Cleudecir Siqueira Portela
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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS ASPECTOS CLÍNICOS DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DENGUE SOROTIPO 4 DURANTE A EPIDEMIA DE 2011 EM MANAUS, AMAZONAS CLEUDECIR SIQUEIRA PORTELA MANAUS 2012 CLEUDECIR SIQUEIRA PORTELA ASPECTOS CLÍNICOS DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DENGUE SOROTIPO 4 DURANTE A EPIDEMIA DE 2011 EM MANAUS, AMAZONAS Dissertação apresentado ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em Convênio com a Fundação de Medicina Tropical Doutor Heitor Vieira Dourado, para obtenção do título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas. Orientadora: Profª Dra. Maria Paula Gomes Mourão MANAUS 2012 Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca Central da Universidade do Amazonas P843a Portela, Cleudecir Siqueira Aspectos clínicos da infecção pelo vírus dengue sorotipo 4 durante a epidemia de 2011 em Manaus, Amazonas / Cleudecir Siqueira Portela : UEA, 2013. 44 p.: il.; 30 cm Orientador: Maria Paula Gomes Mourão Dissertação (Mestrado em doenças tropicais e infecciosas) Universidade do Estado do Amazonas, Manaus, 2013. Inclui bibliografia 1. Dengue – aspectos clínicos. 2. Dengue - Manaus. 3. Epidemia. I. Mourão, Maria Paula Gomes. II. Universidade do Estado do Amazonas. III. Título CDU 614.4(811.3)(043.3) ii FOLHA DE JULGAMENTO AVALIAÇÃO DO ENVOLVIMENTO COMUNITÁRIO EM UM ENSAIO DE IMPLANTAÇÃO DA METODOLOGIA DEZ MINUTOS CONTRA O DENGUE EM UMA ÁREA ENDÊMICA DE MANAUS CLEUDECIR SIQUEIRA PORTELA “Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado”. Banca Julgadora: _______________________________ Profª. Maria Paula Gomes Mourão, Dra. ________________________________ Prof. Marcelo Cordeiro dos Santos, Dr. _________________________________ Profª. Lúcia Alves da Rocha, Dra. iii DEDICATÓRIA Dedico esta obra às três mulheres que mais amo neste mundo, minha querida esposa Ana Paula Portela, minha mãe Dona Cleonice Portela e minha irmã Cleudenice Matos. iv AGRADECIMENTO Agradeço primeiramente a Deus, Soberano Senhor Jeová, por permitir a execução deste trabalho, bem como a todas as pessoas e instituições que de maneira relevante contribuíram para a realização deste trabalho, meu aprimoramento e formação acadêmica. Aos meus pais: Sr. Antonio Machado e Dona Cleonice Portela, pelo amor, incentivo e apoio incondicionais. Também agradeço aos meus irmãos Cleudemi Portela e Cleudenice Portela, pela compreensão e torcida. À Dra. Maria Paula Gomes Mourão, juntamente com o Dr. Marcus Lacerda, pela oportunidade e ajuda, pelos ensinamentos e paciência, bem como ao Dr. Wuelton Monteiro, pela ajuda e disposição. A todos os funcionários do Laboratório de Virologia da FMT-HVD, vitais para a execução deste trabalho. Ao apoio dado pela secretaria do Programa de Pós-Graduação, Conceição e Iza, pela eficiência e acessibilidade. À Universidade do Estado do Amazonas e à Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, pela oportunidade e estrutura laboratorial/técnica dispensada. Ao CNPq e FAPEAM, que financiaram e permitiram assim a execução deste trabalho através do edital FAPEAM/SUSAM/MS/CNPq/ Nº 007/2009. A CAPES pela bolsa de mestrado. v EPÍGRAFE Persisti, pois, em buscar primeiro o reino e a Sua justiça, e todas estas [outras] coisas vos serão acrescentadas. Mateus 6:33. vi RESUMO O dengue é uma doença infecciosa febril aguda sistêmica, de etiologia viral e autolimitada, transmitida pela fêmea do mosquito Aedes aegypti, sendo conhecidos quatros sorotipos do vírus: DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4. Constitui-se um importante problema de saúde pública no mundo por ser uma doença potencialmente grave, causadora de epidemias explosivas, com rápida propagação viral e alto impacto econômico. Em 1998 foram notificados os primeiros casos de dengue no Amazonas e em 2011 comprovou-se a circulação simultânea dos quatro sorotipos, pela primeira vez em Manaus e no Brasil. Este trabalho foi realizado no intuito de verificar a existência, ou não, de diferenças clínicas significativas nas infecções causadas pelos distintos sorotipos do DENV no Amazonas, particularmente pelo DENV-4. Trata-se de um estudo do tipo série de casos, em pacientes hospitalizados na FMT-HVD com síndrome febril aguda, no período de janeiro a abril de 2011. No período do estudo foram realizadas 801 hospitalizações na FMT-HVD e 760 (94,9%) prontuários médicos foram revisados. Destes pacientes, 217 (28,6%) tiveram infecção confirmada por DENV e foram considerados para análise, sendo 68 (31,3%) confirmados por RT-PCR e 149 (68,7%), por NS1 ou ELISA. A idade média foi de 36,1 anos e o sexo feminino foi o mais frequente com 54,8%. De acordo com a nova classificação da OMS 64 (29,5%) pacientes foram classificados como dengue não-grave e 153 (70,5%) como dengue grave. Concluiu-se que os quatro sorotipos circulam simultaneamente em Manaus, que o DENV-4 foi o segundo mais expressivo, apesar de ter sido o último sorotipo introduzido, não sendo observada qualquer diferença clínica da infecção causada pelo DENV-4, em comparação com os demais sorotipos, em pacientes adultos hospitalizados na FMTHVD. Palavras-chave: Dengue, Dengue 4, Aspectos Clínicos. vii ABSTRACT Dengue is a major arbovirus in the world, the most important in Brazil. Is a infectious disease acute febrile not contagious and systemic evolving self limiting in most cases. The introduction of DENV-4 in Manaus occurred in 2008 after the first record in Brazil occurred in Boa Vista in 1981. In 2011 Manaus suffers an epidemic circulation of the four serotypes, becoming hyperendemic. This study aimed to compare the main epidemiological, clinical and laboratory confirmed cases of dengue fever in hospitalized patients in the FMT-HVD during the epidemic that occurred in the city of Manaus in 2011, describing the clinical forms observed and comparing the disease caused by DENV-4 with the other serotypes of dengue. This is a study of case series in patients with acute febrile syndrome (SFA) hospitalized between 1 January and 30 April 2011, the Foundation for Medical Tropical - Dr. Heitor Vieira Dourado during the last epidemic dengue in the city of Manaus. The prevalence of females (58.8%) with mean age of 36.1 years (SD 15.6), the highest concentration by age within the groups was 20 and 39 years. Most cases resided in areas south, north and east of Manaus. Of evaluated, the majority (71.0%) had a clinical diagnosis of severe dengue and how comorbidities hypertension and diabetes mellitus. Fever, myalgia and arthralgia were the signs and symptoms frequently. It can be concluded that the four serotypes circulating simultaneously in Manaus, where the DENV-4 is the second most expressive, despite being the last serotype introduced and that there were no differences epidemiological, clinical or laboratory of DENV-4, compared with other serotypes, being of similar behavior other serotypes. Palavras-chave: Dengue Dengue 4, Clinical Aspects. ix LISTA DE FIGURAS Figura 1 – Distribuição do dengue nos hemisférios ......................................................... 3 Figura 2 – Mapa de risco da dengue no Brasil................................................................. 6 Figura 3 – Fases de evolução da doença ........................................................................ 8 Figura 4 – Nova classificação da dengue e seus sinais de alarme. ............................... 10 Figura 5 – Microscopia eletrônica da partícula viral imatura .......................................... 11 Figura 6 – Matriz aberta de leitura codificante das proteínas dos vírus dengue. ............ 11 Figura 7 – Organização estrutural do DENV .................................................................. 12 Figura 8 – Localização geográfica do Estado do Amazonas e da cidade de Manaus. ... 15 Figura 9 – Diagrama do fluxo de seleção dos pacientes................................................ 26 vii LISTA DE TABELAS Tabela 1 – Distribuição por faixa etária dos pacientes com dengue. .............................. 27 Tabela 2 – Descrição das formas clínicas segundo grupo diagnóstico .......................... 27 Tabela 3 – Distribuição por comorbidades ..................................................................... 28 Tabela 4 – Frequência dos sinais e sintomas ................................................................ 29 Tabela 5 – Exames complementares inespecíficos ....................................................... 30 Tabela 6 – Hemoconcentração e plaquetopenia por categoria ...................................... 