Uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no diagnóstico

Uso da Tomografia por
Emissão de Pósitrons (PET) no
diagnóstico, estadiamento e
re-estadiamento dos
cânceres de cabeça e pescoço
Brasília – DF
Julho/2009
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
Uso da tomografia por emissão de pósitrons (PET) no
diagnóstico, estadiamento e re-estadiamento dos cânceres de
cabeça e pescoço
Brasília – DF
Julho/2009
2009 Ministério da Saúde.
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Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e não expressa
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Elaboração:
Revisão Técnica:
Cesar Augusto Orazem Favoreto
(UERJ)
Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes
(UERJ)
Cláudia Regina Garcia Bastos
(UERJ)
Frances Valéria Costa e Silva
(UERJ)
Ione Ayala Gualandi de Oliveira
(UFRJ)
Ricardo Justen Moreira da Costa
(UFRJ)
Rodolfo Rego Deusdará Rodrigues
(UERJ)
Rondineli Mendes da Silva
(UERJ)
Rosângela Caetano
(CEPESC/UERJ)
Resumo Executivo
Este parecer tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no estadiamento e reestadiamento dos cânceres de cabeça e pescoço. Estas neoplasias incluem tumores variados, em sua
maioria de origem nas células escamosas, envolvendo tumores malignos de lábios, cavidade oral, faringe,
laringe, seios paranasais e de glândulas salivares e, ainda, ao câncer metastático envolvendo linfonodos
cervicais, estando entre os dez cânceres mais incidentes no país.
A PET é uma tecnologia da área de medicina nuclear, complexa e de alto custo, e de difusão recente no
país, cujo uso vem sendo proposto de forma adicional às técnicas de imagem anatômica como a tomografia
computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI). Não há consenso sobre seu papel e potencais
benefícios no manuseio deste conjunto de cânceres.
A PET não faz parte das tabelas de reembolso do SUS ou do rol de procedimentos da ANS. Com a queda
do monopólio da União na produção de radiofármacos, elimina-se um “gargalo” para a difusão da tecnologia
de imagem, podendo ser esperado um movimento, já em curso, de multiplicação compras e instalações dos
tomógrafos PET. Isso deve redundar em aumento na pressão pela incoporação da PET às tabelas de
reembolso, exigindo informações atualizadas e baseadas em evidências para apoiar os processos
decisórios.
O trabalho buscou avaliar as evidências disponíveis quanto à acurácia e ao valor clínico da PET nestas
neoplasias em relação às seguintes indicações clínicas: (1) detecção de metástases ganglionares e à
distância no estadiamento inicial pré-tratamento; (2) avaliação de resposta ao tratamento; e (3) detecção de
doença residual e recorrente. Foram também investigadas as evidências acerca da influência de seu uso
nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde.
A metodologia utilizada foi a das revisões rápidas de avaliação tecnológica em saúde (ATS), congregando
três estratégias complementares: (1) pesquisa de avaliações produzidas por agências de ATS, a partir da
base de dados da INAHTA; (2) levantamento de protocolos de prática relativos ao uso da PET no câncer de
esôfago, a partir das fontes: National Guideline Clearinghouse; National Library of Guidelines e projeto
Diretrizes da AMB/CFM; e (3) pesquisa bibliográfica de revisões sistemáticas e metanálises nas bases
MEDLINE, Cochrane, LILACS e SCIELO.
Foram identificadas 15 revisões produzidas por 10 diferentes agências de ATS (40% publicadas nos últimos
5 anos, 86% apoiadas em revisões sistemáticas da literatura); protocolos de prática relacionados a PET e
câncer de cabeça e pescoço (87% publicados a partir de 2005); e 7 revisões sistemáticas (85% publicadas
a partir de 2005; 71% também metanalises). Problemas metodológicos diversos definem um nível de
evidências ainda imperfeito, o que confere às recomendações grau B.
O levantamento e análise realizados apontam que a tecnologia PET possui utilidade clínica nos cânceres de
cabeça e pescoço, destacando-se em particular sua acurácia diagnóstica na avaliação e diferenciação entre
modificações residuais decorrentes do tratamento e recorrência tumoral, cuja identificação precoce pode
permitir intervenções, usualmente cirúrgicas, que podem conferir vantagens na sobrevida; seu desempenho
revelou-se superior às técnicas de imagem de base anatômica como TC e MRI, mas não é possível
prewscindir destas. Outra indicação onde a PET parece acurada e com vantagens sobre as tecnologias
usualmente disponíveis para o manuseio dos cânceres de cabeça e pescoço refere-se ao diagnóstico de
tumor primário oculto, descoberto a partir da presença de metástases linfonodais cervicais, detectar tumores
ocultos não identificados por outros métodos de imagem. Por outro lado, as evidências também apontaram
que a tecnologia apresenta valor limitado na avaliação das metástases ganglionares em linfonodos não
clinicamente negativos, uma área onde o manuseio é ainda controvertido e com possibilidade de
procedimentos desnecessários.
