MANIPULAÇÃO E VALIDAÇÃO DE REVESTIMENTO

MANIPULAÇÃO E VALIDAÇÃO DE REVESTIMENTO
GASTRORRESISTENTE DE CÁPSULAS CONTENDO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
Rocio, Karla Heloísa 1, Oliveira, Bárbara Augusta de Mont’ Serrat 1, Moreira, Mary
Lucy 2, Silva, Taízia Dutra 2
RESUMO
A via oral é a via de administração de medicamentos mais segura, mais conveniente
e a maior parte dos medicamentos são administrados por ela. Cápsulas resistentes
ao trato gastrintestinal são freqüentemente usadas com diversos propósitos. O
revestimento se faz necessário quando as substâncias medicamentosas provocam
irritação na mucosa gástrica, para prevenir o efeito emético e liberar o fármaco no
intestino delgado e para que os mesmos não sofram interferência do suco gástrico.
Neste trabalho foram manipuladas cápsulas gastrorresistententes contendo ácido
acetilsalicílico (AAS), porque o mesmo pode provocar irritação na mucosa
estomacal. As cápsulas desenvolvidas foram avaliadas segundo critérios de
variação de peso, desintegração, resistência ácida e avaliação do perfil e cinética de
liberação. Observou-se que as cápsulas revestidas com formol indicaram bons
resultados quanto à desintegração e evidenciaram que a forma farmacêutica
preservou as características físico-químicas do fármaco. No entanto, são
recomendados
mais
estudos
complementares
para
aperfeiçoamento
e
melhoramento da técnica.
Palavras-chave: cápsula, ácido acetilsalicílico, gastrorresistente.
ABSTRACT
The oral route is via the drug delivery safer, convenient and most drugs are
administered through it. Capsules resistant to the gastrointestinal tract are often used
for several purposes. The coating is required when the drug substances cause
irritation to the gastric mucosa to prevent the emetic effect and release the drug in
the small intestine and that they do not suffer interference from the gastric juice. In
this study we manipulated gastroresistententes capsules containing acetylsalicylic
1,
Farmacêutica graduada pelo Centro Universitário do Leste de Minas Gerais; 2. Professora do curso de Farmácia do Centro
Universitário do Leste de Minas Gerais – UnilesteMG. Email para correspondência - [email protected]
acid (ASA), because it can irritate the stomach lining. The capsules were evaluated
according to criteria developed for weight variation, disintegration, acid resistance
and evaluation of the profile and release kinetics. It was observed that the
formaldehyde coated capsules showed good results with regard to disintegration and
demonstrated that the pharmaceutical form preserved the physico-chemical
characteristics of the drug. However, further studies are recommended for further
refinement and improvement of the technique.
Keywords: capsule, acetylsalicylic acid gastro
INTRODUÇÃO
A ingestão oral é o método mais comumente utilizado para administrar os
fármacos. Também é o mais seguro, conveniente e econômico. Suas desvantagens
são a absorção limitada de alguns fármacos em função de suas características (por
exemplo,
hidrossolubilidade);
vômitos
causados
pela
irritação
da
mucosa
gastrointestinal; destruição de alguns fármacos pelas enzimas digestivas ou pelo pH
gástrico baixo; irregularidade na absorção ou propulsão na presença de alimentos
ou outros fármacos; e necessidade de contar com a colaboração do paciente. Além
disso, os fármacos presentes no trato gastrintestinal podem ser metabolizados por
enzimas da flora ou mucosa intestinal ou do fígado, antes que possam alcançar a
circulação sistêmica (BRUNTON, 2007).
As maiores vantagens das cápsulas frente às demais formas farmacêuticas
de administração oral são: melhor adesão ao tratamento por parte do paciente por
mascararem sabor e gosto desagradáveis e ser de fácil deglutição; a infinidade de
cores e impressões possíveis faz com que sejam mais atraentes e reduzam o risco
de confusões e misturas por permitirem fácil diferenciação entre diferentes princípios
ativos e dosagens; a redução de problemas de estabilidade por protegerem muitas
drogas sensíveis a ação da luz, do ar e umidade; e em geral, requerem menor
quantidade de excipientes e equipamentos, o que elimina algumas etapas de
fabricação do medicamento e torna sua produção mais fácil, rápida, barata e
possível de ser manipulada em farmácias magistrais (FERREIRA, 2006).
