga viral
I
N=503
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C95-132/I95-143
I/R
N=505
C/I98-580
Todos os
Genotipos
16 %
41 %
47 %
Genotipo 1
9%
29 %
33 %
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
31 %
65 %
79 %
Genotipo 1
£ 2 milhão de
cópias/ml
Genotipo 1
> 2 milhões de
cópias/ml
Genotipo 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI, três vezes por semana)
IntronA (3 MUI, três vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia)
Doentes que recidivaram: Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em combinação com
ribavirina. Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a
eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48,6 % vs. 4,7 %).
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da
inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses
após o final do tratamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea
de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via
intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas
com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete
horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente,
eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular,
proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão
(135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas
horas.
Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de
administração.
217
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores
neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A
incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos
detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta
em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados
estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante
humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A
administração diária de 20 ´ 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou
toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 ´ 106/UI/kg/dia
durante 3 meses.
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo
menstrual (ver 4.4).
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o
desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O
interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões
de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões
e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados
com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou
subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados
com a dose, no macaco rhesus.
Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer eventos
adversos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol,
polissorbato 80 e água para injectáveis q.s. para um volume administrável da caneta = 1,2 ml (inclui-se
um sobreenchimento para uma distribuição adequada a partir do sistema de administração da caneta).
6.2
Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados no ponto 6.6.
6.3
Prazo de validade
15 meses
Foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização durante 12 dias a 2ºC - 8ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, após a abertura do recipiente, o produto deve ser guardado
durante um período máximo de 12 dias a 2ºC - 8ºC. Quaisquer outros períodos de armazenamento e
condições durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.
218
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
50 milhões de UI: cartucho de 1,5 ml, vidro flint tipo 1:
1 caneta, 6 agulhas e 6 toalhetes de limpeza
2 canetas, 12 agulhas e 12 toalhetes de limpeza
8 canetas, 48 agulhas e 48 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
IntronA, solução injectável, caneta multidose é injectado por via subcutânea após colocação da agulha
para injecção e marcação da dose prescrita.
A caneta deve ser retirada do frigorífico cerca de 30 minutos antes da administração para permitir que
a solução injectável atinja a temperatura ambiente (máx. de 25ºC).
Cada caneta deverá ser apenas utilizada durante um período máximo de duas semanas, sendo
seguidamente rejeitada. Deve utilizar-se uma agulha para injecção nova por cada dose administrada.
Após cada utilização, a agulha para injecção deve ser rejeitada, com segurança, e a caneta deve ser
recolocada imediatamente no frigorífico. Considera-se admissível um período máximo de 48 horas
(dois dias) de exposição à temperatura de 25ºC durante um período de utilização de duas semanas para
cobrir quaisquer atrasos acidentais na recolocação da caneta no frigorífico.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução
injectável deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de
partículas estranhas e de alterações da coloração.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/99/127/037
EU/1/99/127/038
EU/1/99/127/039
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
9 de Março de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
219
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
220
B. FOLHETO INFORMATIVO
221
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 1 milhão de UI pó e solvente para solução injectável
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 1 milhão de UI/frasco.
Os outros ingredientes são glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e
solução de albumina humana
Solvente: água para injectáveis 1 ml/ampola
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
pó e solvente para solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
12 frascos de pó para solução injectável, 12 ampolas de água para injectáveis, 12 seringas para
injectáveis, 24 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
222
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
-
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
223
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
224
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administração por perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. A formulação em pó liofilizado de
IntronA deve ser reconstituída adicionando ao frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade
calculada de interferão para se obter a dose apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s),
adicionada a 100 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A
concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio a 0,9 % não deve ser inferior
a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
225
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, o
produto não reconstituído pode ser mantido fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores
a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for utilizado nesse
período de quatro semanas deve ser eliminado.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
226
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
227
228
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
um frasco de IntronA pó para solução injectável;
uma ampola de solvente para o IntronA (1 ml de água para injectáveis);
uma seringa de 2 ml;
uma agulha comprida (por exemplo de 0,8 x 40 mm[21 gauge 1,5 polegada]) utilizada para
adicionar água para injectáveis ao frasco que contém IntronA em pó;
uma agulha curta (por exemplo de 0,3 x 13 mm[30 gauge 0,5 polegada]) para injecção
subcutânea;
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos.
Reconstituição de IntronA pó para solução injectável
Retire a protecção do frasco de IntronA. Limpe a tampa de borracha do frasco com um toalhete de
limpeza. Pode guardar o toalhete para limpar a zona da pele onde irá injectar a dose. Remova a seringa
do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha comprida e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha sem tocar na agulha e
mantenha a seringa com a agulha na sua mão. Bata suavemente no ponta da ampola de solvente para
assegurar que todo o líquido se encontra no fundo da ampola. Quebre a ponta da ampola de solvente.
Insira a agulha na ampola de solvente e retire a quantidade total de solvente.
Para preparar a solução de IntronA insira a agulha na tampa de borracha do frasco de IntronA e dirija
cuidadosamente a extremidade da agulha contra a parede de vidro do frasco sem tocar com as mãos na
tampa do frasco, previamente limpa.
Injecte lentamente o solvente, dirigindo o jacto do líquido para a parede de vidro do frasco para evitar
a formação de bolhas de ar. Não dirija o jacto para o pó branco existente no fundo do frasco. Para
dissolver o conteúdo de cor branca, rode cuidadosamente o frasco de IntronA deixando a agulha da
seringa no frasco, até obter a completa dissolução do conteúdo. Não agite. Caso se formem bolhas de
ar, espere que a solução assente e que todas as bolhas atinjam a superfície da solução e desapareçam
para retirar a sua dose do frasco. Utilize esta solução imediatamente.
Medição da dose de IntronA a partir do pó reconstituído para injecção
Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da
agulha penetra na solução reconstituída de IntronA. A sua outra mão fica livre para movimentar o
êmbolo. Puxe lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi
prescrita pelo seu médico.
Segure a seringa, com a agulha no frasco, apontando para cima, retire a seringa da agulha longa
deixando a agulha no frasco e sem tocar na extremidade da seringa. Pegue na agulha curta e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha que está inserida na seringa e
verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de quaisquer bolhas, puxe
ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para cima até que as bolhas
desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Torne a colocar a aba protectora da
agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está
fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Examine a solução reconstituída antes da
administração: não a utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste
momento, está pronto a injectar a dose.
Injecção da solução
229
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.
Não injecte sempre no mesmo local.
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca.
Retire a aba protectora da agulha.
Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um
lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o
êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da
injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos.
Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.
O frasco, ampola e todo o material utilizado na injecção que se destinam a ser utilizados uma única
vez devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.
230
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 3 milhões de UI pó e solvente para solução injectável
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 3 milhões de UI/ frasco.
Os outros ingredientes são glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e
solução de albumina humana
Solvente: água para injectáveis 1 ml/ampola
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
pó e solvente para solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos de pó para solução injectável e 6 ampolas de água para injectáveis
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
231
-
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
232
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
233
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administração por perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. A formulação em pó liofilizado de
IntronA deve ser reconstituída adicionando ao frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade
calculada de interferão para se obter a dose apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s),
adicionada a 100 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A
concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio a 0,9 % não deve ser inferior
a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
234
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, o
produto não reconstituído pode ser mantido fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores
a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for utilizado nesse
período de quatro semanas deve ser eliminado.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
235
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
236
237
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
um frasco de IntronA pó para solução injectável;
uma ampola de solvente para o IntronA (1 ml de água para injectáveis);
uma seringa de 2 ml;
uma agulha comprida (por exemplo de 0,8 x 40 mm[21 gauge 1,5 polegada]) utilizada para
adicionar água para injectáveis ao frasco que contém IntronA em pó;
uma agulha curta (por exemplo de 0,3 x 13 mm[30 gauge 0,5 polegada]) para injecção
subcutânea;
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos.
Reconstituição de IntronA pó para solução injectável
Retire a protecção do frasco de IntronA. Limpe a tampa de borracha do frasco com um toalhete de
limpeza. Pode guardar o toalhete para limpar a zona da pele onde irá injectar a dose. Remova a seringa
do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha comprida e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha sem tocar na agulha e
mantenha a seringa com a agulha na sua mão. Bata suavemente no ponta da ampola de solvente para
assegurar que todo o líquido se encontra no fundo da ampola. Quebre a ponta da ampola de solvente.