Impacto da PET no manuseio clínico-terapêutico foi desfecho pouco avaliado. Os dados disponíveis, objeto
de diversos problemas metodológicos, apontam que a PET poderia contribuir para uma melhor seleção de
pacientes para o tratamento cirúrgico, evitando procedimentos desnecessários e dissecções radicais de
pescoço, e dessa forma reduzindo morbidade e custos.
Não foram identificados quaisquer estudos que efetivamente trouxessem evidências que o uso da PET
poderia impactar nos desfechos em saúde.
O número de trabalhos avaliando a PET-TC foi bastante reduzido, mas eles tendem a sinalizar para um
melhor desempenho da tecnologia combinada em relação a PET isolada.
Considerando o exposto e a necessidade de otimizar o uso dos recursos sanitários, frente a uma tecnologia
custosa e complexa como é a PET, este PTC recomenda que a eventual incorporação às tabelas brasileiras
de reembolso de procedimentos médicos seja feita com foco em indicações específicas e bem claras, como
por exemplo na avaliação da doença recorrente. Incorporações em bases abrangentes ou genéricas
poderão vir a favorecer um uso não racional e sem vantagens clínicas para os pacientes, se a tecnologia for
empregada para indicações não definidas.
A disponibilidade de estudos de custo-efetividade e custo-utilidade é escassa na literatura internacional e
não podem ter seus resultados transladados para nossa realidade, em virtude das diferenças para com
iii
nosso sistema de saúde, com estrutura diversa de custos. Recomenda-se, o desenvolvimento de estudos
de custo-efetividade de base local.
iv
Sumário
Lista de Abreviaturas e Siglas .................................................................................................................vi
1. ....Contexto ............................................................................................................................................ 7
2.
Questões Norteadoras...................................................................................................................... 7
3.
Introdução .......................................................................................................................................... 7
Cãncer de cabeça e pescoço – aspectos clínicos e epidemiológicos.............................................. 7
Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons...................................................10
Tecnologias Concorrentes ou Complementares ...............................................................................12
Papel Potencial da PET nos Cânceres de Cabeça e Pescoço........................................................13
Situação da Tecnologia PET no país .................................................................................................14
4.
Metodologia ......................................................................................................................................15
5.
Principais Resultados ......................................................................................................................17
Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica...............................17
Guidelines e Protocolos de prática.....................................................................................................19
Revisões Sistemáticas e Meta-análises.............................................................................................19
6.
Conclusões e Recomendações ......................................................................................................21
7.
Referências Bibliográficas ...............................................................................................................23
8.
Anexos ..............................................................................................................................................28
Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas...........................................................28
Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas......................29
Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica ....................................................................31
Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões
sistemáticas ..........................................................................................................................................33
Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Cânceres de Cabeça e Pescoço
produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde .............................34
Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET nos Cânceres de Cabeça
e Pescoço .............................................................................................................................................40
Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET
no Cânceres de Cabeça e Pescoço ...................................................................................................43
Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET nos
Cânceres de Cabeça e Pescoço ........................................................................................................44
Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas..............51
v
Lista de Abreviaturas e Siglas
ACE – Análise de Custo Efetividade
AJCC — American Joint Committee on Cancer
AMB — Associação Médica Brasileira
ANS — Agência Nacional de Saúde Suplementar
ANVISA — Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ASCO — American Society of Clinical Oncology
ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde
CFM — Conselho Federal de Medicina
CNEN — Comissão Nacional de Energia Nuclear
CNES — Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde
CRD — Center of Review and Dissemination
curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC)
DARE — Database of Abstracts of Reviews of Effects
DATASUS — Departamento de Informática do SUS
DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia
DOR — odds ratio diagnóstica
DP — desvio padrão
ECNR - estudo controlado não randomizado
ECR – estudo controlado randomizado
Esp — Especificidade
FDG — Fluordesoxiglicose
FN — falso negativo
FP — falso positivo
HTA — Health Technology Assessment Database
IC 95% — Intervalo de Confiança 95%
IEN — Instituto de Engenharia Nuclear
INAHTA — International Network of Agencies for Health Technology Assessment
INCA — Instituto Nacional de Câncer
INCor — Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IPEN — Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear
LH+ — Likelihood ratio positiva
LR — Likelihood ratio
LR- — Likelihood ratio negativa
MA — Meta-análise
MRI — Magnetic Resonance Imaging ou Ressonância Magnética Nuclear
MSAC - Medical Services Advisory Committee
NCCHTA - National Coordinating Centre for Health Technology Assessment
NHI - National Institute of Health
NHS EED — NHS Economic Evaluation Database
NICE - National Institute for Clinical Excellence
OCEBM — Oxford Centre for Evidence-Based Medicine
PET — Tomografia por emissão de pósitrons
PET/SPECT — PET associada com Tomografia Computadorizada com radionuclídeos emissores de fóton único
PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada
PTC — Parecer Técnico Científico
QMT — Quimioterapia
QUADAS — Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy
REFORSUS — Reforço à Reorganização do Sistema Único de Saúde
ROC - Receiver Operating Characteristic
RS — Revisão sistemática
RT — Radioterapia
RX — Raios –X de tórax
SCTIE — Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Sens — Sensibibilidade
SPECT-single photon emission computed tomography
STARD — Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy
SUS— Sistema Único de Saúde
SUV —Standardized Uptake Value
TC — Tomografia computadorizada
UK — United Kingdom
EUS — Ultrasonografia endoscópica
US — Ultrasonografia
VN — verdadeiro negativo
VP — verdadeiro positivo
VPN — valor preditivo negativo
VPP — valor preditivo positivo
vi
1. Contexto
Este parecer técnico-científico (PTC) tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons
(PET) no diagnóstico, estadiamento e avaliação pós-tratamento dos cânceres de cabeça e
pescoço.