30 viii LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ADE Amplificação Dependente de Anticorpos (Antibody Dependent Enhancement) ALT Alanino-aminotransferase AST Aspartato-aminotransferase BUSV Vírus Bussuquara CNPq Conselho Nacional de Desenvolvimento Tecnológico CPCV Vírus Cacipacoré DC Dengue clássico DCC Dengue com complicações DENV Vírus Dengue DENV-1 Vírus Dengue sorotipo 1 DENV-2 Vírus Dengue sorotipo 2 DENV-3 Vírus Dengue sorotipo 3 DENV-4 Vírus Dengue sorotipo 4 ELISA Ensaio imuno-enzimático em fase sólida EVB Espessamento da vesícula biliar FA Febre amarela FAPEAM Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas FHD Febre hemorrágica do dengue FMT-HVD Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado ix IC Intervalo de confiança IGUV Vírus Iguape ILHV Vírus Ilhéus MS Ministério da Saúde NS1 Ensaio imunocromatográfico para detecção da proteína não-estrutural 1 do vírus dengue (teste rápido de dengue) OMS Organização Mundial da Saúde OPAS Organização Panamericana de Saúde PA Pressão arterial PCR Reação em cadeia de polimerase RNA Ácido ribonucléico ROCV Vírus Rocio RR Roraima RT-PCR Reação em cadeia de polimerase com transcriptase reversa SCD Síndrome do choque do dengue SFA Síndrome febril aguda SLEV Vírus da encefalite de Saint Luis SUSAM Secretaria de Estado da Saúde do Amazonas TAP Tempo de atividade de protrombina UEA Universidade do Estado do Amazonas x LISTA DE SÍMBOLOS % Percentual ºC Grau Celsius µL Microlitro g/dL Gramas por decilitro km² Quilômetro quadrado mmHg Milímetro de mercúrio nm Nanômetro p Probabilidade de erro alfa xi SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 01 1.1 Arboviroses ................................................................................................... 1 1.2 Dengue.......................................................................................................... 2 1.3 Epidemiologia do dengue .............................................................................. 3 1.4 Dengue em Manaus ...................................................................................... 7 1.5 Quadro clínico ............................................................................................... 7 1.6 Gravidade associada ao sorotipo .................................................................. 9 1.7 Classificação da clínica do dengue................................................................ 9 1.8 Aspectos virológicos .................................................................................... 10 3 JUSTIFICATIVA ...................................................................................................... 13 3 OBJETIVOS ............................................................................................................ 14 3.1 Geral ........................................................................................................... 14 3.2 Específicos .................................................................................................. 14 4 MATERIAL E MÉTODOS ........................................................................................ 15 4.1 Modelo de estudo ........................................................................................ 15 4.2 Definição de termos..................................................................................... 16 4.3 Definição de caso e critérios de exclusão .................................................... 18 4.4 Seguimento clínico e coleta de amostras biológicas .................................... 19 4.5 Métodos de diagnóstico específico .............................................................. 19 4.6 Processamento e análise dos dados ........................................................... 19 4.7 Considerações éticas e financiamento ........................................................ 20 5 RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................... 21 6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................ 39 7 ANEXOS.................................................................................................................. 45 7.1 Aprovação do Projeto guarda-chuva pelo CEP............................................ 45 7.2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Pós-Informação ................... 47 1 1 INTRODUÇÃO 1.1 Arboviroses Os arbovírus devem seu nome à expressão inglesa arthropod-borne viruses, que significa vírus transmitidos por artrópodes [1,2]. São constituídos por ácido ribonucléico (RNA) [3] e classificados em diferentes famílias, como: família Togaviridae (Alphavirus), Flaviviridae (Flavivirus), Bunyaviridae (Bunyavirus), Rhabdoviridae (Rhabdovirus) e Reoviridae (Orbivirus) [4,5]. Em todos os continentes as arboviroses são consideradas um problema de grande importância porque se apresentam de forma endêmica ou epidêmica [6]. Mosquitos, carrapatos, flebótomos, percevejos e até mesmo pulgas são artrópodes que transmitem arboviroses [7], por vírus de diferentes famílias mantidos na natureza através de ciclos complexos envolvendo um ou mais hospedeiro vertebradosreservatório, seres humanos ou animais domésticos, e um vetor artrópode infectado [8]. Representam um grave problema de saúde pública no Brasil, onde os Flavivirus são os mais importantes causadores de surtos e epidemias [9]. Em sua maioria, provocam uma síndrome febril benigna com ou sem exantema, podendo causar quadros hemorrágicos ou encefalites, com elevada letalidade, dependendo do tipo da arbovirose responsável pela infecção [8]. Os Flavivirus possuem mais de 70 espécies, onde muitas causam doenças em humanos [10] e podem se manifestar de diferentes formas, desde quadros febris agudos até formas mais graves como febre hemorrágica, hepatite e encefalite [11]. São de relevância epidemiológica e transmitidos por mosquitos os vírus da Febre Amarela (FAV), Encefalite de St. Luis (SLEV), Rocio (ROCV) e Dengue (DENV), sendo capazes de determinar epidemias explosivas. Existem outros Flavivirus silvestres, como o Bussuquara (BUSV), Caciporé (CPCV), Iguape (IGUV) e Ilhéus (ILHV) [8]. A região amazônica destaca-se pela quantidade de arbovírus isolados, com mais de 200 identificados, sendo de 30 a 40 relacionados à doença em humanos [12]. O que favorece a manutenção dos arbovírus nesta região são as condições ideais de clima, quantidade elevada de mosquitos (vetores) e de animais silvestres (reservatórios) 2 [1,6,7]. Já a ocorrência destes em área urbana tem causado preocupação, seja pelas sucessivas epidemias ou pela persistência de forma endêmica [5], onde o mais importante, a nível mundial e também no Brasil, é o vírus dengue (DENV) [1,4,6-11]. 1.2 Dengue A palavra dengue foi adotada mundialmente para designar a doença e os vírus que a causam, tendo origem hispano-caribenha. Tem sido usada desde 1827 para identificar síndromes febris epidêmicas [13,14]. Dengue é uma doença infecciosa não contagiosa [15], constituindo-se um importante problema de saúde pública no mundo [4,16]. É uma doença potencialmente grave [17-19], causadora de epidemias explosivas, com rápida propagação viral e alto impacto econômico e de saúde pública [17]. Aproximadamente 2,5 a 3,0 bilhões de indivíduos estão em risco de contrair a infecção [21,22] em cerca de 100 países, com estimativa de 100 milhões de casos de dengue clássico e mais de 500 mil casos de dengue hemorrágico [23], com letalidade estimada de 10% [24,25]. Estão sob risco de contrair dengue 2/5 da população mundial [26,27], especialmente em regiões tropicais e subtropicais [28]. É responsável por grande número de internações hospitalares e por elevada mortalidade, sendo considerada a maior causa de óbito de crianças no sudeste asiático [29]. Cerca de 550 mil doentes necessitam de hospitalização e 20 mil morrem em consequência da enfermidade [30]. O vetor, mosquito fêmea do gênero Aedes, está presente em mais de 100 países nas diferentes regiões do mundo: Sudeste Asiático, Américas (Sul, Central e Norte), África, Pacífico e Mediterrâneo. O vírus e o mosquito vetor estão distribuídos nos trópicos há mais de 200 anos [17]. Países não endêmicos têm investigado viajantes que retornam de áreas endêmicas, com a intenção de que sirvam como sentinelas para surtos locais de febre por dengue, pois cerca de 120 milhões de pessoas viajam anualmente para áreas afetadas pelo dengue (Figura 1) [21]. 3 A B Figura 1 – Distribuição do dengue nos hemisférios ocidental (A) e oriental (B). Fonte: CDC/Komashek (2012). Disponível em: <http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-inf ectious-diseases-related-to-travel/dengue-fever-and-dengue-hemorrhagic-fever.htm#2332>. Acessado em: 16/01/2013. 