Insira a agulha na ampola de solvente e retire a quantidade total de solvente.
Para preparar a solução de IntronA insira a agulha na tampa de borracha do frasco de IntronA e dirija
cuidadosamente a extremidade da agulha contra a parede de vidro do frasco sem tocar com as mãos na
tampa do frasco, previamente limpa.
Injecte lentamente o solvente, dirigindo o jacto do líquido para a parede de vidro do frasco para evitar
a formação de bolhas de ar. Não dirija o jacto para o pó branco existente no fundo do frasco. Para
dissolver o conteúdo de cor branca, rode cuidadosamente o frasco de IntronA deixando a agulha da
seringa no frasco, até obter a completa dissolução do conteúdo. Não agite. Caso se formem bolhas de
ar, espere que a solução assente e que todas as bolhas atinjam a superfície da solução e desapareçam
para retirar a sua dose do frasco. Utilize esta solução imediatamente.
Medição da dose de IntronA a partir do pó reconstituído para injecção
Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da
agulha penetra na solução reconstituída de IntronA. A sua outra mão fica livre para movimentar o
êmbolo. Puxe lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi
prescrita pelo seu médico.
Segure a seringa, com a agulha no frasco, apontando para cima, retire a seringa da agulha longa
deixando a agulha no frasco e sem tocar na extremidade da seringa. Pegue na agulha curta e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha que está inserida na seringa e
verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de quaisquer bolhas, puxe
ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para cima até que as bolhas
desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Torne a colocar a aba protectora da
agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está
fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Examine a solução reconstituída antes da
administração: não a utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste
momento, está pronto a injectar a dose.
Injecção da solução
238
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.
Não injecte sempre no mesmo local.
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca.
Retire a aba protectora da agulha.
Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um
lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o
êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da
injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos.
Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.
O frasco, ampola e todo o material utilizado na injecção que se destinam a ser utilizados uma única
vez devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.
239
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 5 milhões de UI pó e solvente para solução injectável
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 5 milhões de UI/ frasco.
Os outros ingredientes são glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e
solução de albumina humana
Solvente: água para injectáveis 1 ml/ampola
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
pó e solvente para solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos de pó para solução injectável e 6 ampolas de água para injectáveis
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
240
-
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
241
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
242
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administração por perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. A formulação em pó liofilizado de
IntronA deve ser reconstituída adicionando ao frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade
calculada de interferão para se obter a dose apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s),
adicionada a 100 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A
concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio a 0,9 % não deve ser inferior
a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
243
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, o
produto não reconstituído pode ser mantido fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores
a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for utilizado nesse
período de quatro semanas deve ser eliminado.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
244
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
245
246
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
um frasco de IntronA pó para solução injectável;
uma ampola de solvente para o IntronA (1 ml de água para injectáveis);
uma seringa de 2 ml;
uma agulha comprida (por exemplo de 0,8 x 40 mm[21 gauge 1,5 polegada]) utilizada para
adicionar água para injectáveis ao frasco que contém IntronA em pó;
uma agulha curta (por exemplo de 0,3 x 13 mm[30 gauge 0,5 polegada]) para injecção
subcutânea;
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos.
Reconstituição de IntronA pó para solução injectável
Retire a protecção do frasco de IntronA. Limpe a tampa de borracha do frasco com um toalhete de
limpeza. Pode guardar o toalhete para limpar a zona da pele onde irá injectar a dose. Remova a seringa
do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha comprida e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha sem tocar na agulha e
mantenha a seringa com a agulha na sua mão. Bata suavemente no ponta da ampola de solvente para
assegurar que todo o líquido se encontra no fundo da ampola. Quebre a ponta da ampola de solvente.
Insira a agulha na ampola de solvente e retire a quantidade total de solvente.
Para preparar a solução de IntronA insira a agulha na tampa de borracha do frasco de IntronA e dirija
cuidadosamente a extremidade da agulha contra a parede de vidro do frasco sem tocar com as mãos na
tampa do frasco, previamente limpa.
Injecte lentamente o solvente, dirigindo o jacto do líquido para a parede de vidro do frasco para evitar
a formação de bolhas de ar. Não dirija o jacto para o pó branco existente no fundo do frasco. Para
dissolver o conteúdo de cor branca, rode cuidadosamente o frasco de IntronA deixando a agulha da
seringa no frasco, até obter a completa dissolução do conteúdo. Não agite. Caso se formem bolhas de
ar, espere que a solução assente e que todas as bolhas atinjam a superfície da solução e desapareçam
para retirar a sua dose do frasco. Utilize esta solução imediatamente.
Medição da dose de IntronA a partir do pó reconstituído para injecção
Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da
agulha penetra na solução reconstituída de IntronA. A sua outra mão fica livre para movimentar o
êmbolo. Puxe lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi
prescrita pelo seu médico.
Segure a seringa, com a agulha no frasco, apontando para cima, retire a seringa da agulha longa
deixando a agulha no frasco e sem tocar na extremidade da seringa. Pegue na agulha curta e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha que está inserida na seringa e
verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de quaisquer bolhas, puxe
ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para cima até que as bolhas
desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Torne a colocar a aba protectora da
agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está
fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Examine a solução reconstituída antes da
administração: não a utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste
momento, está pronto a injectar a dose.
Injecção da solução
247
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.
Não injecte sempre no mesmo local.
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca.
Retire a aba protectora da agulha.
Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um
lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o
êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da
injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos.
Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.
O frasco, ampola e todo o material utilizado na injecção que se destinam a ser utilizados uma única
vez devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.
248
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 10 milhões de UI pó e solvente para solução injectável
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 10 milhões de UI/ frasco.
Os outros ingredientes são glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e
solução de albumina humana
Solvente: água para injectáveis 1 ml/ampola
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
pó e solvente para solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos de pó para solução injectável e 6 ampolas de água para injectáveis
10 frascos de pó para solução injectável, 10 ampolas de água para injectáveis, 10 seringas para
injectáveis, 20 agulhas para injecção e 10 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
249
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
-
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
250
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
251
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administração por perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. A formulação em pó liofilizado de
IntronA deve ser reconstituída adicionando ao frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade
calculada de interferão para se obter a dose apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s),
adicionada a 100 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A
concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio a 0,9 % não deve ser inferior
a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
252
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, o
produto não reconstituído pode ser mantido fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores
a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for utilizado nesse
período de quatro semanas deve ser eliminado.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
253
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
254
255
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
um frasco de IntronA pó para solução injectável;
uma ampola de solvente para o IntronA (1 ml de água para injectáveis);
uma seringa de 2 ml;
uma agulha comprida (por exemplo de 0,8 x 40 mm[21 gauge 1,5 polegada]) utilizada para
adicionar água para injectáveis ao frasco que contém IntronA em pó;
uma agulha curta (por exemplo de 0,3 x 13 mm[30 gauge 0,5 polegada]) para injecção
subcutânea;
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos.
Reconstituição de IntronA pó para solução injectável
Retire a protecção do frasco de IntronA. Limpe a tampa de borracha do frasco com um toalhete de
limpeza. Pode guardar o toalhete para limpar a zona da pele onde irá injectar a dose. Remova a seringa
do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha comprida e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha sem tocar na agulha e
mantenha a seringa com a agulha na sua mão. Bata suavemente no ponta da ampola de solvente para
assegurar que todo o líquido se encontra no fundo da ampola. Quebre a ponta da ampola de solvente.
Insira a agulha na ampola de solvente e retire a quantidade total de solvente.
Para preparar a solução de IntronA insira a agulha na tampa de borracha do frasco de IntronA e dirija
cuidadosamente a extremidade da agulha contra a parede de vidro do frasco sem tocar com as mãos na
tampa do frasco, previamente limpa.
Injecte lentamente o solvente, dirigindo o jacto do líquido para a parede de vidro do frasco para evitar
a formação de bolhas de ar. Não dirija o jacto para o pó branco existente no fundo do frasco. Para
dissolver o conteúdo de cor branca, rode cuidadosamente o frasco de IntronA deixando a agulha da
seringa no frasco, até obter a completa dissolução do conteúdo. Não agite. Caso se formem bolhas de
ar, espere que a solução assente e que todas as bolhas atinjam a superfície da solução e desapareçam
para retirar a sua dose do frasco. Utilize esta solução imediatamente.