Ele objetiva contribuir para o debate e as decisões relacionadas à incorporação e uso dessa
tecnologia de imagem, ainda não presente na tabela de reembolso do sistema público de saúde
ou no rol de procedimentos da ANS, e cuja demanda e pressões para essa incorporação vêm se
intensificando nos últimos anos. Por outro lado, a acurácia e utilidade clínica da PET neste
conjunto de neoplasias, bastante diversificado, carecem de melhor definição, não existindo
evidências conclusivas acerca do impacto de seu uso da PET nas decisões de manuseio clínicoterapêutico e nos desfechos em saúde destes pacientes.
2. Questões Norteadoras
Buscou-se avaliar as evidências acumuladas quanto à acurácia e ao valor clínico da PET no
estadiamento das neoplasias de cabeça e pescoço em relação às seguintes indicações clínicas
específicas: (1) detecção de metástases ganglionares e à distância no estadiamento inicial prétratamento; (2) avaliação de resposta ao tratamento; e (3) detecção de doença residual e
recorrente.
Foram também investigadas as evidências acerca da influência de seu uso nas decisões de
manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde.
3. Introdução
Cãncer de cabeça e pescoço – aspectos clínicos e epidemiológicos
A cada ano, cerca de 500.000 pessoas desenvolvem câncer de cabeça e pescoço no mundo
(PARKIN et al, 2005). Essa denominação — câncer de cabeça e pescoço — usualmente refere-se
a tumores malignos envolvendo a pele, tecidos moles e ossos da região cefálica e do pescoço:
neoplasias de lábios, cavidade oral, faringe, laringe, seios paranasais e de glândulas salivares e,
ainda, ao câncer metastático envolvendo linfonodos cervicais1.
O tipo histológico mais freqüente, presente em mais de 90% dos casos, é o carcinoma de células
escamosas, com ocorrência aproximada de 40% na cavidade oral, 15% na faringe e 25% na
laringe.
Sua incidência é significativamente mais elevada em homens que em mulheres, com diferenças
relativamente pequenas na sobrevida. A incidência do câncer de cabeça e pescoço aumenta com
a idade. Na Europa, 98% dos pacientes têm idade superior a 40 anos de idade e apenas 4 a 6%
são indivíduos mais jovens. Entretanto, a incidência nesta faixa etária tem aumentado em vários
países, ainda que os mecanismos envolvidos na tumorigênese de pacientes jovens sejam pouco
conhecidos (RUIZ et al, 2006).
No Brasil, as Estimativas para o Câncer elaboradas pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA)
apenas incluem as neoplasias de cavidade oral2. Para 2009, são estimados 14.160 casos novos,
1
Doença primária oculta refere-se a câncer escamocelular metastático envolvendo gânglios cervicais, no qual a lesão
neoplásica primária é desconhecida (MUIR, 1995). A definição do que constitui um carcinoma de origem primária oculta
varia, mas investigação básica geralmente inclui: biópsia tumoral, história e exame físico completos, RX de tórax,
hemograma completo, urinálise e mamografia. A maioria dos carcinomas epidermóides com metastáses para gânglios
cervicais da metade superior do pescoço originam-se de um sítio primário também em cabeça e pescoço, enquanto
metástases para gânglios da metade inferior podem ser resultar d tumores primários desta localização, mas também de
esôfago, pulmão e trato genitourinário. Quando exame destes órgãos não localiza um tumor primário e a biópsia não é
consistente com tumor no local, um carcinoma oculto ou primário desconhecido é assumido (MSAC, 2001).