Cápsulas resistentes ao trato gastrintestinal são freqüentemente usadas com
diversos
propósitos.
Estas
cápsulas
promovem
eficácia
farmacológica
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Farmácia & Ciência, v.3, p46-54, abr/jul. 2012.
e
farmacocinética de substâncias que são instáveis em meio ácido ou protegem a
mucosa gástrica de substâncias que provocam irritação, previnem o efeito emético e
a degradação de fármacos ácido-lábeis, retardam a absorção do fármaco e/ou
permitem que os mesmos sejam liberados em regiões mais distantes do intestino
visando respostas terapêuticas melhores sem que sofram interferência do suco
gástrico (SANTOS, 2005). Além desses propósitos, as cápsulas gastrorresistentes
podem ser utilizadas com o objetivo de promover liberação entérica de um fármaco
que tenha ação local, ou seja, no intestino.
Devido a estes fatores que modificam a resposta terapêutica de um fármaco,
as cápsulas gastrorresistentes passam por um processo de revestimento no seu
invólucro ou no seu conteúdo para que sejam alteradas a velocidade e o lugar de
liberação do princípio ativo (FLORENCE, ATTWOOD, 2003; LE HIR, 1997).
Portanto, estas cápsulas também conhecidas como forma farmacêuticas de
liberação entérica resistem sem alteração à faixa fisiológica de pH do estômago (pH
1,0 a 3,0) e, em contra-partida, desintegram-se facilmente no pH intestinal (pH 6,0 a
8,0), assim, liberando o fármaco veiculado.
Entretanto,
segundo
Pina
e
colaboradores
(1996)
a
dificuldade
farmacotécnica para produção do revestimento externo das cápsulas é devido à
natureza lisa, não porosa e não absortiva das mesmas, resultando na dificuldade de
se obter estabilidade no revestimento. Uma revisão da literatura sobre o emprego do
formaldeído em cápsulas de revestimento entérico demonstrou que os parâmetros
mais importantes em gelatina-formaldeído reticulação são: a concentração de
formaldeído e tempo de contato com o formaldeído, temperatura, umidade relativa e
tempo de armazenamento (PINA, et al.,1996). Já a goma laca tem sido
tradicionalmente usada como um material de revestimento entérico, uma vez que
possui um mecanismo de dissolução dependente de pH.
A formilação de cápsulas gelatinosas consiste na desnaturação da proteína
representada pela gelatina, pela reação do formol com as funções amina primária da
lisina e arginina que fazem parte da sua composição, formando ligações cruzadas
entre os resíduos da gelatina (PINA et al., 1996). Devido à volatilidade, baixo custo,
fácil acesso e a característica desnaturante do formol, ele foi o composto escolhido
para o revestimento enterosolúvel.
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Farmácia & Ciência, v.3, p46-54, abr/jul. 2012.
O tratamento das paredes das cápsulas gelatinosas duras por agentes
desnaturantes tais como o formol, tem sido relatado por outros autores. Prista e
colaboradores relatam que a princípio se utilizava as soluções de formaldeído
bastante concentradas, mas foi observado que esta técnica originava um
endurecimento
interior dos invólucros gelatinosos;
como conseqüência
os
respectivos tempos de desintegração eram inconstantes e, por vezes, bastante
elevados o que in vivo poderia significar uma não desintegração das cápsulas a
nível entérico afetando a biodisponibilidade e eficácia do fármaco veiculado (PRISTA
et al, 1995). Por esse motivo foi utilizada uma soluções de formol menos
concentradas, na forma de soluções alcoólicas contendo 10% de formaldeído.
O ácido acetilsalicílico (AAS) é um fármaco do grupo dos antiinflamatórios
não-esteroidais (AINE) utilizado como antiinflamatório, antipirético, analgésico (OGA,
2003).