Medição da dose de IntronA a partir do pó reconstituído para injecção
Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da
agulha penetra na solução reconstituída de IntronA. A sua outra mão fica livre para movimentar o
êmbolo. Puxe lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi
prescrita pelo seu médico.
Segure a seringa, com a agulha no frasco, apontando para cima, retire a seringa da agulha longa
deixando a agulha no frasco e sem tocar na extremidade da seringa. Pegue na agulha curta e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha que está inserida na seringa e
verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de quaisquer bolhas, puxe
ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para cima até que as bolhas
desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Torne a colocar a aba protectora da
agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está
fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Examine a solução reconstituída antes da
administração: não a utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste
momento, está pronto a injectar a dose.
Injecção da solução
256
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.
Não injecte sempre no mesmo local.
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca.
Retire a aba protectora da agulha.
Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um
lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o
êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da
injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos.
Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.
O frasco, ampola e todo o material utilizado na injecção que se destinam a ser utilizados uma única
vez devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.
257
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 18 milhões de UI pó e solvente para solução injectável
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 18 milhões de UI/ frasco.
Os outros ingredientes são glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e
solução de albumina humana
Solvente: água para injectáveis 1 ml/ampola
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
pó e solvente para solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
258
-
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
259
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
260
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administração por perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. A formulação em pó liofilizado de
IntronA deve ser reconstituída adicionando ao frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade
calculada de interferão para se obter a dose apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s),
adicionada a 100 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A
concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio a 0,9 % não deve ser inferior
a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
261
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, o
produto não reconstituído pode ser mantido fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores
a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for utilizado nesse
período de quatro semanas deve ser eliminado.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
262
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
263
264
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
um frasco de IntronA pó para solução injectável;
uma ampola de solvente para o IntronA (1 ml de água para injectáveis);
uma seringa de 2 ml;
uma agulha comprida (por exemplo de 0,8 x 40 mm[21 gauge 1,5 polegada]) utilizada para
adicionar água para injectáveis ao frasco que contém IntronA em pó;
uma agulha curta (por exemplo de 0,3 x 13 mm[30 gauge 0,5 polegada]) para injecção
subcutânea;
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos.
Reconstituição de IntronA pó para solução injectável
Retire a protecção do frasco de IntronA. Limpe a tampa de borracha do frasco com um toalhete de
limpeza. Pode guardar o toalhete para limpar a zona da pele onde irá injectar a dose. Remova a seringa
do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha comprida e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha sem tocar na agulha e
mantenha a seringa com a agulha na sua mão. Bata suavemente no ponta da ampola de solvente para
assegurar que todo o líquido se encontra no fundo da ampola. Quebre a ponta da ampola de solvente.
Insira a agulha na ampola de solvente e retire a quantidade total de solvente.
Para preparar a solução de IntronA insira a agulha na tampa de borracha do frasco de IntronA e dirija
cuidadosamente a extremidade da agulha contra a parede de vidro do frasco sem tocar com as mãos na
tampa do frasco, previamente limpa.
Injecte lentamente o solvente, dirigindo o jacto do líquido para a parede de vidro do frasco para evitar
a formação de bolhas de ar. Não dirija o jacto para o pó branco existente no fundo do frasco. Para
dissolver o conteúdo de cor branca, rode cuidadosamente o frasco de IntronA deixando a agulha da
seringa no frasco, até obter a completa dissolução do conteúdo. Não agite. Caso se formem bolhas de
ar, espere que a solução assente e que todas as bolhas atinjam a superfície da solução e desapareçam
para retirar a sua dose do frasco. Utilize esta solução imediatamente.
Medição da dose de IntronA a partir do pó reconstituído para injecção
Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da
agulha penetra na solução reconstituída de IntronA. A sua outra mão fica livre para movimentar o
êmbolo. Puxe lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi
prescrita pelo seu médico.
Segure a seringa, com a agulha no frasco, apontando para cima, retire a seringa da agulha longa
deixando a agulha no frasco e sem tocar na extremidade da seringa. Pegue na agulha curta e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha que está inserida na seringa e
verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de quaisquer bolhas, puxe
ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para cima até que as bolhas
desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Torne a colocar a aba protectora da
agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está
fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Examine a solução reconstituída antes da
administração: não a utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste
momento, está pronto a injectar a dose.
Injecção da solução
265
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.
Não injecte sempre no mesmo local.
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca.
Retire a aba protectora da agulha.
Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um
lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o
êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da
injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos.
Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.
O frasco, ampola e todo o material utilizado na injecção que se destinam a ser utilizados uma única
vez devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.
266
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 30 milhões de UI pó e solvente para solução injectável
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 30 milhões de UI/ frasco.
Os outros ingredientes são glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e
solução de albumina humana
Solvente: água para injectáveis 1 ml/ampola
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
pó e solvente para solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para
injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
267
-
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
268
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
269
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administração por perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. A formulação em pó liofilizado de
IntronA deve ser reconstituída adicionando ao frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade
calculada de interferão para se obter a dose apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s),
adicionada a 100 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A
concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio a 0,9 % não deve ser inferior
a 1 x 105 UI/ml.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
270
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, o
produto não reconstituído pode ser mantido fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores
a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for utilizado nesse
período de quatro semanas deve ser eliminado.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
271
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
272
273
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
um frasco de IntronA pó para solução injectável;
uma ampola de solvente para o IntronA (1 ml de água para injectáveis);
uma seringa de 2 ml;
uma agulha comprida (por exemplo de 0,8 x 40 mm[21 gauge 1,5 polegada]) utilizada para
adicionar água para injectáveis ao frasco que contém IntronA em pó;
uma agulha curta (por exemplo de 0,3 x 13 mm[30 gauge 0,5 polegada]) para injecção
subcutânea;
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos.
Reconstituição de IntronA pó para solução injectável
Retire a protecção do frasco de IntronA. Limpe a tampa de borracha do frasco com um toalhete de
limpeza. Pode guardar o toalhete para limpar a zona da pele onde irá injectar a dose. Remova a seringa
do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha comprida e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha sem tocar na agulha e
mantenha a seringa com a agulha na sua mão. Bata suavemente no ponta da ampola de solvente para
assegurar que todo o líquido se encontra no fundo da ampola. Quebre a ponta da ampola de solvente.
Insira a agulha na ampola de solvente e retire a quantidade total de solvente.
Para preparar a solução de IntronA insira a agulha na tampa de borracha do frasco de IntronA e dirija
cuidadosamente a extremidade da agulha contra a parede de vidro do frasco sem tocar com as mãos na
tampa do frasco, previamente limpa.
Injecte lentamente o solvente, dirigindo o jacto do líquido para a parede de vidro do frasco para evitar
a formação de bolhas de ar. Não dirija o jacto para o pó branco existente no fundo do frasco. Para
dissolver o conteúdo de cor branca, rode cuidadosamente o frasco de IntronA deixando a agulha da
seringa no frasco, até obter a completa dissolução do conteúdo. Não agite. Caso se formem bolhas de
ar, espere que a solução assente e que todas as bolhas atinjam a superfície da solução e desapareçam
para retirar a sua dose do frasco. Utilize esta solução imediatamente.
Medição da dose de IntronA a partir do pó reconstituído para injecção
Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da
agulha penetra na solução reconstituída de IntronA. A sua outra mão fica livre para movimentar o
êmbolo. Puxe lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi
prescrita pelo seu médico.
Segure a seringa, com a agulha no frasco, apontando para cima, retire a seringa da agulha longa
deixando a agulha no frasco e sem tocar na extremidade da seringa. Pegue na agulha curta e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha que está inserida na seringa e
verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de quaisquer bolhas, puxe
ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para cima até que as bolhas
desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Torne a colocar a aba protectora da
agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está
fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Examine a solução reconstituída antes da
administração: não a utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste
momento, está pronto a injectar a dose.
Injecção da solução
274
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.
Não injecte sempre no mesmo local.
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca.
Retire a aba protectora da agulha.
Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um
lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o
êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da
injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos.
Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.
O frasco, ampola e todo o material utilizado na injecção que se destinam a ser utilizados uma única
vez devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.
275
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 3 milhões de UI solução injectável
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 3 milhões de UI num frasco de dose
unitária
Os outros ingredientes são o fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato
dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis.
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 frasco
1 frasco, 1 seringa para injectáveis, 1 agulha para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza
12 frascos, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
276
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
-
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
277
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
278
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administração por perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. Embora seja possível utilizar um
frasco de qualquer volume para medir a dose requerida, a concentração final de interferão na solução
de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões de UI/ml. A dose apropriada de IntronA é
retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % contida num
saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e administrada durante 20 minutos.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
279
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, a
solução deve ser mantida fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um
período de até sete dias antes da sua utilização. Durante esse período o IntronA pode ser recolocado,
em qualquer momento, no frigorífico. Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias
deve ser eliminado.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
280
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
281
282
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
um frasco de IntronA solução injectável;
uma seringa de 1 ml;
uma agulha para injecção subcutânea (por exemplo de 0,4 x 13 mm[27 gauge 0,5 polegadas]);
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos.
Medição da dose de IntronA
Retire a tampa do frasco. Caso se trate de um frasco de dose múltipla, só terá de retirar a tampa
quando preparar a primeira dose. Limpe a rolha de borracha do frasco que contém a solução de
IntronA, utilizando um toalhete de limpeza.
Remova a seringa do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa.
Remova a aba protectora da agulha sem tocar na agulha, e encha a seringa com ar, puxando o êmbolo
até ao nível correspondente à dose que lhe foi prescrita pelo seu médico.
Mantenha o frasco de IntronA na vertical sem tocar com as mãos na tampa do frasco, previamente
limpa. Introduza a agulha no frasco que contém a solução de IntronA e injecte ar no frasco.
Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da
agulha penetra na solução de IntronA. A sua outra mão fica livre para movimentar o êmbolo. Puxe
lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi prescrita pelo seu
médico. Recoloque a aba protectora e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Retire a agulha do frasco e verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de
quaisquer bolhas, puxe ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para
cima até que as bolhas desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Remova a aba
protectora da agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está
fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Examine a solução antes da administração: não a
utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste momento, está pronto
a injectar a dose.
Injecção da solução
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.
Não injecte sempre no mesmo local.
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca.
Remova a aba protectora da agulha.
Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um
lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o
êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da
injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos.
Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.
O frasco e todo o material utilizado na injecção, que se destinam a ser utilizados uma única vez,
devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.
Caso se trate de frascos de dose múltipla, não se esqueça de voltar a colocar o frasco no frigorífico.
283
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 5 milhões de UI solução injectável
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 5 milhões de UI num frasco de dose
unitária
Os outros ingredientes são o fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato
dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis.
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 frasco
1 frasco, 1 seringa para injectáveis, 1 agulha para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza
12 frascos, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
284
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
-
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
285
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
286
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administração por perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. Embora seja possível utilizar um
frasco de qualquer volume para medir a dose requerida, a concentração final de interferão na solução
de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões de UI/ml. A dose apropriada de IntronA é
retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % contida num
saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e administrada durante 20 minutos.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
287
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, a
solução deve ser mantida fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um
período de até sete dias antes da sua utilização. Durante esse período o IntronA pode ser recolocado,
em qualquer momento, no frigorífico. Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias
deve ser eliminado.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
288
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
289
290
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
um frasco de IntronA solução injectável;
uma seringa de 1 ml;
uma agulha para injecção subcutânea (por exemplo de 0,4 x 13 mm[27 gauge 0,5 polegadas]);
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos.
Medição da dose de IntronA
Retire a tampa do frasco. Caso se trate de um frasco de dose múltipla, só terá de retirar a tampa
quando preparar a primeira dose. Limpe a rolha de borracha do frasco que contém a solução de
IntronA, utilizando um toalhete de limpeza.
Remova a seringa do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa.
Remova a aba protectora da agulha sem tocar na agulha, e encha a seringa com ar, puxando o êmbolo
até ao nível correspondente à dose que lhe foi prescrita pelo seu médico.
Mantenha o frasco de IntronA na vertical sem tocar com as mãos na tampa do frasco, previamente
limpa. Introduza a agulha no frasco que contém a solução de IntronA e injecte ar no frasco.
Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da
agulha penetra na solução de IntronA. A sua outra mão fica livre para movimentar o êmbolo. Puxe
lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi prescrita pelo seu
médico. Recoloque a aba protectora e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Retire a agulha do frasco e verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de
quaisquer bolhas, puxe ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para
cima até que as bolhas desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Remova a aba
protectora da agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está
fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Examine a solução antes da administração: não a
utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste momento, está pronto
a injectar a dose.
Injecção da solução
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.
Não injecte sempre no mesmo local.
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca.
Remova a aba protectora da agulha.
Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um
lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o
êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da
injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos.
Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.
O frasco e todo o material utilizado na injecção, que se destinam a ser utilizados uma única vez,
devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.
Caso se trate de frascos de dose múltipla, não se esqueça de voltar a colocar o frasco no frigorífico.
291
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 10 milhões de UI solução injectável
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 10 milhões de UI num frasco de dose
unitária
Os outros ingredientes são o fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato
dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis.
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 frasco
1 frasco, 1 seringa para injectáveis, 1 agulha para injecção e 1 toalhete de limpeza
6 frascos, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza
12 frascos, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
292
-
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
293
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
294
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administração por perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. Embora seja possível utilizar um
frasco de qualquer volume para medir a dose requerida, a concentração final de interferão na solução
de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões de UI/ml. A dose apropriada de IntronA é
retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % contida num
saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e administrada durante 20 minutos.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
295
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, a
solução deve ser mantida fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um
período de até sete dias antes da sua utilização. Durante esse período o IntronA pode ser recolocado,
em qualquer momento, no frigorífico. Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias
deve ser eliminado.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
296
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
297
298
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
um frasco de IntronA solução injectável;
uma seringa de 2 ml;
uma agulha para injecção subcutânea (por exemplo de 0,4 x 13 mm[27 gauge 0,5 polegadas]);
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos.
Medição da dose de IntronA
Retire a tampa do frasco. Caso se trate de um frasco de dose múltipla, só terá de retirar a tampa
quando preparar a primeira dose. Limpe a rolha de borracha do frasco que contém a solução de
IntronA, utilizando um toalhete de limpeza.
Remova a seringa do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa.
Remova a aba protectora da agulha sem tocar na agulha, e encha a seringa com ar, puxando o êmbolo
até ao nível correspondente à dose que lhe foi prescrita pelo seu médico.
Mantenha o frasco de IntronA na vertical sem tocar com as mãos na tampa do frasco, previamente
limpa. Introduza a agulha no frasco que contém a solução de IntronA e injecte ar no frasco.
Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da
agulha penetra na solução de IntronA. A sua outra mão fica livre para movimentar o êmbolo. Puxe
lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi prescrita pelo seu
médico. Recoloque a aba protectora e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Retire a agulha do frasco e verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de
quaisquer bolhas, puxe ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para
cima até que as bolhas desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Remova a aba
protectora da agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está
fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Examine a solução antes da administração: não a
utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste momento, está pronto
a injectar a dose.
Injecção da solução
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.
Não injecte sempre no mesmo local.
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca.
Remova a aba protectora da agulha.
Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um
lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o
êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da
injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos.
Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.
O frasco e todo o material utilizado na injecção, que se destinam a ser utilizados uma única vez,
devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.
Caso se trate de frascos de dose múltipla, não se esqueça de voltar a colocar o frasco no frigorífico.
299
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 18 milhões de UI solução injectável
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 18 milhões de UI num frasco de dose
múltipla
Os outros ingredientes são o fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato
dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis.
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 frasco
1 frasco, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
2 frascos
2 frascos, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 24 toalhetes de limpeza
12 frascos
12 frascos, 72 seringas para injectáveis, 72 agulhas para injecção e 144 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
300
-
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
301
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
302
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administração por perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. Embora seja possível utilizar um
frasco de qualquer volume para medir a dose requerida, a concentração final de interferão na solução
de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões de UI/ml. A dose apropriada de IntronA é
retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % contida num
saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e administrada durante 20 minutos.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
303
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, a
solução deve ser mantida fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um
período de até sete dias antes da sua utilização. Durante esse período o IntronA pode ser recolocado,
em qualquer momento, no frigorífico. Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias
deve ser eliminado.