1.3 Epidemiologia do dengue O mosquito Aedes aegypti foi introduzido na América do Sul através de navios negreiros oriundos da África, onde desde o período colonial tem-se registrado nas Américas, com aumento no século XIX pela intensificação do transporte comercial entre o Caribe e o sul dos Estados Unidos com outros países [31]. Graças ao intenso combate 4 ao Ae. aegypti foi possível praticamente controlar o DENV até meados do século XX, onde a maior disponibilidade de hospedeiros humanos, o surgimento de aglomerados urbanos com degradação do habitat dos mosquitos acelerou a evolução e dispersão da doença, propiciando vetores necessários para novas infecções [32]. Vários países das Américas se comprometeram com a Organização Panamericana de Saúde (OPAS) com a erradicação do Ae. aegypti, onde apenas 21 obtiveram êxito no período de 1848 a 1972. Estados Unidos, Venezuela, Suriname e ilhas do Caribe não conseguiram, permitindo a reinfestação em países livres do mosquito [17]. O Brasil conseguiu a erradicação em 1955 [35, 36] e permaneceu livre até 1976 [37], onde houve a reintrodução do DENV-1 com novas epidemias nas Américas do Sul, do Norte e Caribe, com tendência de ascensão nas últimas três décadas, especialmente no Brasil, que notificou 70% de todos os casos recentes [17,37]. O vírus foi isolado pela primeira vez em 1943, por Susumo Hotta, durante epidemia ocorrida em Nagasaki, Japão [20]. Diversos fatores podem ter relação direta com o ressurgimento do DENV em escala global, sendo os mais importantes: poucas medidas de controle dos vetores endêmicos; grandes mudanças demográficas no crescimento populacional humano; áreas urbanas ampliadas de forma desordenada com deficiência da infraestrutura sanitária; e a dispersão dos vetores e agentes infecciosos através de intercâmbio comercial internacional [16]. Na América Latina mais de 30 países e regiões relataram circulação do DENV, com mais 900.000 casos, sendo 26.000 destes de dengue hemorrágico, com 300 mortes [33]. Tem ocorrido nas últimas décadas na América Latina e no Caribe um aumento exponencial no número de casos da doença, passando de aproximadamente um milhão de casos notificados na década de 1980, para 2,7 milhões nos anos de 1990 e mais de 4,7 milhões entre 2000 e 2007 [34], sendo reportado por mais de 30 países [27]. Foram notificados casos de dengue em todos os países latino-americanos, excetuando a Argentina, Chile e Uruguai [13]. No Brasil epidemias têm sido registradas desde o século XIX [38,39], onde em 1846, em São Paulo, Rio de Janeiro, Salvador e outras cidades, foram feitas as primeiras referências sobre dengue, conhecida como “polca” e “patuléia”, bem como em 5 1851 e 1853, conhecida pelo nome “urucubaca” [40]. Os primeiros casos de dengue com referência na literatura médica foi em 1916, em São Paulo, e 1923 em Niterói [27]. Já a primeira epidemia confirmada laboratorialmente foi em Boa Vista (RR), na década de 1980, onde após isso o país tem sido acometido por sucessivas epidemias, impactando na economia e principalmente na saúde pública [41,38,42]. O número de casos confirmados no Brasil de 1981 a 2009 ultrapassou 5 milhões, com aumento de casos graves nos últimos anos [43], onde 85% dos casos de dengue registrados na América do Sul e Central ocorreram no Brasil [44], que atinge a população de todos os estados, independentemente da classe social [45]. No ano de 1986 no Rio de Janeiro ocorreu uma epidemia explosiva de doença febril aguda com mais de 3 milhões de infecções, onde apenas o sorotipo 1 do vírus dengue (DENV-1) foi detectado [16,46,47]. Em 1987 o DENV-1 se espalhou pelo nordeste do Brasil, causando grandes epidemias [48]. O DENV-2 foi isolado pela primeira vez na cidade de Belém (PA), em 1989, de um paciente procedente de Luanda, Angola, e no Rio de Janeiro em 1990, de pacientes autóctones [41,46]. Em 1991 inicia-se no Rio de Janeiro um grande surto, onde pela primeira vez se observa casos de dengue hemorrágica, associados à infecções anteriores pelo DENV-1, espalhando-se pelo Brasil produzindo epidemias de doença febril aguda e muitos óbitos. O dengue torna-se endêmico com circulação simultânea em todas as cidades infestadas pelo Ae. aegypti [48]. O isolamento do DENV-3 ocorreu pela primeira vez em São Paulo em 1998, de um caso importado, e no Rio de Janeiro em dezembro de 2000 [46,49], ocorrendo nesta cidade um surto em 2001 [50] e uma gigantesca epidemia no Brasil em 2002, com mais de 1,2 milhões de casos notificados, com co-circulação dos DENV-1 e DENV-2 [17], e centenas de casos de dengue hemorrágico com cerca de 100 óbitos, voltando a ocorrer em 2005, 2006 e 2007 [51]. A introdução do DENV-4 nas Américas aconteceu em 1981, com circulação contínua na bacia do Caribe e norte da América do Sul, com pouca evidência de transmissão para o sul do continente [33]. No Brasil o DENV-4 foi identificado pela primeira vez em Boa Vista (RR) em 1982 [52], onde juntamente com o DENV-1 afetou 6 cerca de 11.000 pessoas [26,41,53,54]. Pela adoção de medidas de combate ao vetor não se teve mais informação sobre este sorotipo [55], pelo menos não até o ano de 2008, quando o vírus foi isolado em três casos autóctones de Manaus [56,4]. Em 2010 o DENV-4 volta a ser isolado em Boa Vista (RR) depois de 28 anos sem circulação [27], sendo detectado também nas regiões Norte (Estado do Amazonas e Pará), Nordeste (Bahia, Pernambuco e Piauí) e Sudeste (Rio de Janeiro [2011] e São Paulo [2012]), colocando a população em vulnerabilidade pelo contato com um sorotipo ainda não circulante [27]. No início de 2011 dezesseis estados brasileiros apresentaram risco muito alto de enfrentar epidemia (Figura 2), e o Amazonas vivenciou a primeira epidemia de dengue no Brasil com circulação simultânea dos quatro sorotipos [58]. Figura 2 – Mapa de risco da dengue no Brasil Fonte: Ministério da Saúde. Disponível em: <http://portal.saude.gov.br/portal/aplicacoes/noticias/default.cf m?pg=dspDetalheNoticia&id_area=1450&CO_NOTICIA=12073>. Acessado em: 17/01/2013. 7 1.4 Dengue em Manaus O mosquito Ae. aegypti é detectado em Manaus desde novembro de 1996 [41], sendo um dos últimos estados do Brasil a tornar-se infestado [59]. A presença do vetor e da população suscetível, bem como o intercâmbio com turistas de países do Caribe e de outras regiões epidêmicas do Brasil, podem ter contribuído para a introdução e reprodução da doença na capital do Amazonas [8]. Mosquitos infectados coletados em todas as zonas de Manaus comprovam o potencial epidêmico deste vírus [4]. No primeiro trimestre de 1998 foram notificados os primeiros casos de dengue no Amazonas pelo sorotipo DEN-1, que acometeu 13.886 indivíduos, confirmando o início de uma epidemia em Manaus [36,41,52]. Em dois anos foram notificados mais de 26 mil casos. Já em 2001 foram notificados 19.827 casos, com circulação simultânea dos sorotipos DENV-1 e DENV-2 [52], surgindo os primeiros casos de febre hemorrágica do dengue em Manaus, com 52 casos registrados, adquirindo caráter endêmico com aumento da incidência nos períodos chuvosos [60]. Em 2002 foi isolado pela primeira vez em Manaus o DENV-3 [59], ocorrendo epidemia desde sorotipo em 2007, quando houve o registro de 2.731 casos. O DENV-4 foi isolado pela primeira vez em Manaus em três casos autóctones no ano de 2008, não ocasionando epidemia, indicando que o DENV-4 tem circulado em Manaus desde então [56,4]. Em 2011 foram identificados 137 infecção, sendo 121 monoinfecções, sendo 51 com DENV-2, 31 com DENV-4, 22 com DENV-3 e 17 com DENV-1. Dos 16 coinfectados, 6 tinham DENV-4 e DENV-3, 5 tinham DENV-4 e DENV-1, 3 tinham DENV-1 e DENV-2 e 2 tinham DENV-2 e DENV-3 [58]. 1.5 Quadro clínico Dengue é uma doença infecciosa febril aguda, sistêmica e de etiologia viral, autolimitada, porém incapacitante por pelo menos sete dias, causando um comprometimento geral, com consequências no desempenho das atividades rotineiras [25]. A maior endemicidade nas Américas está associada com a circulação dos quatro sorotipos, onde o risco de maior gravidade está relacionado com a sucessiva infecção por sorotipos diferentes [71]. 