2
Sob a denominação de cânceres de cavidade oral, estas e outras estatísticas oriundas deste Instituto incluem os
códigos da Classificação Internacional da Doença 10ª edição (CID-10) de números C00-C10, que correspondem às
7
correspondendo a 3% de todos os cânceres (BRASIL, 2007). Destes novos casos, 10.380 (73,3%)
ocorrerão em homens, correspondendo a uma taxa bruta de incidência de 11/100.000. Em
mulheres, as mesmas taxas correspondem a uma incidência de 3,88.
Em termos de mortalidade, os cânceres de cavidade oral representaram, no período 2002-2006,
4,3% do total de mortes por câncer em homens e 1,3% em mulheres. Para o período entre 2000 e
2006, as taxas de mortalidade por câncer de cavidade oral, ajustadas por idade pela população
brasileira de 2000, variaram entre 1,58/100.000 na região Norte e 4,62/100.000 no Sudeste, para
os homens; e entre 0,56/100.000, também na região Norte, e 0,94/100.000, no Centro Oeste, para
as mulheres. Para o mesmo período, o número médio de anos potenciais de vida perdidos por
cânceres de cavidade oral, por 1.000 homens (partindo da premissa do limite superior da
expectativa de vida de 80 anos) pode ser estimado em 410.131anos; para 1.000 mulheres, esta
estimativa situa-se em 71.235 anos3.
Além da significativa incidência, mortalidade e custo econômico, o câncer de cabeça e pescoço
origina impactos negativos, e muitas vezes devastadores, na qualidade de vida dos pacientes.
Tratamentos mutiladores podem se associar a disfonia, disfagia e desfigurações faciais
relevantes, com perda funcional e repercussão no relacionamento social (ANDRADE et al, 2006).
Evidências epidemiológicas sugerem que muitos fatores diferentes podem estar associados ao
aumento da probabilidade de ocorrência destes cânceres (BOING e ANTUNES, 2007). Vários
estudos têm mostrado uma relação consistente do fumo com câncer de laringe e da cavidade oral,
estimando-se que na União Européia aproximadamente 60% do câncer oral em homens e 30%
em mulheres seriam atribuídos somente ao cigarro. O consumo de álcool também é um fator de
risco, havendo efeito sinérgico pelo consumo freqüente de ambos os produtos: para a cavidade
oral e laringe, o risco aumenta mais de 15 vezes quando o consumo de álcool e cigarro estão
combinados (DÖBROSSY, 2005). A consistência e a força dessas associações, bem como o
aumento cumulativo do risco de acordo com o tempo de duração do hábito e a dose de consumo,
foram demonstradas em estudos de coorte e caso-controle (KJAERHEIM et al, 1998). Uma
alimentação pobre em vegetais e frutas (ZAIN, 2001) e fatores ocupacionais – como o trabalho em
ambiente externo (com prolongada exposição solar), exposição ao asbesto e a outras substâncias
químicas – também tem sido associados ao câncer de cabeça e pescoço (MOORE et al, 1999).
Uma pobre higiene bucal pode agir sinergisticamente com o álcool, aumentando a produção de
acetaldeído na saliva, um metabólito do etanol que contribui para o desenvolvimento do câncer
(DÖBROSSY, 2005). Estima-se que até 80% dos casos poderiam ser evitados, diminuindo-se a
exposição das pessoas ao longo de suas vidas aos fatores de risco já identificados.
Uma avaliação clínica precisa é pré-condição para o diagnóstico precoce. Ulcerações duras e de
difícil cicatrização, diskeratoses, leucoplasia e mudanças inflamatórias papilares são sinais de
alerta e devem ser monitorados, porque podem ser os primeiros sintomas de cânceres desse tipo.
Outros sintomas incluem obstrução de ductos nasais, dor em localização de seios sinusóides, dor
de garganta ou rouquidão sem outros sinais de infecção e que não respondem antibioticoterapia,
dificuldade de deglutição, e halitose. Linfoadenopatia está presente em cerca de 75% dos
pacientes com câncer nasofaringeo (MSAC, 2001).
Gânglios cervicais aumentados ou tumores de pescoço podem ser detectados por exame físico,
mas as lesões necessitam ser definitivamente confirmadas por estudo histopatológico.
Crescimento tumoral multifocal, que é relativamente freqüente, e biópsias superficiais podem,
contudo, impedir a verificação histopatológica. Em cerca de 10% dos casos, o diagnóstico inicial
baseia-se em exame histológico de material obtido de adenomegalias cervicais (MSAC, 2001).
neoplasias malignas de: lábio (C00); base da língua (C01); outras partes e de partes não especificadas da língua (C02);
gengiva (C03); assoalho da boca (C04); palato (C05); outras partes e de partes não especificadas da boca (C06);
glândula parótida (C07); outras glândulas salivares maiores e as não especificadas (C08); amígdala (C09); e, orofaringe
(C10).