Após a abertura do recipiente, o produto deve ser conservado durante um período máximo de 28 dias
a 2ºC - 8ºC.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
304
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
305
306
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
um frasco de IntronA solução injectável;
uma seringa de 1 ml;
uma agulha para injecção subcutânea (por exemplo de 0,4 x 13 mm[27 gauge 0,5 polegadas]);
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos.
Medição da dose de IntronA
Retire a tampa do frasco. Caso se trate de um frasco de dose múltipla, só terá de retirar a tampa
quando preparar a primeira dose. Limpe a rolha de borracha do frasco que contém a solução de
IntronA, utilizando um toalhete de limpeza.
Remova a seringa do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa.
Remova a aba protectora da agulha sem tocar na agulha, e encha a seringa com ar, puxando o êmbolo
até ao nível correspondente à dose que lhe foi prescrita pelo seu médico.
Mantenha o frasco de IntronA na vertical sem tocar com as mãos na tampa do frasco, previamente
limpa. Introduza a agulha no frasco que contém a solução de IntronA e injecte ar no frasco.
Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da
agulha penetra na solução de IntronA. A sua outra mão fica livre para movimentar o êmbolo. Puxe
lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi prescrita pelo seu
médico. Recoloque a aba protectora e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Retire a agulha do frasco e verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de
quaisquer bolhas, puxe ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para
cima até que as bolhas desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Remova a aba
protectora da agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está
fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Examine a solução antes da administração: não a
utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste momento, está pronto
a injectar a dose.
Injecção da solução
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.
Não injecte sempre no mesmo local.
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca.
Remova a aba protectora da agulha.
Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um
lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o
êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da
injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos.
Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.
O frasco e todo o material utilizado na injecção, que se destinam a ser utilizados uma única vez,
devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.
Caso se trate de frascos de dose múltipla, não se esqueça de voltar a colocar o frasco no frigorífico.
307
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 25 milhões de UI solução injectável
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 25 milhões de UI num frasco de dose
múltipla
Os outros ingredientes são o fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato
dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis.
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 frasco
1 frasco, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
2 frascos
2 frascos, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 24 toalhetes de limpeza
12 frascos
12 frascos, 72 seringas para injectáveis, 72 agulhas para injecção e 144 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
308
-
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
309
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
310
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administração por perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. Embora seja possível utilizar um
frasco de qualquer volume para medir a dose requerida, a concentração final de interferão na solução
de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões de UI/ml. A dose apropriada de IntronA é
retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % contida num
saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e administrada durante 20 minutos.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE
COM INTRONA.
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
311
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, a
solução deve ser mantida fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um
período de até sete dias antes da sua utilização. Durante esse período o IntronA pode ser recolocado,
em qualquer momento, no frigorífico. Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias
deve ser eliminado.
Após a abertura do recipiente, o produto deve ser conservado durante um período máximo de 28 dias
a 2ºC - 8ºC.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
312
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
313
314
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
um frasco de IntronA solução injectável;
uma seringa de 1 ml;
uma agulha para injecção subcutânea (por exemplo de 0,4 x 13 mm[27 gauge 0,5 polegadas]);
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos.
Medição da dose de IntronA
Retire a tampa do frasco. Caso se trate de um frasco de dose múltipla, só terá de retirar a tampa
quando preparar a primeira dose. Limpe a rolha de borracha do frasco que contém a solução de
IntronA, utilizando um toalhete de limpeza.
Remova a seringa do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha e coloque-a
firmemente na extremidade da seringa.
Remova a aba protectora da agulha sem tocar na agulha, e encha a seringa com ar, puxando o êmbolo
até ao nível correspondente à dose que lhe foi prescrita pelo seu médico.
Mantenha o frasco de IntronA na vertical sem tocar com as mãos na tampa do frasco, previamente
limpa. Introduza a agulha no frasco que contém a solução de IntronA e injecte ar no frasco.
Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da
agulha penetra na solução de IntronA. A sua outra mão fica livre para movimentar o êmbolo. Puxe
lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi prescrita pelo seu
médico. Recoloque a aba protectora e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Retire a agulha do frasco e verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de
quaisquer bolhas, puxe ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para
cima até que as bolhas desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Remova a aba
protectora da agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.
Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está
fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Examine a solução antes da administração: não a
utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste momento, está pronto
a injectar a dose.
Injecção da solução
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.
Não injecte sempre no mesmo local.
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca.
Remova a aba protectora da agulha.
Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um
lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o
êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da
injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos.
Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.
O frasco e todo o material utilizado na injecção, que se destinam a ser utilizados uma única vez,
devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.
Caso se trate de frascos de dose múltipla, não se esqueça de voltar a colocar o frasco no frigorífico.
315
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 18 milhões de UI solução injectável numa caneta multidose.
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 18 milhões de UI/caneta
Os outros ingredientes são o fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato
dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis.
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 caneta, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza
2 canetas, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
8 canetas, 48 agulhas para injecção e 48 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
316
-
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
317
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
318
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
319
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2°C - 8°C (no frigorífico). Não congelar. Cada caneta deve ser utilizada durante um
período máximo de duas semanas após a primeira utilização, após o qual deve ser rejeitada. Durante
esse período de duas semanas é admissível um tempo de permanência de 48 horas a uma temperatura
de 25ºC, por forma a abranger os períodos em que se verifica atraso acidental na recolocação da caneta
no frigorífico.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
320
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
321
322
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
uma caneta multidose de IntronA;
uma agulha para injecção subcutânea (contida na embalagem);
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos. Utilize as agulhas para injecção contidas na embalagem
exclusivamente para o IntronA. Utilize uma nova agulha para injecção para cada dose. Certifique-se
que a solução se encontra à temperatura ambiente no momento da injecção.
As figuras A e B mostram-lhe todos os diferentes componentes da caneta e da agulha para injecção.
Os componentes mais importantes são os seguintes:
-
O botão de pressão com escala que indica qual a dose escolhida.
A barra colorida castanha e o botão de pressão encontram-se no fundo da caneta quando a
tampa se encontra levantada.
A caneta só está completamente fechada quando o triângulo existente na tampa com escala se
encontra alinhado com o indicador da dose existente no corpo da caneta.
Figura A
Figura B
323
Medição da dose de IntronA
Retire a caneta do frigorífico cerca de meia hora antes da administração da dose de modo a que a
solução contida na caneta se encontre à temperatura ambiente antes da injecção.
Quando estiver pronto para dar a injecção, prepare a caneta conforme a seguir indicado:
Verifique se IntronA, solução injectável, tem um aspecto límpido antes da sua utilização. Não utilize a
solução se o seu aspecto não for límpido e uniforme.
Retire a tampa da caneta e desinfecte a membrana de borracha (ver Figura C) com um toalhete de
limpeza .
Figura C
Retire a aba protectora da agulha para injecção. Note que assim que retira a aba protectora fica exposta
a parte detrás da agulha para injecção (ver Figura D).
Figura D
Pressione suavemente a agulha para injecção na caneta, conforme indicado na Figura E. (Note que a
parte detrás da agulha para injecção, perfurará a membrana de borracha que desinfectou previamente).
Agora, rode a agulha para injecção no sentido dos ponteiros do relógio para que fique firmemente
colocada na caneta (ver Figura F).
Figura E
Figura F
324
Em primeiro lugar, retire o invólucro externo da agulha para injecção (Figura G). Em seguida, retire
cuidadosamente o invólucro interno da agulha para injecção, tendo em atenção que a agulha para
injecção ficará agora exposta (Figura H). Guarde o invólucro externo da agulha para injecção para
posterior utilização.
Figura G
Figura H
A caneta encontra-se agora pronta a ser utilizada. Como pode ter-se acumulado uma pequena
quantidade de ar na agulha para injecção e no reservatório durante a armazenagem, a próxima fase
será remover quaisquer bolhas de ar eventualmente existentes. Este processo é designado por
“Expurga de Ar”.
Segure a caneta multidose de IntronA, solução injectável, apontando para cima a agulha para injecção.