8 O homem é o único reservatório vertebrado capaz de desenvolver clinicamente a doença, muitas infecções são assintomáticas [64] ou com febre indiferenciada, com ou sem erupção cutânea. O dengue clássico perdura por 2 a 7 dias, começando abruptamente com febre elevada (39ºC a 40º C), dor retro-orbitária, cefaleia, erupção maculopapular, dores musculares e articulares [72]. Pode ainda apresentar fenômenos hemorrágicos, como petéquias, epistaxe e gengivorragia. Sua confirmação é feita laboratorialmente para os primeiros casos e durante epidemia através de critérios clínico-epidemiológicos [53,54]. Em pacientes com manifestações clínicas o curso da doença pode-se distinguir em três fases: febril, crítica e de recuperação (Figura 5). A Fase febril é caracterizada por febre, mialgia, cefaleia, artralgia e exantema, ou manifestações hemorrágicas discretas como gengivorragia e epistaxe, com duração de 2 a 7 dias. Na Fase crítica ocorre aumento da permeabilidade capilar e extravasamento de plasma para o espaço extravascular, com alterações circulatórias e perfusionais (hipotensão e choque), derrames serosos (pleural e ascite) e disfunções orgânicas (insuficiência hepática, encefalite, miocardite e distúrbios de coagulação), com duração de 1 a 3 dias [53,62]. Figura 3 - Fases de evolução da doença: febril, crítica e recuperação. Fonte: Verdeal, JCR, et al, 2011 (Adaptado de: WHO, 2009). 9 Na Fase de recuperação ocorre a reabsorção do fluido extravascular, estabilização do hematócrito e recuperação progressiva das plaquetas. Pode aparecer exantema, prurido e bradicardia ao eletrocardiograma, com reposição volêmica criteriosa para evitar sobrecarga, insuficiência cardíaca congestiva e perpetuação da insuficiência respiratória e dos derrames serosos, dura de 1 a 3 dias [53,62]. 1.6 Gravidade associada ao sorotipo A gravidade da doença pode estar relacionada à presença de um sorotipo novo, podendo ser uma cepa de maior virulência, encontrando uma população totalmente susceptível e elevada densidade vetorial. Foi este o cenário da epidemia ocorrida no Rio de Janeiro em 2001/2002, onde houve predomínio na infecção pelo sorotipo 3, que apresentou sintomatologia mais grave, sugerindo maior virulência deste sorotipo [16]. Já em Nicaragua, de 1999-2001 a 2003, o sorotipo associado a um perfil clínico mais grave foi o DENV-2, associado ao choque e manifestações hemorrágicas graves [72]. Em se tratando de infecção primária ou secundária, pode não haver diferenças significativas nos sintomas clínicos entre os sorotipos [73]. Na Índia, região superendêmica para DENV, com circulação dos quatro sorotipos, as manifestações clínicas graves foram mais frequentes em pacientes com DENV-2 [74]. No Amazonas não sabemos qual sorotipo tem causado maior gravidade de doença, uma vez que os quatro sorotipos já circulam no estado [58]. 1.7 Classificação da clínica do dengue Na tentativa de aumentar a aplicabilidade prática, baseada na avaliação clínica e de exames laboratoriais amplamente disponíveis, a Organização Mundial da Saúde (OMS) propôs em 2009 dividir os casos de dengue de acordo com a categoria de gravidade: 1) dengue (com ou sem sinais de alerta) e 2) dengue grave, tendo como base os resultados do estudo multicêntrico "DENCO" (DENgue COntrol) (Figura 6) [53,62]. Dengue sem sinais de alarme: os sintomas correspondem à fase febril aguda, caracterizada por mialgias, cefaleia, artralgias e exantemas, que não distinguem casos que evoluirão de forma benigna ou grave [53,62]. 10 Dengue com sinais de alarme: ocorre a diminuição abrupta da temperatura, dor abdominal intensa e contínua, náusea e vômitos persistentes, hepatomegalia, redução do nível de consciência, sangramentos espontâneos, sinais clínicos de acúmulo de líquidos (derrame pleural, ascite, derrame pericárdico) e o aumento do hematócrito com a diminuição das plaquetas caracterizam os sinais de alarme, aumenta a permeabilidade capilar e determina o início da fase crítica, indicando a possibilidade de evolução para dengue grave [53,62]. Figura 4 - Nova classificação da dengue e seus sinais de alarme. Fonte: Verdeal, JCR, et al, 2011 (Adaptado de: WHO, 2009). Dengue grave: ocorre a fase crítica na sua maior intensidade, com importante extravasamento de plasma levando ao choque e/ou insuficiência respiratória, bem como, sangramento considerável e ou evolução para disfunção orgânica [53,62]. 1.8 Aspectos virológicos Pertence à família Flaviviridae, gênero Flavivirus [52], com partículas virais esféricas de 50 a 60 nm de diâmetro, constituídas por um nucleocapsídeo envolto por uma membrana bilipídica, onde estão ancoradas as glicoproteínas de superfície (Figura 7) [23]. O RNA viral possui uma única fase de leitura que codifica uma grande 11 poliproteína, sendo esta clivada em 3 proteínas estruturais (C-preM-E) e 7 proteínas não estruturais (NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5) (Figura 8) [22]. A B Figura 5 – Microscopia eletrônica da partícula viral imatura: A) imagem da partícula viral imatura em diferentes pH e B) crio-microscopia eletrônica da partícula viral imatura. Fonte: Alfonso Castro (2010). Figura 6 - Matriz aberta de leitura (open Reading frame) codificante das proteínas dos vírus dengue. Fonte: Cordeiro (2010). São conhecidos quatros sorotipos do vírus, o DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV4, onde foram identificados 5 genótipos do sorotipo 1, já para os sorotipos 2 e 3 foram identificados 5 genótipos de cada e para o sorotipo 4 foram identificados 2 genótipos [52]. Sua flexibilidade genética e as condições ecológicas adequadas acabam favorecendo a adaptação do Ae. aegypti, seja pela sua capacidade de procriação ou pela ausência de competidores autóctones [57]. Os DENV apresentam alta taxa de mutação devido à ausência de atividade de proofreading (capacidade de correção do erro cometido) da RNA polimerase viral, consistindo de um grupo de genótipos relacionados denominados quasispecies, sendo este o fator determinante da alta variabilidade genética [75]. A estrutura organizacional do DENV é mostrada na Figura 9. 12 A A B B Figura 7 - Organização estrutural do DENV: A) estrutura do genoma viral e B) processamento e clivagens da poliproteína viral. Fonte: Alfonso Castro (2010). 13 2 JUSTIFICATIVA A região amazônica possui condições ideais de clima, disponibilidade dos vetores e criadouros, oferecendo condições ideais para a manutenção e disseminação do DENV. Aliado ao fato de Manaus possuir os quatro sorotipos do DENV circulantes, sendo este um dos principais fatores para a ocorrência de formas graves da doença. Porém, são necessários estudos que comprovem a existência, ou não, de diferenças clínicas ou laboratoriais significativas nas infecções causadas pelos diferentes sorotipos do DENV no Amazonas. Por ser a unidade terciária de referência para doenças infecciosas no Amazonas, a FMT-HVD atendeu todos os casos suspeitos de dengue em adultos, acompanhando um número considerável de casos de primoinfecção por DENV-4, que possibilitou a comparação deste grupo com os demais casos hospitalizados nesta unidade, onde o acompanhamento destes resultou no presente estudo. 14 3 OBJETIVOS 3.1 Geral Estudar os principais aspectos clínicos e laboratoriais dos casos confirmados de dengue em pacientes adultos hospitalizados na FMT-HVD durante a epidemia ocorrida na cidade de Manaus de 01 de janeiro a 30 de abril de 2011. 3.2 Específicos Caracterizar epidemiológica e laboratorialmente os casos confirmados de infecção por dengue, no período de janeiro a abril de 2011, segundo diagnóstico; Descrever as formas clínicas observadas durante o período de janeiro a abril de 2011; Comparar a doença causada pelo DENV-4 com os demais sorotipos, quanto à idade, gênero, gravidade, presença de comorbidades e achados clínicolaboratoriais. 15 4 MATERIAL E MÉTODOS 4.1 Modelo de estudo Trata-se de um estudo do tipo série de casos, em pacientes com síndrome febril aguda (SFA) hospitalizados na FMT-HVD, entre 1 de janeiro e 30 de abril de 2011, durante a epidemia de dengue ocorrida na cidade de Manaus. O estudo foi realizado na cidade de Manaus, capital do Estado do Amazonas, com 1.802.014 habitantes e área de 11.401 km2, situada à margem esquerda do Rio Negro, a 60.02° de latitude Norte e 3.1° de longitude Sul (Figura 10). Figura 8 - Localização geográfica do Estado do Amazonas e da cidade de Manaus. A FMT-HVD é a unidade terciária de referência para doenças infecciosas no Amazonas. Desde 2001, adota protocolo bem estabelecido de assistência clínica aos pacientes com suspeita de dengue, recebendo os casos potencialmente graves, encaminhados por outras unidades da rede de atendimento, públicas e privadas, especialmente para a população adulta. 