3
Dados obtidos a partir do Atlas de Mortalidade por Câncer do Inca, disponibilizado no endereço eletrônico
http://mortalidade.inca.gov.br/index.jsp.
8
Estes cânceres se mantém confinados a região de cabeça e pescoço por longo tempo. Extensão
local aos tecidos conduz ao envolvimento dos linfonodos regionais. Metástases por via linfática
ocorrem tardiamente e disseminação via circulatória ocorre principalmente tumores grandes ou
em indivíduos imunocomprometidos. A classificação mais utilizada no estadio destes tumores é o
sistema TNM, da American Joint Committee on Cancer, com o estadio T (T1-T4) sendo referente
à localização e tamanho do tumor primário; estadio N (N0-N1) refletindo o número e tamanho dos
linfonodos cervicais envolvidos, e o estadio M (M)-M1) sendo determinado pela presença de
metástases distantes4.
Uma avaliação acurada da extensão da doença — estadiamento clínico, suplementada por
imagem diagnóstica, principalmente raios-X de tórax e crâneo, tomografia computadorizada (TC) e
imagem por ressonância nuclear magnética (MRI — permite a escolha do manuseio mais
apropriado, que objetiva melhorar tanto a sobrevida quanto a qualidade de vida destes pacientes.
Esta última é particularmente relevante quando a doença é extensa e tratamento paliativo, ao
invés do curativo, é indicado.
Tratamento destes cânceres demanda uma abordagem multidisciplinar (otorrinolaringologistas,
cirurgiões, oncologistas, radioterapeutas, etc). A escolha terapêutica depende do estadio,
localização e textura microscópica do tumor primário. Excisão cirúrgica é a primeira escolha para
lesões localizadas em lábios, cavidade oral e metástases para linfonodos cervicais, e radioterapia
(RT) é o procedimento de base para tumores de faringe e laringe. Em muitos tumores em estadio
I, resposta ao tratamento cirúrgico ou a radioterapia (tumor primário e linfonodos cervicais) são
similares, independe da localização. Tumores com mais de 2 cm de diâmetro e com extensão aos
linfonodos regionais requerem cirurgia; se comprometimento de metástases ganglionares
regionais é detectada; a região deve, adicionalmente, receber RT no pós-operatório. Em cânceres
avançados (maioria dos tumores em estadio II e todos os casos em estadios III e IV), terapia
combinada (cirurgia+radioterapia, geralmente pós-operatória) deve ser implementada, porque a
RT é a melhor forma de atingir tumores periféricos e micrometástases inacessíveis a palpação.
Quimioterapia (QMT) sistêmica tem papel limitado no tratamento das neoplasias de cabeça e
pescoço, com exceção do carcinoma nasofaringeo, onde os tumores parecem ser mais
quimiosensíveis. Não está claro se quimioterapia adjuvante, em combinação com cirurgia e RT,
aumenta a taxa de cura, mas ela parece prolongar o período livre de sintomas. Ressecção tumoral
e grau de resposta ao tratamento devem ser avaliados por imagem diagnóstica – TC ou MRI do
pescoço.
A despeito de uma acessibilidade relativamente boa e das oportunidades de auto-avaliação, a
maioria dos pacientes com cânceres de cabeça e pescoço são diagnosticados tardiamente, em
estadios III e IV. Mais: cerca de 50% recebem alguma forma de terapia inadequada nos meses
que precedem o diagnóstico correto, retardando o diagnóstico e facilitando sua extensão às
estruturas contíguas e a metástases ganglionares e à distância (MSAC, 2001).
O prognóstico e as taxas de sobrevida nestas neoplasias são grandemente contingenciados pela
localização do tumor primário e pela extensão local e presença de doença metastática regional e à
distância. Tumores de lábio são aqueles de melhor prognóstico – sobrevida de 94% em 5 anos.
Dependendo da localização, a sobrevida em cinco anos, em países europeus, situa-se em torno
de: 62% para cânceres de laringe; 61%, para aqueles de glândulas salivares; 43% para
neoplasias de nasofaringe; 45% em tumores de cavidade oral; 40-50% para cânceres de cavidade
nasal; 39% para tumores de língua; 25% para câncer de laringofaringe (GLOBOCAN, 2002).