Bata no reservatório com o dedo para que as bolhas de ar subam para o topo do reservatório, mesmo
abaixo da agulha para injecção (Figura I).
Figura I
Segure no corpo da caneta e rode o reservatório na direcção indicada pela seta na Figura J (no sentido
dos ponteiros do relógio) até ouvir um estalido.
Figura J
325
Mantenha a caneta virada para cima, pressione completamente o botão para cima e verifique se
aparece uma gota de IntronA, solução injectável, na extremidade da agulha para injecção (Veja a gota
na extremidade da agulha para injecção na Figura K, apresentada em seguida).
Figura K
Se não aparecer nenhuma gota, bata no reservatório com o dedo, verifique se o corpo da caneta foi
devidamente rodado, pressione o botão até surgir uma gota na extremidade da agulha.
Nota: Poderá ainda ficar algum ar na caneta; esse facto não é, no entanto, importante visto que já
retirou o ar da agulha para injecção pelo que a dose será exacta.
Volte a colocar a tampa da caneta multidose de IntronA, solução para injecção, colocando o
‘triângulo’ do lado oposto do indicador da dose, conforme indicado na Figura L.
Figura L
A caneta encontra-se agora pronta para ajustar a dose. Para efectuar a próxima fase, segure a caneta
pelo meio do corpo. Desta forma, o botão de pressão mover-se-á livremente de modo a assegurar o
ajustamento da dose correcta.
Para ajustar a dose correcta, segure no corpo da caneta com uma das mãos, mantendo-a na horizontal.
Com a outra mão, rode a tampa no sentido dos ponteiros do relógio, conforme indica a seta na Figura
M. Verificará que o botão sobe, indicando qual a dose ajustada. Para ajustar a dose correcta, rode a
tampa as vezes indicadas em seguida:
326
IntronA, solução injectável, caneta multidose 18
MUI/caneta:
1 volta completa(5 estalidos) = 1,5 MUI
2 voltas completas(10 estalidos) = 3,0 MUI
3 voltas completas(15 estalidos) = 4,5 MUI
4 voltas completas(20 estalidos) = 6 MUI
Figura M
A escala do botão de pressão indicará qual a dose ajustada (ver Figura N a seguir). Neste momento,
verifique se ajustou a dose correcta.
Figura N
Após cada volta completa, verifique se o triângulo está na posição oposta ao indicador da dose (ver
Figura O). Se ajustou uma dose errada, rode simplesmente a tampa no sentido contrário (contrário ao
dos ponteiros do relógio) o mais possível, até que o botão de pressão volte à posição inicial e
recomece novamente. Depois de marcar a dose correcta, estará ponto para a injecção.
Figura O
Injecção da solução
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção. Não
injecte sempre no mesmo local.
327
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca. Com
uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, pegue na seringa, segurando-a como se
fosse um lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de aproximadamente 45º.
Em seguida pressione completamente para baixo o botão de pressão (ver Figura P).
Figura P
Mantendo o botão de pressão em baixo, deixe a agulha para injecção colocada durante alguns
segundos para permitir que o IntronA, solução injectável, se distribua por debaixo da pele e,
seguidamente, retire-a.
Volte a colocar, cuidadosamente, o invólucro exterior da agulha para injecção (Ver Figura Q).
Figura Q
Desenrosque completamente a agulha para injecção, rodando no sentido contrário ao dos ponteiros do
relógio, conforme indicado na Figura R. Em seguida, retire-a cuidadosamente da caneta e elimine a
agulha para injecção dentro do respectivo invólucro (ver Figura S).
328
Figura R
Figura S
Volte a colocar a tampa da caneta, novamente com o triângulo na posição oposta à do indicador da
dose, conforme indicado na Figura T. Em seguida, volte a colocar a caneta no frigorífico.
Figura T
329
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 30 milhões de UI solução injectável numa caneta multidose.
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 30 milhões de UI/caneta
Os outros ingredientes são o fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato
dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis.
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 caneta, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza
2 canetas, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
8 canetas, 48 agulhas para injecção e 48 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
330
-
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
331
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
332
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
333
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2°C - 8°C (no frigorífico). Não congelar. Cada caneta deve ser utilizada durante um
período máximo de duas semanas após a primeira utilização, após o qual deve ser rejeitada. Durante
esse período de duas semanas é admissível um tempo de permanência de 48 horas a uma temperatura
de 25ºC, por forma a abranger os períodos em que se verifica atraso acidental na recolocação da caneta
no frigorífico.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
334
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
335
336
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
uma caneta multidose de IntronA;
uma agulha para injecção subcutânea (contida na embalagem);
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos. Utilize as agulhas para injecção contidas na embalagem
exclusivamente para o IntronA. Utilize uma nova agulha para injecção para cada dose. Certifique-se
que a solução se encontra à temperatura ambiente no momento da injecção.
As figuras A e B mostram-lhe todos os diferentes componentes da caneta e da agulha para injecção.
Os componentes mais importantes são os seguintes:
-
O botão de pressão com escala que indica qual a dose escolhida.
A barra colorida azul e o botão de pressão encontram-se no fundo da caneta quando a tampa se
encontra levantada.
A caneta só está completamente fechada quando o triângulo existente na tampa com escala se
encontra alinhado com o indicador da dose existente no corpo da caneta.
Figura A
Figura B
337
Medição da dose de IntronA
Retire a caneta do frigorífico cerca de meia hora antes da administração da dose de modo a que a
solução contida na caneta se encontre à temperatura ambiente antes da injecção.
Quando estiver pronto para dar a injecção, prepare a caneta conforme a seguir indicado:
Verifique se IntronA, solução injectável, tem um aspecto límpido antes da sua utilização. Não utilize a
solução se o seu aspecto não for límpido e uniforme.
Retire a tampa da caneta e desinfecte a membrana de borracha (ver Figura C) com um toalhete de
limpeza .
Figura C
Retire a aba protectora da agulha para injecção. Note que assim que retira a aba protectora fica exposta
a parte detrás da agulha para injecção (ver Figura D).
Figura D
Pressione suavemente a agulha para injecção na caneta, conforme indicado na Figura E. (Note que a
parte detrás da agulha para injecção, perfurará a membrana de borracha que desinfectou previamente).
Agora, rode a agulha para injecção no sentido dos ponteiros do relógio para que fique firmemente
colocada na caneta (ver Figura F).
Figura E
Figura F
338
Em primeiro lugar, retire o invólucro externo da agulha para injecção (Figura G). Em seguida, retire
cuidadosamente o invólucro interno da agulha para injecção, tendo em atenção que a agulha para
injecção ficará agora exposta (Figura H). Guarde o invólucro externo da agulha para injecção para
posterior utilização.
Figura G
Figura H
A caneta encontra-se agora pronta a ser utilizada. Como pode ter-se acumulado uma pequena
quantidade de ar na agulha para injecção e no reservatório durante a armazenagem, a próxima fase
será remover quaisquer bolhas de ar eventualmente existentes. Este processo é designado por
“Expurga de Ar”.
Segure a caneta multidose de IntronA, solução injectável, apontando para cima a agulha para injecção.
Bata no reservatório com o dedo para que as bolhas de ar subam para o topo do reservatório, mesmo
abaixo da agulha para injecção (Figura I).
Figura I
Segure no corpo da caneta e rode o reservatório na direcção indicada pela seta na Figura J (no sentido
dos ponteiros do relógio) até ouvir um estalido.
Figura J
339
Mantenha a caneta virada para cima, pressione completamente o botão para cima e verifique se
aparece uma gota de IntronA, solução injectável, na extremidade da agulha para injecção (Veja a gota
na extremidade da agulha para injecção na Figura K, apresentada em seguida).
Figura K
Se não aparecer nenhuma gota, bata no reservatório com o dedo, verifique se o corpo da caneta foi
devidamente rodado, pressione o botão até surgir uma gota na extremidade da agulha.
Nota: Poderá ainda ficar algum ar na caneta; esse facto não é, no entanto, importante visto que já
retirou o ar da agulha para injecção pelo que a dose será exacta.
Volte a colocar a tampa da caneta multidose de IntronA, solução para injecção, colocando o
‘triângulo’ do lado oposto do indicador da dose, conforme indicado na Figura L.