16 Os pacientes que buscaram a FMT-HVD para receber o primeiro atendimento nos casos suspeitos de dengue, não tendo sinais de alarme ou manifestações hemorrágicas, foram medicados, orientados quanto aos sinais de alarme e acompanhados ambulatorialmente. Aqueles com manifestações hemorrágicas ou sinal de alarme eram avaliados emergencialmente quanto à hematimetria e plaquetimetria, sendo hospitalizados os casos potencialmente graves e mantendo em observação os que apresentavam comorbidades, gestantes, idosos e crianças. A referida unidade serviu de referência para a hospitalização, e, ao mesmo tempo, recebeu ambulatorialmente os casos suspeitos de dengue em adultos, dispondo de uma enfermaria com 20 leitos para internação dos pacientes e sala de hidratação com 40 poltronas para observação. Todos os usuários atendidos ambulatorialmente receberam um cartão de identificação destinado a pacientes com suspeita de dengue, sendo garantida a prioridade no atendimento em caso de retorno, por qualquer motivo. 4.2 Definição de termos Dengue sem sinais de alarme:53 os sintomas correspondem à fase febril aguda, caracterizada por mialgias, cefaleia, artralgias, exantemas em variados graus de intensidade, que não distinguem casos que evoluirão de forma benigna ou grave. Dengue com sinal de alarme:53 ocorre a diminuição abrupta da temperatura, dor abdominal intensa e contínua, náusea e vômitos persistentes, hepatomegalia, redução do nível de consciência, sangramentos espontâneos, sinais clínicos de acúmulo de líquidos (derrame pleural, ascite, derrame pericárdico) e o aumento do hematócrito com a diminuição das plaquetas caracterizam os sinais de alarme, pois aumenta a permeabilidade capilar com extravasamento de plasma para o terceiro espaço. Dengue grave:53 ocorre a fase crítica na sua maior intensidade, com importante extravasamento de plasma levando ao choque e/ou insuficiência respiratória, bem como, sangramento considerável e ou evolução para disfunção orgânica. 17 Sinais de alarme:62 dor abdominal intensa e contínua, vômitos persistentes, hipotensão postural e/ou lipotímia, hepatomegalia dolorosa, sangramento de mucosas, hemorragias importantes (hematêmese e/ou melena), sonolência e/ou irritabilidade, diminuição da diurese, aumento repentino do hematócrito, queda abrupta de plaquetas e desconforto respiratório; Sinais de choque:62 hipotensão arterial, pressão arterial convergente (PA diferencial < 20 mmHg), choque, pulso rápido e fino, enchimento capilar lento (> 2 segundos), hipotermia e desorientação; Comorbidades: são doenças crônicas pregressas como asma, atopias e alergia a drogas, diabetes mellitus, doenças hematológicas crônicas (principalmente anemia falciforme), doença renal crônica, doença ácido péptica, hipertensão arterial sistêmica ou outras doenças cardiovasculares graves, hepatopatias e doenças auto-imunes; Prova do laço:45 deve ser realizada em todos os pacientes na triagem com suspeita de dengue com ausência de sangramento espontâneo, repetida nos acompanhados clinicamente negativados anteriormente; deve-se aferir a PA e calcular o valor médio (PA sistólica + PA diastólica)/2, insuflar o manguito até o valor manter por cinco minutos em adultos e três minutos em crianças, desenhar um quadrado de 2,5 cm de lado no antebraço e contar o número de petéquias formadas dentro dele, será positiva se houver 20 ou mais em adultos e 10 ou mais em crianças; Derrame cavitário: extravasamento de plasma para as cavidades naturais (pleural, pericárdica ou peritoneal), identificado a partir do exame físico e confirmado por exame de imagem (radiografia de tórax ou ultrassonografia de abdômen); Hemoconcentração: elevação do hematócrito em 20% do valor estimado para gênero e faixa etária, ou queda do hematócrito inicial em 20% após fluidoterapia adequada; Hipoalbuminemia: dosagem de albumina sérica inferior a 3,0g/dL, pelo método fotométrico automatizado; 18 Manifestação hemorrágica: prova do laço positiva (manifestação hemorrágica induzida) e/ou sangramentos espontâneos (petéquia, equimose, gengivorragia, epistaxe, metrorragia, hematúria, hematêmese, melena, hematoquezia ou perfusões hemorrágicas no local da punção venosa); Plaquetopenia: contagem de plaquetas (plaquetimetria) inferior a 150.000/µL, pelo método automatizado, sendo categorizada em leve (101.000/µL e 150.000/µL), moderada (100.000/µL e 50.000/µL) e grave (<50.000/µL); Variação do hematócrito (Δhematócrito): diferença entre o hematócrito à admissão e imediatamente antes da alta, em função do primeiro, expressa em porcentagem. 4.3 Definição de caso e critérios de exclusão Pacientes hospitalizados na FMT-HVD com síndrome febril aguda, no período de 01 de janeiro a 30 de abril de 2011, que tenham relatado febre, associada a dois ou mais sinais inespecíficos (cefaléia, mialgia, artralgia, dor retro-orbitária e/ou exantema), pelo menos um dos seguintes achados: sinal de alarme, plaquetopenia, hemoconcentração ou choque, com prontuário e exame específico positivo para dengue (NS1, PCR ou ELISA). Foram excluídos os pacientes que apresentaram qualquer das seguintes situações: Diagnóstico clínico de dengue sem confirmação laboratorial; Diagnóstico parasitológico de malária; Diagnóstico específico de outra doença infecciosa que não seja dengue; Inexistência do prontuário para revisão. 19 4.4 Seguimento clínico e coleta de amostras biológicas Os dados epidemiológicos, clínicos e laboratoriais foram registrados em um protocolo de seguimento hospitalar para pacientes com dengue, elaborado pela unidade de referência, com manutenção da terapêutica de rotina e critérios de alta hospitalar. Foram realizados hemogramas em todos os hospitalizados à admissão e a cada 24 horas, bem como radiografia de tórax, dosagem sérica de albumina, AST, ALT e TAP, quando da admissão, e RT-PCR para os com menos de seis dias de doença. Também foi realizada a busca de derrame pleural, ascite, espessamento da parede da vesícula biliar e derrame cavitário através de diagnóstico por imagem, utilizando ultrassonografia portátil no leito, sendo todos esses dados revisados e analisados retrospectivamente. 4.5 Métodos de diagnóstico específico NS1: ensaio imunocromatográfico para detecção da proteína não-estruturante 1 do vírus dengue, realizado em todos os pacientes com suspeita clínica do primeiro ao terceiro dia após o início dos sintomas. ELISA: diagnóstico sorológico utilizado pata detecção de anticorpos antidengue, solicitada a partir do sexto dia do início dos sintomas. RT-PCR: diagnóstico virológico de identificação do patógeno e monitoramento do sorotipo viral circulante, solicitada até o quinto dia de doença/início dos sintomas. 4.6 Processamento e análise dos dados A partir do instrumento “Protocolo de Seguimento Hospitalar dos Pacientes com Dengue” foi montado o banco de dados, incluindo todos os pacientes hospitalizados no período de janeiro a abril do referido ano, sendo excluídos os que não preenchessem os critérios de inclusão. 20 Após a conferência da consistência dos dados, foi realizada a descrição de todas as variáveis e seus agrupamentos: categóricas, com cálculo das frequências, quantitativas de tendência central (média) e desvio padrão (DP). Para comparação das variáveis categóricas entre os grupos ʽDENV-4ʼ e ʽoutros sorotiposʼ foi utilizado o teste de Chi-quadrado de Person, ou o Teste Exato de Fisher quando alguma variável tinha valor <5. Para a comparação de médias das variáveis numéricas foi utilizado o Teste T. Foi adotado intervalo de confiança (IC) de 95% (p<0,05), quando aplicável. A análise estatística foi realizada a partir do software SPSS versão 19.0.0 (IMG Company, United States). Para realizar as análises os pacientes foram divididos, de acordo com o diagnóstico laboratorial de dengue, em três grupos: Grupo A, diagnosticados por PCR com DENV-4 (excluídos os coinfectados); Grupo B, diagnosticados por PCR com outro sorotipo (DENV-1, DENV-2, DENV-3 e coinfectados) e Grupo C, diagnosticados por NS1 e/ou ELISA. O Grupo C foi incluído apenas na análise comparativa das características demográficas e da classificação clínica a fim de comprovar a similitude dos pacientes incluídos nos diferentes grupos. 4.7 Considerações éticas e financiamento Este trabalho faz parte de um projeto maior intitulado "Doenças febris agudas em uma unidade terciária de saúde da Amazônia Brasileira: estudos de epidemiologia, caracterização clínica e diagnóstico", aprovado pelo edital FAPEAM/SUSAM/MS/CNPq/ Nº 007/2009, tendo como pesquisadora responsável a Dra. Maria Paula Gomes Mourão. Uma vez submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da FMT-HVD (Processo N. 2337/2010) foi aprovado em 25 de outubro de 2010 (Anexo A). 