4
O sistema TMN é diversificado e seu critério é a localização do tumor. No caso dos tumores de cabeça e pescoço, o
estadio I corresponde a tumor primário menor que 2cm de diâmetro, confinado a uma única zona anatômica, sem
metástases para linfonodos ou à distância (T1N0M0). Estadio II corresponde a tumores de menos de 4 centímetros em
diâmetro, em duas localização de uma área anatômica (por exemplo, laringe), sem envolvimento regional ou à distância
(T2N0M0). Estadio III refere-se a tumores de mais de 4 cm de diâmetro ou envolvendo três áreas adjacentes na cabeça
e pescoço e/ou metástases regionais isoladas de menos de 3 cm (T3N0M0 ou T1-T3N1M0). Estadio IV correspondem a
um tumor grande que invade ossos, cartilagens e/ou se dissemina da localização primária para outras regiões (por
exemplo, da cavidade oral para a faringe), apresenta metástases para gânglios cervicais — do mesmo lado ou oposto
— de mais de 3 cm; metástases distantes também podem ser encontradas. (T1-4N1-3M0-1).
9
Se o tumor é cuidado corretamente, a sobrevida em 5 anos para tumor em estadio I alcança 90%;
para estadios mais avançados, a sobrevida no mesmo período é de : estadio II – 75%; estadio III,
45-75%; estadio IV, menor que 35% em cinco anos. Para os estadios II e III, a taxa de sobrevida
total fica em torno de 65%. Quando há metástases para linfonodos cervicais, a sobrevida é
significativamente pior e raramente excede a 30% em 5 anos. As taxas de sobrevida são mais
altas em mulheres que em homens, sobretudo para cânceres de cavidade oral e faringe
(GLOBOCAN, 2002). Pacientes mais idosos têm maior sobrevida e permanecem assintomáticos
pós-tratamento por períodos mais longos de tempo.
Para pacientes com doença primária oculta, o prognóstico, via de regra, é bastante ruim, uma vez
que eles se apresentam com envolvimento metastático como sintoma inicial da doença. A
sobrevida de três anos após cirurgia ou radiação tende a variar com o estádio nodal: pacientes
com doença N1 tem taxas de aproximadamente 40-50%, que se reduzem a 38% e 26%,
respectivamente, com estadios N2 e N3 (National Cancer Institute 2001).
Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons
A PET (do inglês Pósitron Emission Tomography) é uma técnica de diagnóstico por imagens do
campo da medicina nuclear desenvolvida no início dos anos 70, logo após a tomografia
computadorizada. Ela utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para
medir processos bioquímicos dentro dos tecidos. Diferentemente de outras tecnologias de imagem
voltadas predominantemente para definições anatômicas de doença — como os raios-X, TC e
MRI — a PET avalia a perfusão e a atividade metabólica tissulares, podendo ser utilizada de
forma complementar ou mesmo substituta a estas modalidades. Porque as mudanças na fisiologia
tumoral precedem as alterações anatômicas e porque a PET fornece imagens da função e da
bioquímica corporais, a tecnologia é capaz de demonstrar as alterações bioquímicas mesmo onde
não existe (ainda) uma anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce
(JONES, 1996; BLUE CROSS e BLUE SHIELD, 2002).
A tecnologia utiliza derivados de compostos biologicamente ativos ou fármacos, marcados com
emissores de pósitrons e que são processados internamente de uma maneira virtualmente
idêntica às suas contrapartidas não-radioativas, fornecendo o mecanismo para registrar a
atividade metabólica in vivo. A distribuição desses compostos pode ser medida com um tomógrafo
PET, que produz imagens e índices quantitativos dos tecidos e órgãos corporais.
Em estudos na área de oncologia, um aumento na utilização da glicose pelas células cancerosas
é a racionalidade subjacente ao uso comum do 18F-fluoro-2-deoxiglicose (FDG), um análogo da
glicose, como um radiotraçador (ROHREN et al, 2004) As diferenças de metabolismo entre o
tecido normal e neoplásico conduzem a um grande contraste na captação do radiofármaco e a
estabilidade in vitro e meia vida prolongada do FDG (cerca de 110 min) permitem seu transporte
de centros com cíclotron, onde são produzidos, a outros com o tomógrafo PET.
A interpretação das imagens pode ser feita de forma qualitativa ou visual ou semiquantitativa,
usando índices de captação como o SUV (Standardized Uptake Value), que se define como o
quociente entre a captação do FDG na lesão e a captação média no resto do organismo. Seu
cálculo é influenciado por diversos fatores: dose injetada, peso do paciente, distribuição do FDG
no organismo, níveis endógenos de glicose, momento de aquisição do estudo, tamanho da lesão,
tamanho e localização da região de interesse, etc. O uso desse índice facilita a comparação entre
estudos evolutivos; é útil para avaliar a resposta terapêutica em um paciente individual e ajuda na
diferenciação entre lesões benignas e malignas (valor de corte usual em torno de 2,5-3,0);
entretanto, a forma mais frequentemente utilizada de avaliação das imagens é a comparação
qualitativa — e, portanto, mais subjetiva — entre as áreas (FONT, 2007).