Figura L
A caneta encontra-se agora pronta para ajustar a dose. Para efectuar a próxima fase, segure a caneta
pelo meio do corpo. Desta forma, o botão de pressão mover-se-á livremente de modo a assegurar o
ajustamento da dose correcta.
Para ajustar a dose correcta, segure no corpo da caneta com uma das mãos, mantendo-a na horizontal.
Com a outra mão, rode a tampa no sentido dos ponteiros do relógio, conforme indica a seta na Figura
M. Verificará que o botão sobe, indicando qual a dose ajustada. Para ajustar a dose correcta, rode a
tampa as vezes indicadas em seguida:
340
IntronA, solução injectável, caneta multidose 30
MUI/caneta:
1 volta completa (5 estalidos) = 2,5 MUI
2 voltas completas(10 estalidos) = 5 MUI
3 voltas completas(15 estalidos) = 7,5 MUI
4 voltas completas(20 estalidos) = 10 MUI
Figura M
A escala do botão de pressão indicará qual a dose ajustada (ver Figura N a seguir). Neste momento,
verifique se ajustou a dose correcta.
Figura N
Após cada volta completa, verifique se o triângulo está na posição oposta ao indicador da dose (ver
Figura O). Se ajustou uma dose errada, rode simplesmente a tampa no sentido contrário (contrário ao
dos ponteiros do relógio) o mais possível, até que o botão de pressão volte à posição inicial e
recomece novamente. Depois de marcar a dose correcta, estará ponto para a injecção.
Figura O
Injecção da solução
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção. Não
injecte sempre no mesmo local.
341
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca. Com
uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, pegue na seringa, segurando-a como se
fosse um lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de aproximadamente 45º.
Em seguida pressione completamente para baixo o botão de pressão (ver Figura P).
Figura P
Mantendo o botão de pressão em baixo, deixe a agulha para injecção colocada durante alguns
segundos para permitir que o IntronA, solução injectável, se distribua por debaixo da pele e,
seguidamente, retire-a.
Volte a colocar, cuidadosamente, o invólucro exterior da agulha para injecção (Ver Figura Q).
Figura Q
Desenrosque completamente a agulha para injecção, rodando no sentido contrário ao dos ponteiros do
relógio, conforme indicado na Figura R. Em seguida, retire-a cuidadosamente da caneta e elimine a
agulha para injecção dentro do respectivo invólucro (ver Figura S).
342
Figura R
Figura S
Volte a colocar a tampa da caneta, novamente com o triângulo na posição oposta à do indicador da
dose, conforme indicado na Figura T. Em seguida, volte a colocar a caneta no frigorífico.
Figura T
343
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é IntronA e para que é utilizado
2.
Antes de utilizar IntronA
3.
Como utilizar IntronA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de IntronA
6.
Outras informações
IntronA, 60 milhões de UI solução injectável numa caneta multidose.
Interferão alfa-2b
-
A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 60 milhões de UI/caneta
Os outros ingredientes são o fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato
dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis.
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irlanda
O QUE É INTRONA E PARA QUE É UTILIZADO
A forma farmacêutica é:
solução injectável
IntronA existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos:
1 caneta, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza
2 canetas, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza
8 canetas, 48 agulhas para injecção e 48 toalhetes de limpeza
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA (interferão alfa-2b) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo
para combater as infecções virais e as doenças graves. O IntronA é utilizado no tratamento de certas
doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estenderse pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma
múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O IntronA é também utilizado no
tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.
2.
ANTES DE UTILIZAR INTRONA
-
Informe o seu médico no caso de alguma vez ter tido um ataque cardíaco ou um problema
cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de
coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial
alta ou baixa.
344
-
Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou
qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.
Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem
chinesa.
Não utilize IntronA:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de IntronA.
se tem doença cardíaca grave.
se tem insuficiência renal ou hepática.
se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que
suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com
medicamentos do tipo cortisona).
se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.
se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar
medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as
infecções).
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.
Tome especial cuidado com IntronA:
se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez).
se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com IntronA.
quando utilizar IntronA, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma infecção.
Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção.
informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de
infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar.
informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais.
se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,
sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
Durante o tratamento com IntronA
O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para
prevenir uma situação de descida da pressão arterial.
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados
em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de
abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.
No caso de lhe ter sido receitado IntronA em combinação com ribavirina, é muito importante que leia
a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar
se está a ser submetida a um tratamento com IntronA.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.
Utilizar IntronA com outros medicamentos:
IntronA pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando,
possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir
bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.
Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros
medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto
que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar IntronA.
345
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.
3.
COMO UTILIZAR INTRONA
O seu médico receitou IntronA especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este
medicamento com mais ninguém.
O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de IntronA de acordo com as suas
necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.
Se estiver a administrar IntronA a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que
recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser
administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias
alternados.
Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses
individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas
suas necessidades específicas:
Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via
subcutânea (debaixo da pele).
Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da
pele).
Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias
alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)
Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via
subcutânea (debaixo da pele).
Melanoma Maligno: terapêutica de indução: 20 milhões de UI/m2 , por via intravenosa, diariamente,
5 dias por semana, durante um período de 4 semanas. Terapêutica de manutenção: 10 milhões
de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados) administrada por via subcutânea (debaixo da pele).
O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de IntronA administrado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar IntronA
em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento
utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a
suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que IntronA é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Administração por via subcutânea:
IntronA destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que IntronA é injectado
com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si
próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão
346
anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea
(ver COMO AUTO-INJECTAR INTRONA, no final do folheto).
Administra-se uma dose de IntronA em cada dia estipulado. IntronA pode ser administrado
diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na
Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso
de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.
Utilize IntronA exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada
e prossiga o tratamento com IntronA durante o período de tempo recomendado.
Se utilizar mais IntronA do que deveria:
Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.
Caso se tenha esquecido de tomar IntronA:
Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento
de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto
diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o
tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou
farmacêutico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, IntronA pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem
todos estes efeitos secundários ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados
médicos.
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, pare de utilizar o IntronA e informe o seu médico
imediatamente ou diriga-se às urgências do hospital mais próximo:
·
inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade
em engolir ou respirar; urticária; sensação de desmaio.
Estes são efeitos secundários muito graves. Se ocorrerem, pode ter tido uma reacção alérgica grave ao
IntronA. Pode precisar de atenção médica urgente ou de hospitalização. Estes efeitos secundários
muito graves são muito raros.
Contacte o seu médico imediatamente se ocorrer algum destes efeitos secundários:
·
dor no peito ou tosse intensa e persistente; batimento irregular ou rápido do coração; confusão,
depressão mental, perda de sensibilidade ou formigueiro ou dor nas mãos ou pés; ataques
(convulsões); dificuldade em adormecer, pensar ou concentrar-se; estado mental alterado;
comportamento agressivo, vontade de ferir-se a si próprio; dor intensa no estômago; fezes
escuras ou do tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina, perda grave de sangue pelo nariz; cor
pálida, quantidade elevada de açúcar no sangue, febre ou arrepios que começam após algumas
semanas de tratamento, dor na parte baixa das costas ou de lado, dificuldade a urinar, problemas
com a visão ou audição.
Estes podem servir de sinal para efeitos secundários graves que podem necessitar de atenção médica
urgente.
No início do tratamento com IntronA pode sentir sintomas do tipo gripal, com febre, fadiga, dores de
cabeça, dores musculares, dores nas articulações e calafrios/tremores. O seu médico poderá
recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas.
Outros efeitos secundários que podem ocorrer incluem:
·
dor, inchaço e vermelhidão no local de injecção, perda de cabelo, tonturas, alterações no apetite,
dores no estômago, diarreia, náuseas (sentir enjoo), infecção viríca, ansiedade, dor de garganta e
dor ao engolir, sensação geral de desconforto, pressão arterial elevada ou baixa, enxaquecas,
dores de cabeça, rubor, problemas menstruais, diminuição do apetite sexual, problemas com a
347
glândula tiróide, hemorragia gengival, boca seca, dor na boca ou língua, herpes simplex (bolhas
de febre), alteração do paladar, perda de peso, problemas no estômago, dispepsia (azia),
vómitos, obstipação, aumento do fígado (problemas no fígado), fezes moles, problemas nos
rins, sinusite, pneumonia, agitação, irritabilidade, sonolência, fraqueza, alterações do humor,
nervosismo, tosse (por vezes intensa), dificuldade em respirar, nariz entupido ou pingo no nariz,
comichão, secura ou vermelhidão da pele, exantema, aumento da sudação, dor muscular súbita e
grave, sensibilidade diminuída ao toque, cãibras nas pernas, dor nas costas, e alterações de
valores laboratoriais sanguíneos.