21 5 RESULTADOS E DISCUSSÃO ASPECTOS CLÍNICOS DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DENGUE SOROTIPO 4 DURANTE A EPIDEMIA DE 2011 EM MANAUS, AMAZONAS Cleudecir Siqueira Portela¹, Michele de Souza Bastos¹ ³, Regina Maria Pinto de Figueiredo³, João Bosco Lima Gimaque¹ ³, Tigran Francis Chehuan Melo⁴, José Augusto da Silva Onety Júnior⁴, Elizabeth Santos Galusso e Maria Paula Gomes Mourão¹ ² ³ 1 – Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical, Universidade do Estado do Amazonas, Manaus, AM. 2 – Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD), Universidade do Estado do Amazonas (UEA), Manaus, AM. 3 – Laboratório de Virologia, Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, Manaus, AM. 4 – Curso de Medicina, Universidade Nilton Lins, Manaus, AM. Endereço para correspondência: Drª Maria Paula Gomes Mourão. Laboratório de Virologia/ FMT-HVD. Av. Pedro Teixeira 25, Dom Pedro, 69040-000 Manaus, AM, Brasil. Tel: 55 92 21273432; 2127-3447; e-mail: [email protected] RESUMO O Dengue é uma doença infecciosa febril aguda sistêmica, de etiologia viral e autolimitada, transmitida pelo mosquito fêmea do gênero Aedes aegypti, sendo conhecidos quatros sorotipos do vírus: o DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4. Constitui-se um importante problema de saúde pública no mundo por ser uma doença potencialmente grave, causadora de epidemias explosivas, com rápida propagação viral e alto impacto econômico. Em 1998 foram notificados os primeiros casos de dengue no Amazonas e em 2011 comprovou-se a circulação simultânea dos quatro sorotipos pela primeira vez em Manaus e no Brasil. Este trabalho foi realizado no intuito de verificar a existência, ou não, de diferenças clínicas significativas nas infecções causadas pelo DENV-4 em comparação aos demais sorotipos identificados no Amazonas. Trata-se de um estudo do tipo série de casos, em pacientes hospitalizados na FMT-HVD com síndrome febril aguda, no período de 01 de janeiro a 30 de abril de 2011. Durante o período de estudo os quatro sorotipos 22 circularam simultaneamente em Manaus, onde o DENV-4 foi o segundo mais expressivo, apesar de ter sido o último sorotipo introduzido e que não houve diferença clínica do DENV-4, quando comparado com os demais sorotipos, indicando que a infecção pelo DENV-4 não foi mais grave do que os demais sorotipos. Palavras-chave: Dengue, Dengue 4, Aspectos Clínicos. INTRODUÇÃO O vírus da Dengue é um arbovírus pertencente à família Flaviviridae, gênero Flavivirus, constituído por ácido ribonucleico (RNA) com partículas virais esféricas de 50 a 60 nm de diâmetro, formadas por um nucleocapsídeo envolto por uma membrana bilipídica, onde estão ancoradas as glicoproteínas de superfície [1,2,3,4]. São conhecidos quatros sorotipos do vírus, o DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4 [5]. Tem como vetor o mosquito fêmea do gênero Aedes aegypti, estando presente em mais de 100 países nas diferentes regiões do mundo: Sudeste Asiático, Américas (Sul, Central e Norte), África, Pacífico e Mediterrâneo [6]. A transmissão ocorre através de dois ciclos, um silvestre e outro urbano, onde ambos dependem de hospedeiros vertebrados e não-vertebrados (vetor). No ciclo urbano, ou endêmico/epidêmico, o homem é o hospedeiro definitivo [7]. Caracteriza-se por ser uma doença infecciosa febril aguda [8,9], não contagiosa, sistêmica e autolimitada [10], porém incapacitante por pelo menos sete dias, causando um comprometimento geral [11]. Constitui-se um importante problema de saúde pública no mundo [2,12] por ser uma doença potencialmente grave [6,13,14], causadora de epidemias explosivas, com rápida propagação viral e alto impacto econômico e de saúde pública [6]. A maior 23 endemicidade nas Américas está associada com a circulação dos quatro sorotipos, onde o risco de maior gravidade está relacionado com a sucessiva infecção por sorotipos diferentes [15]. Epidemias têm sido registradas no Brasil desde o século XIX [16,17], onde em 1846, em São Paulo, Rio de Janeiro, Salvador e outras cidades, foram feitas as primeiras referências sobre dengue [18]. O número de casos confirmados no Brasil de 1981 a 2009 ultrapassou 5 milhões, com aumento de casos graves nos últimos anos [19]. O mosquito Ae. aegypti é detectado em Manaus desde novembro de 1996 [20] sendo um dos últimos estados do Brasil a tornar-se infestado [21]. A presença do vetor e da população suscetível, bem como o intercâmbio com turistas de países do Caribe e de outras regiões epidêmicas do Brasil, podem ter contribuído para a introdução e reprodução da doença na capital do Amazonas [13]. O surgimento dos casos de dengue em Manaus, de acordo com o sorotipo, foram: DENV1: em 1998, com 13.886 indivíduos infectados e em dois anos mais de 26 mil caso notificados [5,20,22]; DENV-2: em 2001, com 19.827 casos notificados, que, simultaneamente com o sorotipo DENV-1 [5], pela primeira vez foram registrados casos de febre hemorrágica do dengue em Manaus, com 52 registros [23]; DENV-3: em 2002, isolado pela primeira vez e já causando epidemia desde sorotipo em 2007, sendo registrado 2.731 casos; DENV-4: três casos autóctones no ano de 2008 e em 2011 notificados 31 casos de infecção pelo DENV-4 e 6 coinfectados com DENV-3 e DENV-4, comprovando a circulação simultânea dos quatro sorotipos pela primeira vez em Manaus e no Brasil [2,21,24]. Considerando que a região amazônica possui condições ideais de clima, disponibilidade dos vetores e criadouros, que favorecem a manutenção e disseminação do DENV, aliado ao fato de Manaus possuir os quatro sorotipos do DENV circulantes, contribuindo para a ocorrência de 24 formas graves da doença, este trabalho foi realizado no intuito de verificar a existência, ou não, de diferenças clínicas ou laboratoriais significativas nas infecções causadas pelos diferentes sorotipos do DENV, em pacientes atendidos na FMT-HVD durante epidemia de dengue no ano de 2011 no Amazonas. MÉTODOS Trata-se de um estudo do tipo série de casos, em pacientes hospitalizados na FMT-HVD com síndrome febril aguda, no período de 01 de janeiro a 30 de abril de 2011, com relato febre, associada a dois ou mais sinais inespecíficos (cefaléia, mialgia, artralgia, dor retro-orbitária e/ou exantema), e pelo menos um dos seguintes achados: sinal de alarme, plaquetopenia, hemoconcentração ou choque, com prontuário e exame específico positivo para dengue (NS1, PCR ou ELISA). Usando o instrumento “Protocolo de Seguimento Hospitalar dos Pacientes com Dengue” foi montado o banco de dados. Após a conferência da consistência dos dados, foi realizada a descrição de todas as variáveis e seus agrupamentos: categóricas, com cálculo das frequências, quantitativas de tendência central (média) e desvio padrão (DP). Para comparação das variáveis categóricas entre os grupos ʽDENV-4ʼ e ʽoutros sorotiposʼ foi utilizado o teste de Chi-quadrado de Person, ou o Teste Exato de Fisher quando alguma variável tinha valor <5. Para a comparação de médias das variáveis numéricas foi utilizado o Teste T. Foi adotado intervalo de confiança (IC) de 95% (p<0,05), quando aplicável. A análise estatística foi realizada a partir do software SPSS versão 19.0.0 (IMG Company, United States). Para realizar as análises os pacientes foram divididos, de acordo com o diagnóstico laboratorial de dengue, em três grupos: Grupo A, diagnosticados por PCR com DENV-4 25 (excluídos os coinfectados); Grupo B, diagnosticados por PCR com outro sorotipo (DENV-1, DENV-2, DENV-3 e coinfectados) e Grupo C, diagnosticados por NS1 e/ou ELISA. O Grupo C foi incluído apenas na análise comparativa das características demográficas e da classificação clínica a fim de comprovar a similitude dos pacientes incluídos nos diferentes grupos. Este trabalho faz parte de um projeto maior intitulado "Doenças febris agudas em uma unidade terciária de saúde da Amazônia Brasileira: estudos de epidemiologia, caracterização clínica e diagnóstico", aprovado pelo edital FAPEAM/SUSAM/MS/CNPq/ Nº 007/2009, submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da FMT-HVD em 25 de outubro de 2010. RESULTADOS No período de janeiro a abril de 2011 foram realizadas 801 hospitalizações, onde 5,1% (41/801) dos prontuários foram excluídos por não existirem e foram revisados os demais 94,9% (760/801). Tiveram confirmaram laboratorial para DENV 28,6% (217/760) e foram excluídos 71,4% (543/760) por não terem confirmação laboratorial, como mostra a Figura 1. A idade média foi de 36,1 anos, com desvio padrão (DP) de 15,6. A faixa etária com maior concentração de casos foi de 20 a 29 anos com 27,1% (56/207), seguida pela de 30 a 39 anos com 22,7% (47/207). No Grupo A predominou a faixa etária de 30 a 39 anos com 35,3% (6/17), seguida pela faixa etária de 20 a 29 anos com 29,4% (5/17), porém esta diferença não foi estatisticamente significativa. O sexo feminino foi o mais frequente com 54,8% (115/210), como mostra a Tabela 1. 26 Figura 19– Diagrama do fluxo de seleção dos pacientes hospitalizados na FMT-HVD, entre janeiro a abril de 2011. 