A PET é uma tecnologia de imagem complexa, custosa e multicomponente. Diferentemente do TC
e da MRI, em que a tecnologia de imagem é constituída apenas pelo equipamento de imagem per
si (o tomógrafo ou scanner), no caso da PET os sistemas envolvem não apenas os aparelhos que
detectam a radiação resultante do decaimento do pósitron (que dará origem à imagem
reconstruída), mas ainda o conjunto de equipamentos relacionados à produção dos radionuclídeos
10
e sua posterior combinação a elementos biológicos (ciclotrons e geradores, e unidades de
síntese), para que venham a funcionar como um radiotraçador5.
O scanner PET é um equipamento similar, em aparência, ao tomógrafo computadorizado, que
detecta a radiação resultante da aniquilação do pósitron e do elétron combinados. Os vários tipos
de tomógrafos existentes diferenciam-se, fundamentalmente, em relação a duas variáveis  o
material e número dos detectores, e os diversos arranjos geométricos desses detectores nos
sistemas PET  que respondem por diferenças na resolução espacial, na sensibilidade e na
qualidade final das imagens obtidas. Na atualidade, existem quatro designs dominantes no
mercado: (1) tomográfos PET com anel completo, operando em duas ou três dimensões; (2)
tomógrafos PET com anel rotatório parcial; (3) gama-câmaras modificadas para imagem
coincidente; e (4) gama-câmaras modificadas com colimador de alta-energia para fótons de 511
keV. Cada um desses sistemas possui uma relação custo/performance diferente, relação esta que
precisa ser levada em conta nos estudos de acurácia diagnóstica desta tecnologia de imagem.
Apenas os dois primeiros tipos de design são considerados sistemas PET dedicados.
A tomógrafo PET melhorou significativamente seu desempenho desde o início do seu
desenvolvimento6, com as unidades PET mais recentes apresentando resolução de 4 a 5mm.
FDG-PET e TC fornecem, respectivamente, informação funcional e anatômica; ainda que a PET
tenha uma grande resolução de contraste, sua resolução espacial é baixa, enquanto a TC possui
alta resolução espacial, permitindo um melhor reconhecimento anatômico e, quando utilizada com
contraste injetável, fornecendo informações sobre o fluxo vascular e permeabilidade tissular.
Mais recentemente, na tentativa de suprir as carências de uma tecnologia com os benefícios da
outra, surgiu o PET-TC. Integração das duas modalidades pode tomar três formas: (1) fusão visual
das imagens, com as imagens feitas pelas duas tecnologias sendo examinadas e comparadas
próximas umas das outras e a fusão tomando lugar na mente do examinador; (2) integração de
imagens obtidas em separado, realizada com um software de fusão de imagens; entretanto,
diferenças nas velocidades do leito e na posição do paciente e o movimento dos órgãos internos
apresentam-se com problemas e desafios a sua utilização; (3) equipamentos híbridos, tomógrafos
PET-TC, que registram simultaneamente as imagens anatômica e funcional em um único exame;
os dados da TC são empregados para corrigir a atenuação fotônica da dispersão da radiação e os
erros de volume parcial da imagem PET, se mostrando com maior acurácia de interpretação (von
SCHULTHESS et al, 2006; BLODGETT et al, 2007). Os primeiros protótipos destes equipamentos
híbridos datam de 1998 e os primeiros aparelhos começaram a ser comercializados em 2001;
todos os PET-TC atualmente comercializados usam tecnologia TC multi-slice.
A tecnologia é usualmente utilizada em base ambulatorial. Pelo fato de usar radioatividade de
meia-vida muito curta, a exposição à radiação é baixa e muito menor que nos procedimentos que
utilizam raios-X. Em termos de contra-indicações e riscos, a gravidez é citada como uma contraindicação ao uso porque a imagem de pósitrons requer a administração de um radiofármaco que
libera raios gama, expondo o feto à radiação. Mulheres em lactância devem suspender a
amamentação dos recém-nascidos 24h antes do procedimento, para reduzir concentração no
tecido mamário. Outras contra-indicações relativas incluem claustrofobia, incapacidade de
suportar a posição supina por pelo menos 1h ou de cooperação durante o exame. A PET pode ser
menos acurada nos diabéticos porque o FDG é um análogo da glicose; em pacientes com
glicemias elevadas (≥160-180mg/dL), devem ser tomadas as medidas necessárias para que haja
normalização da normoglicemia antes da realização do exame; nos demais, recomenda-se jejum
de 4 horas precedendo o procedimento. Ainda como parte da preparação para o exame, se
recomenda evitar exercícios físicos prévios à exploração, indica-se período de repouso mínimo de
60 minutos, e alguns ainda recomendam a administração, 15 minutos antes da injeção do
radiofármaco, de um miorelaxante para diminuir a captação muscular fisiológica. Ingestão de
líquidos, de modo a prover adequada hidratação e eliminação do FDG, e esvaziamento vesical
complementam os procedimentos de preparação. Em crianças, pode ser necessário sedação ou
5
6
Para descrição mais detalhada da base técnica da PET e dos componentes da tecnologia, ver CAETANO et al, 2004.