Muito raramente, IntronA isolado ou em associação com ribavirina (Rebetol) pode estar associado a
anemia aplástica.
Muito raramente, tem sido relatado sarcoidose (uma doença caracterizada por febre persistente, perda
de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e glândulas inchadas). Contacte imediatamente
o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso
detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTRONA
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar a 2°C - 8°C (no frigorífico). Não congelar. Cada caneta deve ser utilizada durante um
período máximo de duas semanas após a primeira utilização, após o qual deve ser rejeitada. Durante
esse período de duas semanas é admissível um tempo de permanência de 48 horas a uma temperatura
de 25ºC, por forma a abranger os períodos em que se verifica atraso acidental na recolocação da caneta
no frigorífico.
Não utilize IntronA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize IntronA caso detecte alterações no aspecto de IntronA, pó ou solução injectável.
348
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Ankerveien 209
N-1359 Eiksmarka
Tlf: + 47 67 16 64 50
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ: + 30-1 0 98 97 300
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Casal do colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: + 351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: + 358-(0)9 613 55 51
Ísland
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: + 354 540 80 00
Sverige
Box 27190
S-10252 Stockholm
Tlf: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
Este folheto foi aprovado pela última vez em
349
350
COMO AUTO-INJECTAR INTRONA
As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio IntronA. Leia as instruções
atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve
injectar IntronA a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o
procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.
Preparação
Antes de começar, reuna todo o material necessário:
uma caneta multidose de IntronA;
uma agulha para injecção subcutânea (contida na embalagem);
um toalhete de limpeza .
Lave cuidadosamente as suas mãos. Utilize as agulhas para injecção contidas na embalagem
exclusivamente para o IntronA. Utilize uma nova agulha para injecção para cada dose. Certifique-se
que a solução se encontra à temperatura ambiente no momento da injecção.
As figuras A e B mostram-lhe todos os diferentes componentes da caneta e da agulha para injecção.
Os componentes mais importantes são os seguintes:
-
O botão de pressão com escala que indica qual a dose escolhida.
A barra colorida rosa e o botão de pressão encontram-se no fundo da caneta quando a tampa se
encontra levantada.
A caneta só está completamente fechada quando o triângulo existente na tampa com escala se
encontra alinhado com o indicador da dose existente no corpo da caneta.
Figura A
Figura B
351
Medição da dose de IntronA
Retire a caneta do frigorífico cerca de meia hora antes da administração da dose de modo a que a
solução contida na caneta se encontre à temperatura ambiente antes da injecção.
Quando estiver pronto para dar a injecção, prepare a caneta conforme a seguir indicado:
Verifique se IntronA, solução injectável, tem um aspecto límpido antes da sua utilização. Não utilize a
solução se o seu aspecto não for límpido e uniforme.
Retire a tampa da caneta e desinfecte a membrana de borracha (ver Figura C) com um toalhete de
limpeza .
Figura C
Retire a aba protectora da agulha para injecção. Note que assim que retira a aba protectora fica exposta
a parte detrás da agulha para injecção (ver Figura D).
Figura D
Pressione suavemente a agulha para injecção na caneta, conforme indicado na Figura E. (Note que a
parte detrás da agulha para injecção, perfurará a membrana de borracha que desinfectou previamente).
Agora, rode a agulha para injecção no sentido dos ponteiros do relógio para que fique firmemente
colocada na caneta (ver Figura F).
Figura E
Figura F
352
Em primeiro lugar, retire o invólucro externo da agulha para injecção (Figura G). Em seguida, retire
cuidadosamente o invólucro interno da agulha para injecção, tendo em atenção que a agulha para
injecção ficará agora exposta (Figura H). Guarde o invólucro externo da agulha para injecção para
posterior utilização.
Figura G
Figura H
A caneta encontra-se agora pronta a ser utilizada. Como pode ter-se acumulado uma pequena
quantidade de ar na agulha para injecção e no reservatório durante a armazenagem, a próxima fase
será remover quaisquer bolhas de ar eventualmente existentes. Este processo é designado por
“Expurga de Ar”.
Segure a caneta multidose de IntronA, solução injectável, apontando para cima a agulha para injecção.
Bata no reservatório com o dedo para que as bolhas de ar subam para o topo do reservatório, mesmo
abaixo da agulha para injecção (Figura I).
Figura I
Segure no corpo da caneta e rode o reservatório na direcção indicada pela seta na Figura J (no sentido
dos ponteiros do relógio) até ouvir um estalido.
Figura J
353
Mantenha a caneta virada para cima, pressione completamente o botão para cima e verifique se
aparece uma gota de IntronA, solução injectável, na extremidade da agulha para injecção (Veja a gota
na extremidade da agulha para injecção na Figura K, apresentada em seguida).
Figura K
Se não aparecer nenhuma gota, bata no reservatório com o dedo, verifique se o corpo da caneta foi
devidamente rodado, pressione o botão até surgir uma gota na extremidade da agulha.
Nota: Poderá ainda ficar algum ar na caneta; esse facto não é, no entanto, importante visto que já
retirou o ar da agulha para injecção pelo que a dose será exacta.
Volte a colocar a tampa da caneta multidose de IntronA, solução para injecção, colocando o
‘triângulo’ do lado oposto do indicador da dose, conforme indicado na Figura L.
Figura L
A caneta encontra-se agora pronta para ajustar a dose. Para efectuar a próxima fase, segure a caneta
pelo meio do corpo. Desta forma, o botão de pressão mover-se-á livremente de modo a assegurar o
ajustamento da dose correcta.
Para ajustar a dose correcta, segure no corpo da caneta com uma das mãos, mantendo-a na horizontal.
Com a outra mão, rode a tampa no sentido dos ponteiros do relógio, conforme indica a seta na Figura
M. Verificará que o botão sobe, indicando qual a dose ajustada. Para ajustar a dose correcta, rode a
tampa as vezes indicadas em seguida:
354
IntronA, solução injectável, caneta multidose 60
MUI/caneta:
1 volta completa(5 estalidos) = 5 MUI
2 voltas completas(10 estalidos) = 10 MUI
3 voltas completas(15 estalidos) = 15 MUI
4 voltas completas(20 estalidos) = 20 MUI
Figura M
A escala do botão de pressão indicará qual a dose ajustada (ver Figura N a seguir). Neste momento,
verifique se ajustou a dose correcta.
Figura N
Após cada volta completa, verifique se o triângulo está na posição oposta ao indicador da dose (ver
Figura O). Se ajustou uma dose errada, rode simplesmente a tampa no sentido contrário (contrário ao
dos ponteiros do relógio) o mais possível, até que o botão de pressão volte à posição inicial e
recomece novamente. Depois de marcar a dose correcta, estará ponto para a injecção.
Figura O
Injecção da solução
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma
camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio
de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for
excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção. Não
injecte sempre no mesmo local.
355
Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca. Com
uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, pegue na seringa, segurando-a como se
fosse um lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de aproximadamente 45º.
Em seguida pressione completamente para baixo o botão de pressão (ver Figura P).
Figura P
Mantendo o botão de pressão em baixo, deixe a agulha para injecção colocada durante alguns
segundos para permitir que o IntronA, solução injectável, se distribua por debaixo da pele e,
seguidamente, retire-a.
Volte a colocar, cuidadosamente, o invólucro exterior da agulha para injecção (Ver Figura Q).
Figura Q
Desenrosque completamente a agulha para injecção, rodando no sentido contrário ao dos ponteiros do
relógio, conforme indicado na Figura R. Em seguida, retire-a cuidadosamente da caneta e elimine a
agulha para injecção dentro do respectivo invólucro (ver Figura S).
356
Figura R
Figura S
Volte a colocar a tampa da caneta, novamente com o triângulo na posição oposta à do indicador da
dose, conforme indicado na Figura T. Em seguida, volte a colocar a caneta no frigorífico.
Figura T
357