801 pacientes hospitalizados na FMT-HVD (com sinal de alarme ou comorbidades ou plaquetopenia) Jan 2011 – Abr 2011 41 (5,1%) inexistência de prontuário 760 (94,9%) prontuários médicos revisados 543 (71,4%) com exames específicos negativos para dengue (NS1, ELISA ou PCR) ou não foram realizados 217 (28,6%) pacientes com infecção confirmada por DENV 68 (31,3%) confirmaram infecção por PCR Grupo A DENV-4 n=24 (11,1%) DENV-4 (n=17) DENV-4+DENV-1 (n=1) DENV-4+DENV-2 (n=5) DENV-4+DENV-3 (n=1) OMS, 2009: 64 (29,5%) Dengue não-grave 153 (70,5%) Dengue grave 149 (68,7%) confirmaram infecção por NS1 e/ou ELISA Grupo B Outros sorotipos n=44 (20,3%) Grupo C NS1 e/ou ELISA n=149 (68,7%) DENV-1 (n=4) DENV-2 (n=30) DENV-3 (n=8) DENV-3+DENV-2 (n=2) NS1 (n=9) ELISA (n=122) ELISA+NS1 (n=18) NS1 = Ensaio imunocromatográfico (teste rápido de dengue); PCR = Reação em cadeia de polimerase; ELISA = Ensaio imuno-enzimático em fase sólida; OMS = Organização Mundial da Saúde; DENV = Vírus dengue (seguido pelo sorotipo específico). 27 Tabela 1 – Distribuição por faixa etária dos pacientes com dengue, hospitalizados na FMT-HVD, entre janeiro a abril de 2011. Faixa etária (anos) Grupo B (DENV-4) n=17 (Outros sorotipos) n=44 %¹ Grupo C (NS1 e/ou ELISA) n=146/149 n (%) %¹ n (%) %¹ 3 (2,1) 5 (2,4) 2,4 Total n=207/210 n (%) %¹ n (%) 10 a 14 1 (5,9) 5,9 1 (2,3) 2,3 15 a 19 1 (5,9) 11,8 6 (13,6) 15,9 18 (12,3) 14,4 25 (12,1) 14,5 20 a 29 5 (29,4) 41,2 14 (31,8) 47,7 37 (25,3) 39,7 56 (27,1) 41,5 30 a 39 6 (35,3) 76,5 9 (20,5) 68,2 32 (21,9) 61,6 47 (22,7) 64,2 40 a 49 4 (23,5) 100,0 4 (9,1) 77,3 23 (15,8) 77,4 31 (15,0) 79,2 2,1 50 a 59 - - 4 (9,1) 86,4 21 (14,4) 91,8 25 (12,1) 91,3 > 60 - - 6 (13,6) 100,0 12 (8,2) 100,0 18 (8,7) 100,0 Média (DP) Sexo n (%) (1) Grupo A 32,5 (10,8) Mas 7 (41,2) 35,5 (16,9) Fem 10 (58,8) Mas 16 (36,4) Fem 28 (63,6) 36,7 (15,7) Mas 72 (48,3) Fem 77 (51,7) 36,1 (15,6) Mas 95 (45,2) Fem 115 (54,8) Percentual acumulado As formas clínicas, de acordo com o grupo de confirmação laboratorial, foram classificadas em dengue grave e não grave, contendo ou não algum sinal de alarme. O dengue grave foi a forma clínica predominante em todos os grupos (71,0%),sem diferença estatisticamente significativa, como mostra a Tabela 2. Tabela 2 – Descrição das formas clínicas dos pacientes com dengue, segundo grupo diagnóstico, hospitalizados na FMT-HVD, entre janeiro a abril de 2011. Grupo A n (%¹) Grupo B (Outros sorotipos) n (%¹) Dengue grave 11/17 (64,7) 30/44 (68,2) 108/149 (72,5) 149/210 (71,0) Dengue não grave 6/17 (35,3) 14/44 (31,8) 41/149 (27,5) Forma clínica (DENV-4) (1) Percentual de acordo com o grupo diagnóstico Grupo C (NS1 e/ou ELISA) n (%¹) Total n (%¹) 61/210 (29,0) 28 Apresentaram alguma comorbidade 32,9% (69/210), onde o Grupo A apresentou 17,6% (3/17), sendo o de menor porcentagem. A hipertensão arterial sistêmica (HAS) esteve presente em 53,6% (37/69), seguida pelo diabetes mellitus (DM) em 14,5% (10/69) e obesidade em 8,7% (6/52), como mostra a Tabela 3. Tabela 3 – Distribuição por comorbidades dos pacientes com dengue, hospitalizados na FMTHVD, entre janeiro a abril de 2011. Grupo A Grupo B (Outros sorotipos) n=44 (%) Comorbidades (DENV-4) n=17 (%) SIM 3 (17,6) 14 (31,8) HAS 2/3 (66,7) 10/14 (71,4) DM - 4/14 (28,6) Quanto aos sinais e sintomas, a febre esteve presente em 99,0% (208/210), seguida pela cefaléia e mialgia com 85,7% cada (180/210) e artralgia com 76,2% (160/210). O sinal de alarme esteve presente em 83,8% (176/210). Houve maior frequência de dor ocular, sangramento, vômito, calafrio, diarreia e tosse no Grupo A, com média de 34,1%, do que os 48,2% do Grupo B. Derrame cavitário predominou no Grupo A, com 35,3% (6/17). Não houve diferença estatisticamente significativa ao avaliar o espessamento da parede da vesícula biliar ou os sinais de choque, apresentados na Tabela 4. Os exames complementares inespecíficos são apresentados na Tabela 5, também sem nenhuma diferença estatisticamente significativa. E a avaliação da hemoconcentração e da plaquetopenia está na Tabela 6. 29 Tabela 4 – Frequência dos sinais e sintomas em pacientes com dengue, hospitalizados na FMTHVD, entre janeiro a abril de 2011. Grupo A Sinais e sintomas Grupo B (Outros (DENV-4) sorotipos) n=17 n (%) n=44 n (%) p Febre 17 (100,0) 43 (97,7) 1.000 Cefaléia 15 (88,2) 37 (84,1) 0.674 Mialgia 15 (88,2) 36 (81,8) 0.568 Artralgia 14 (82,4) 29 (65,9) 0.357 Sinal de alarme1 14 (82,4) 35 (79,6) 1,000 Dor ocular 9 (52,9) 27 (61,4) 0.492 Sangramento2 7 (41,2) 28 (63,6) 0.207 Vômito 6 (35,3) 27 (61,4) 0.177 8 (47,1) 23 (52,3) 0.674 6 (35,3) 6 (13,6) 0.158 Diarréia 3 (17,6) 11 (25,0) 0.801 Nucalgia 4 (23,5) 7 (15,9) 0.373 Tosse 2 (11,8) 11 (25,0) 0.513 1 (5,9) 6 (13,6) 0.432 - 6 (13,6) 0.242 Calafrio Derrame cavitário 3 EVB4 Sinais de choque 5 (1) Dor abdominal, lipotimia, sonolência, irritabilidade, vômitos repetidos e oligúria (2) Exantema, hemoptise, prova do laço positiva, hematúria, hematoma conjuntival, melena, equimose, metrorragia, hematêmese, epistaxe, gengivorragia e petéquias (3) Derrame pleural ou ascite (4) Espessamento da parede da vesícula biliar (5) Hipotensão, desorientação e hipotermia 30 Tabela 5 – Avaliação dos exames complementares inespecíficos em pacientes com dengue, hospitalizados na FMT-HVD, entre janeiro a abril de 2011. Grupo A DENV-4 média ± DP Grupo B Outros sorotipos média ± DP p Creatinina 1,01 ± 0,41 1,03 ± 0,37 0,88 Bilirrubina direta 0,23 ± 0,13 0,41 ± 1,09 0,61 Bilirrubina total 0,56 ± 0,37 0,70 ± 1,27 0,75 203,67 ± 93,82 562,89 ± 180,34 291,50 ± 309,58 109,67 ± 115,83 124,18 ± 87,70 119,09 ± 91,43 191,96 ± 88,52 589,19 ± 233,81 198,94 ± 261,66 124,91 ± 131,54 135,47 ± 135,23 138,34 ± 109,08 0,77 0,75 0,35 0,75 0,79 0,59 Exames complementares Fosfatase alcalina Desidrogenase lática Creatinofosfoquinase Gama glutamiltransferase Alanina aminotransferase Aspartatoaminotransferase Tabela 6 – Avaliação da hemoconcentração e plaquetopenia, por categoria, em pacientes com dengue, hospitalizados na FMT-HVD, entre janeiro a abril de 2011. Grupo A DENV-4 n (%) Grupo B Outros sorotipos n (%) ≥ 20% 5/9 (55,56) 8/25 (32,00) ≥ 15% 2/9 (22,22) 3/25 (12,00) ≥ 10% 3/9 (33,33) 9/25 (36,00) <100.000/µL 12/17 (70,59) 46/51 (90,20) 50.000 – 100.000/µL 1/17 (5,88) 6/51 (11,76) <50.000/µL 11/17 (64,71) 40/51 (78,43) Exames complementares Δ Hematócrito Plaquetopenia p 0.82 0,06 0,13 31 DISCUSSÃO Dos 59 pacientes com DENV confirmados por PCR, não estando coinfectados, o sorotipo predominante foi o DENV-2, com 50,8% (30/59), seguido pelos 28,8% com DENV-4 (17/59), 13,6% (8/59) com DENV-3 e 6,8% (4/59) com DENV-1. Existem trabalhos que concordam com o predomínio do DENV-2 [25] ou que apontam outros sorotipos como predominantes, como o DENV-3, por exemplo [26], variando de acordo com a introdução de um novo sorotipo, população suscetível e alta densidade do vetor, o que pode aumentar a magnitude da doença [27]. O DENV-4 costuma não ser o de maior predomínio, afetando menos de 2% da população doente [25,26], tendência não encontrada neste estudo, onde o DENV-4 foi o segundo mais frequente. A idade média dos pacientes com DENV-4 foi, quando comparada com a dos demais sorotipos, menor em três anos, não sendo encontrado na literatura pesquisada nenhum dado semelhante, onde em geral é encontrada uma média de 30 anos, variando de 20 [28,29] até 48 anos de idade [25,27]. Já a faixa etária com maior número de casos foi de 20 e 49 anos (64,8%), semelhante ao encontrado por outros estudos [30-35], não havendo diferença significativa entre os sorotipos. Acima de 50 anos não foi encontrado nenhum paciente com DENV-4, mas 22,7% (10/44) dos diagnosticados com outro sorotipo. O sexo feminino prevaleceu com 54,8% (115/210), seguindo a mesma tendência encontrada em outros estudos [25,30,32-37], que ainda afirma ser prevalente dentre as mulheres com baixa renda e escolaridade [36]. Isso talvez ocorra por serem maioria na cidade de Manaus e por passarem mais tempo em casa, tendo maior chance de contrair o DENV. Dentre os menores de 15 anos não houve diferença de proporção segundo o sexo [38], apesar de ocorrer com maior frequência em crianças [30,35,37] não foi esta a população alvo deste estudo. Ainda outros estudos encontraram predomínio do sexo masculino [28,29,31]. 