Seu principal efeito adverso ocorre no estômago, devido à inibição da COX-1
(SILVA, 2002) causando ação local irritante. Após a administração oral de
comprimidos simples, o ácido acetilsalicílico é rápida e completamente absorvido
pelo trato gastrintestinal. Durante e após a absorção, é convertido em ácido
salicílico, seu principal metabólito ativo. Porém em virtude do revestimento
gastrorresistente, o princípio ativo não é liberado no estômago, mas sim no meio
alcalino do intestino. Portanto, em comparação com os comprimidos simples, a
absorção do ácido acetilsalicílico é retardada em 3 a 6 horas após a administração
dos comprimidos com revestimento entérico (ANVISA, 2006).
Devido a esta propriedade irritante da mucosa gástrica do AAS, neste
trabalho foram desenvolvidas e avaliadas cápsulas gastrorresistentes contendo este
fármaco.
METODOLOGIA
Foi realizada uma pesquisa experimental (CERVO, BERVIAN, 2002), no qual
foram manipulados três lotes com 100 cápsulas de ácido acetilsalicílico cada. No
primeiro lote, as cápsulas foram revestidas com formol antes do seu preenchimento,
no segundo, foram revestidas após já estarem preenchidas com o ácido
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acetilsalicílico e o terceiro lote foi utilizado como referência, e não foi realizado
revestimento (TABELA 1).
Tabela 1: Tipos de revestimentos realizados nas cápsulas de AAS
LOTES
TIPO DE REVESTIMENTO
1
Formol (antes do preenchimento)
2
Formol (cápsulas cheias)
3
Sem revestimento (referência)
Fonte: Dados da pesquisa
Como excipiente utilizado para completar o volume das cápsulas foi
preparado o DILUCAP que é composto de estearato de magnésio, talco, amido,
lauril sulfato de sódio, aerosil.
Para o revestimento foi utilizado uma solução alcoólica de formaldeído a 10%,
na qual as cápsulas foram imersas por 5 minutos e depois secas a temperatura
ambiente. Após o preparo, foi verificado o peso médio (PM) e o desvio padrão das
cápsulas preparadas. Para tal, pesou-se uma cápsula por vez, fez-se a somatória de
todas e dividiu-se por 100. Isso foi feito para os três lotes e assim chegou-se no PM.
Através do PM calculou-se o desvio padrão que poderia ser até 5% segundo a
Farmacopéia Brasileira IV. O PM estabelece um indicador para a qualidade do
processo de encapsulação do medicamento e verifica a eficiência do manipulador e
a quantidade correta de pó no interior das cápsulas. Após a realização do PM é
importante aplicar os cálculos de porcentagem de desvio em relação ao PM. Este
último é um indicativo se houve um preenchimento uniforme das cápsulas. Calculouse a porcentagem de desvio, por meio da fórmula:
PM ___________________100%
PM (peso individual) ______X% de desvio
Na segunda etapa, procedeu-se a validação do revestimento. Dos lotes
preparados foram utilizadas 25 cápsulas de cada e, colocadas separadamente, em
três béqueres contendo 50 ml de HCl 0,1 M cada, em banho-maria a 37° por uma
hora. Logo após 60 minutos as cápsulas foram retiradas de cada béquer e
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colocadas em béqueres contendo NaOH 0,1 M por 30 minutos. A desintegração, que
é o tempo determinado para que as cápsulas se desfaçam foi observada.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Algumas das cápsulas revestidas com formol apresentaram, inicialmente,
aparência quebradiça, opaca, frágil e algumas continham rachaduras que as
anulavam para o teste de validação e foi preciso ser retiradas e descartadas das
demais. Estas foram 30 das 100 cápsulas.
Os resultados para peso médio estão descritos na TABELA 2.
Tabela 2: Cálculo do desvio padrão com resultado de:
LOTES
PESO MÉDIO (g)
DESVIO EM RELAÇÃO
AO PM (5%)
1
0, 315
2
0, 245
3
0, 280
0,300 – 0,330
0, 232 - 0, 257
0, 266 - 0, 294
Fonte: Dados da pesquisa
Através do cálculo do PM obtive no 1º lote um PM igual a 0, 315 e foi
calculado o desvio padrão deste que poderia ser de até 5% para tal. O procedimento
também foi realizado para o lote 2 que teve um PM igual a 0, 245 e para o 3º lote
com PM igual a 0, 280. De acordo com o cálculo da porcentagem do DP foi indicado
que os 3 lotes foram aprovados segundo o limite especificado pela Farmacopéia
Brasileira IV.