32 O dengue grave foi a forma clínica predominante em 71,0% (149/210) dos casos analisados, podendo estar relacionado à circulação dos quatro sorotipos do DENV, que aumenta a frequência e magnitude das epidemias [39], bem como o risco de hospitalizações [40], formas graves da doença e mortalidade [41], tornando regiões hiperendêmicas [31,41], aumentando a diversidade genética, transmissibilidade, virulência e agravos [42]. Apesar do número elevado de casos graves não houve óbito dentre os hospitalizados na FMT-HVD, comprovando a atenção médica oportuna e adequada, além da estrutura organizacional de cuidado aos pacientes, dispensadas pela rede assistencial pública no Amazonas [27]. Estudos apontam a classificação usada pela OMS [43,44] como sendo eficaz na identificação de casos graves de dengue [26], apesar de haver casos, em que, mesmo com sorologia positiva, não seja possível incluir em nenhuma classificação [27]. Este estudo indica a capacidade de inclusão de casos graves usando a classificação da OMS, que identificou 70,5% (153/217) dos pacientes com dengue grave, em comparação com os 28,1% (61/217) classificação como febre hemorrágica do dengue, utilizando a classificação do Ministério da Saúde usada desde 2007. As comorbidades mais frequentes foram hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus, de acordo com dados encontrados em um estudo realizado em Taiwan [25,26]. As manifestações clínicas não diferem se a infecção é causada por um ou mais sorotipos, não causando, necessariamente, doença mais grave pela presença de coinfecção [45]. Os sinais e sintomas mais frequentes foram febre, cefaléia, mialgia, artralgia e dor ocular, estando de acordo com vários outros estudos [26,27,36,37], não havendo diferença significativa entre os grupos. 33 Sinais de sangramento também estiveram presentes na maioria dos casos (61,9%), como prova do laço positiva, petéquias, epistaxe, equimose, exantema petequial, hemoptise, hematúria, hematoma conjuntival, melena, metrorragia, hematêmese e gengivorragia; onde os dois primeiros também foram os mais citados em estudo realizado no Ceará durante epidemia em 2003 [27] e os próximos dois os de maior prevalência em estudo realizado no México [37]. Sabe-se que a patofisiologia do dengue, apesar de não ser totalmente compreendida, atua sobre os mecanismos imunes, cujos anticorpos reagem com as plaquetas e células endoteliais [46] levando, nos casos graves, a óbito pelo choque e extravasamento vascular, com presença ou não de sangramento [29]. A significância entre formas clínicas do dengue e marcadores de função hepática é discordante, visto que em alguns estudos não foram encontradas diferença alguma [32], ocorrendo o mesmo neste estudo. Já outros encontraram significância e elevação das enzimas hepáticas nos casos de dengue hemorrágico [36], ocorrendo também aumento dos casos de hepatite sem sinal de icterícia [29], e presença de hepatomegalia em cerca de 10% dos casos [32]. Não houve diferença nos sinais, sintomas e achados laboratoriais dos pacientes com DENV-4 em comparado com os demais sorotipos, sendo este o mesmo resultado encontrado em Taiwan [47] e no Vietnã [48], indicando que, mesmo sendo encarada como uma entidade clínica distinta [49], a infecção por DENV-4 no Amazonas, em seus aspectos clínicos, não ser diferente da causada pelos demais sorotipos. CONCLUSÕES Trabalhar apenas com adultos fez com que o estudo ficasse limitado em sua capacidade de expressar a real situação vivida durante a epidemia ocorrida em 2011 na cidade de Manaus, porém, podemos concluir que: 34 1) Os quatro sorotipos circularam simultaneamente em Manaus e o DENV-4 foi o segundo mais expressivo, apesar de ter sido o último sorotipo introduzido; 2) Não houve diferença clínica da infecção causada pelo DENV-4 quando comparada aos demais sorotipos, indicando que o DENV-4 não se apresentou de forma mais grave do que os outros sorotipos. AGRADECIMENTOS À Universidade do Estado do Amazonas (UEA) e à equipe da Gerência de Virologia da Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. CONFLITO DE INTERESSE Os autores declaram não haver nenhum tipo de conflito de interesse. SUPORTE FINANCEIRO Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas (FAPEAM), através do edital N° 007/2009, bem como a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD). REFERÊNCIAS 1. Guilarde AO, Turchi MD, Siqueira JB, Jr., Feres VC, Rocha B, Levi JE, et al. Dengue and dengue hemorrhagic fever among adults: clinical outcomes related to viremia, serotypes, and antibody response. The Journal of infectious diseases. 2008;197(6):817-24. Epub 2008/02/14. 2. Costa CA, Santos IG, Barbosa Mda G. [Detection and typing of dengue viruses in Aedes aegypti (Diptera: Culicidae) in the City of Manaus, State of Amazonas]. Rev Soc Bras Med Trop. 2009;42(6):677-81. 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Que está participando de um estudo para saber qual a causa do quadro febril que apresenta, a partir da investigação de várias doenças como: malária, dengue, mononucleose, febre por Oropouche, febre por Mayaro, leptospirose, febre tifóide e febre amarela. Além disso, se os testes forem negativos para essas doenças, novos vírus serão pesquisados, como Saint Louis, Oeste do Nilo, Ilhéus, Bussuquara e Cacipacoré; II. Que a participação neste estudo é voluntária, e que a recusa em participar não provocará qualquer tratamento diferenciado ou perda de benefícios a que o paciente tenha direito; III. Que, havendo concordância para a participação no estudo, se procederão as seguintes condutas: 1 - Preenchimento da ficha clínica (constando de dados relativos ao paciente e à doença); 2 - Coleta de sangue da veia do braço (10mL para adultos e 3mL para crianças), com uso deagulhas e seringas descartáveis, por profissional qualificado; IV. Após os primeiros teste de laboratório, se houver necessidade e consentimento doparticipante e/ou seu responsável, o paciente poderá ser contactado para proceder uma novacoleta de sangue; V. Que o médico assistente poderá pedir outros exames como sangue, fezes e urina,dependendo da necessidade e que não terão qualquer relação com a pesquisa; VI. Que, participando do estudo, o paciente ou a família não obterão quaisquer benefíciosadicionais além dos já citados (diagnóstico da infecção e/ou doença), podendo desta formabeneficiar outros indivíduos; VII. Que a participação nessa pesquisa é voluntária e o indivíduo receberá todos os cuidadosquanto ao diagnóstico e tratamento da sua doença. VIII. Que esse estudo incluirá pacientes que buscam espontaneamente a FMT-AM paraassistência médica e que todos os procedimentos a serem adotados fazem parte da rotina deinvestigação dessa instituição. 49 IX. Que para eventuais danos que forem devidamente comprovados em decorrência dosprocedimentos realizados nesta pesquisa, a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas-FMTAM se propõe a atender, ressarcir e/ou indenizar os participantes deste estudo. X. Que o material retirado do paciente se destina apenas à definição da causa da doença febril. XI. Que o projeto poderá ser encerrado caso haja discordância por parte do paciente ou quepossam prejudicar o sujeito da pesquisa. XII. Que a participação neste estudo será confidencial e os registros ou resultados dos testesrelacionados ao estudo serão mostrados apenas aos participantes e aos representantes daFMT-AM, bem como a autoridades normativas estaduais ou nacionais, com o objetivo degarantir informações de pesquisas clínicas ou para fins normativos. A identidade dosparticipantes permanecerá sempre em confiabilidade. XIII. Que o participante e seus familiares têm direitos aos esclarecimentos que julgaremnecessários a qualquer período do desenvolvimento deste estudo e será notificado sobrequalquer nova informação relacionada. A Dra. Maria Paula Gomes Mourão, médicaresponsável por esta pesquisa, cujos números de telefone são 2127 3447 ou 9142 3411, teráplena disponibilidade para atender e esclarecer possíveis dúvidas dos participantes; XIV. Que o participante tem o direito de se retirar deste estudo a qualquer momento, sem qualquerretaliação, e também o direito de manter em seu poder cópia assinada deste documento; XV. Que, por estar devidamente esclarecido sobre o conteúdo deste termo, livremente expressaseu consentimento e/ou do seu responsável para inclusão como participante nesta pesquisa. Você autoriza que seu sangue seja guardado para outros estudos com vírus? ( ) Sim ( ) Não Data: ....../....../.................................................................................... Nome Assinatura do paciente ou responsável legal: .................................................................... Nome do entrevistador: ....................................................................................................... Assinatura do entrevistador: ............................................................................................... Impressão dactiloscópica