Na 2ª etapa, foi verificado a gastroresistência sendo que após 30 minutos as
cápsulas de referência (lote 3) começaram a desintegrar-se em meio ácido. Ambos
os lotes 1 e 2, não se desintegraram no mesmo meio após 30 minutos, o que nos
indicou que o formol proporcionou o efeito desejado.
Na 3ª etapa os lotes 1 e 2 foram imersos em meio mais básico (NaOH 0,1 M).
Após 15 minutos imersas neste meio as cápsulas começaram a se desintegrar,
como o esperado TABELA 3.
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Tabela 3: Tempo de desintegração das cápsulas AAS em meio básico (NaOH)
LOTES
TEMPO DE DESINTEGRAÇÃO
(NaOH 0,1 M)
1
Início: 15 min
2
Início: 15 min
Fonte: Dados da pesquisa
Foram observadas as cápsulas no meio básico durante 30 minutos e a
primeira cápsula teve início de desintegração em 15 minutos e quando totalizado os
30 minutos todas as cápsulas se encontravam desintegradas e com o seu conteúdo
liberado no meio que simulava o meio intestinal.
O revestimento dos lotes 1 e 2 foram validados, pois não liberam o conteúdo
em meio ácido que mimetiza o estômago.
Segundo um estudo de Santos, Guterres e Bergold et. al. (2007) no qual
prepararam-se cápsulas gastrorresistentes de diclofenaco de sódio revestidas
manualmente com formol 2,5% em álcool 96%, todos os lotes foram reprovados,
pois não obedeceram aos requisitos para a etapa básica. Comparando-se, o
revestimento entérico, com etanol a 75% com o de etanol a 96%, observou-se, que
quando foi empregado um teor alcoólico menor, não houve alteração no
revestimento. Outro teste foi realizado, este com cápsulas gastrorresistentes por
Eudragit ® L100 7% no qual foi comparado o perfil de dissolução do diclofenaco de
sódio em cápsulas revestidas por máquina com quatro camadas de revestimento e
manualmente com duas camadas. Para ambos os métodos de revestimento
nenhuma cápsula liberou mais que 10% de diclofenaco de sódio no meio ácido. Já
para o meio entérico, das cápsulas revestidas na máquina, nenhuma liberou menos
que 75% de diclofenaco de sódio, sendo a média dissolvida, no final dos 45 minutos
igual a 91,4%, ficando os lotes aprovados.
No trabalho de Santos (2005), as cápsulas revestidas com formol,
apresentaram boa aparência, mas não deram bons resultados no teste de
dissolução. Em contrapartida, no presente estudo utilizou-se o formol em uma
concentração de 10% e álcool a 70% em cápsulas contendo AAS e o revestimento
obedeceu aos requisitos da etapa básica, passando no teste.
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Os lotes 1 e 2 foram aprovados, pois obedeceram aos requisitos do teste de
desintegração. Mesmo estes recebendo revestimento de forma diferente, ambos
foram favoráveis e não liberaram conteúdo no meio estomacal. Portanto, todos os
lotes revestidos com formol apresentaram resultados satisfatórios.
CONCLUSÃO
O formol pode ser utilizado como revestimento enterosolúvel de cápsulas
gastroresistentes de ácido acetilsalicílico, com eficácia semelhante em cápsulas
revestidas antes e depois do preenchimento.
Pode-se concluir a viabilidade da obtenção magistral de cápsulas de liberação
entérica com relativa estabilidade, no entanto, é imprescindível a verificação da
qualidade de cada formulação ou lote preparado através da realização do teste de
desintegração e/ou, preferencialmente do teste de dissolução. Portanto, são
recomendados
mais
estudos
complementares
para
aperfeiçoamento
e
melhoramento da técnica apresentada neste trabalho.
REFERÊNCIAS
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em: <http://bulario.bvs.br/index.php.>
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PINA, M. E.; SOUSA, A. T.; BROJO, A. P. Enteric coating of hard gelatin
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