Para maiores detalhes, ver CAETANO, 2002; CAETANO et al, 2004.
11
uso de anestésicos, devido à dificuldade de cooperação e imobilização. Não tem sido descritos
fenômenos de intolerância nem reações anafiláticas ao FDG (SCHELBERT et al, 1998;
BOMBARDIERI et al, 2003; DELBEKE et al, 2006).
Tecnologias Concorrentes ou Complementares
No câncer de cabeça e pescoço, o fator mais importante na avaliação do paciente, planejamento
terapêutico e prognóstico é o estadiamento do envolvimento ganglionar locoregional. Metástases
ganglionares suspeitas implicam em dissecção cervical extensa, frequentemente causando
seqüelas crônicas pós-cirúrgicas e prejuízos funcionais e estéticos. Além disso, pacientes com
estadio N positivo tem risco mais elevado de metástases distantes (osso, pulmão e fígado) e de
menor sobrevida.
Procedimentos de diagnóstico e estadiamento convencionais incluem esofagoscopia,
faringolaringoscopia e avaliação endoscopia da lesão primária. Exame sob anestesia é
geralmente indicado. Nos casos onde a lesão é acessível à biópsia, aspiração com agulha fina do
tumor primário e dos linfonodos suspeitos de envolvimento deve ser realizada.
TC e MRI do local podem ser usadas para ajudar a delinear a extensão do tumor primário e
presença de metástases ganglionares. TC é mais sensível que endoscopia e exame manual para
definir o estadio T do tumor primário (tamanho tumoral e relação com estruturas profundas
críticas). Devido a uma melhor detecção de tumores superficiais e a ausência de artefatos
produzida por amalgama dentário, MRI é mais acurada que a TC em estadiar tumores orais e de
orofaringe (LESLIE, 1999). Possuem valor limitado em pacientes com carcinoma de laringe e não
existem evidências que estas técnicas melhorem a acurácia do estadiamento primário de tumores
laríngeos TI localizados em cordas vocais (KAANDERS et al, 2002). TC é útil para avaliar
envolvimento ósseo cortical adjacente a tumores da cavidade oral, enquanto a MRI tem
sensibilidade mais elevada, mas menor especificidade que a TC, para avaliar invasão da
cartilagem laríngea (BYERS et al, 1998). MRI é superior a TC na avaliação de extensão perineural
ou perivascular ou em tumores suspeitos de envolver a base do crâneo, medula cervical ou órbita
(maioria dos tumores suprahióides) (SCOTTISH INTERCOLLEGIATE GUIDELINES NETWORK,
2006).
Em termos do envolvimento ganglionar, TC e MRI possuem acurácia similar e superior ao exame
físico. TC é marginalmente mais acurada na detecção de metástases ganglionares infra-hioides
(van den BREKEL, 1993), enquanto a MRI é mais acurada que esta na avaliação de envolvimento
ganglionar perivisceral (LESLIE, 1999). Em linfonodos clinicamente negativos, biópsia de
aspiração com agulha fina guiada por ultrassom tem uma maior especificidade que TC para
diagnosticar metástases ganglionares, embora a acurácia global de ambas seja similar (TAKES,
1998). Quando TC ou MRI mostram gânglios aumentados (menor diâmetro ≥5cm), o uso da
biópsia aumenta a especificidade.
Estas técnicas de imagem, embora proporcionem informação estrutural de alta resolução espacial,
apresentam uma sensibilidade e especificidade que variam, respectivamente, entre 50-70% e 5060% (OJIRI et al, 2002). Ambas têm baixa especificidade, principalmente naqueles casos onde
ocorreram mudanças morfológicas pós-cirúrgicas. Podem também ter baixa sensibilidade devido à
limitação da área de exame, particularmente para detecção de metástases à distância e na
diferenciação entre aumento inespecífico de gânglios linfáticos locais e adenopatias metastáticas.
O mesmo se aplica à discriminação entre tecido cicatricial e recorrência local (PÉREZ et al, 2006).
A incidência de outros tumores malignos sincrônicos no tórax, na presença de neoplasias de
cabeça e pescoço, chega a 4% (HAUGHEY et al, 1992). Taxas elevadas (15-33%) de tumores
sincrônicos e metástases pulmonares são vistas em pacientes com cânceres primários mais
avançados (T3/T4) ou quando envolvimento nodal nível IV encontra-se presente (de BREE et al,
2000). A sensibilidade e especificidade da TC na detecção tanto das neoplasias secundárias
12
sincrônicas quando da doença metastática pulmonar são elevadas (respectivamente, 100% e
95%) e maiores que da radiografia torácica (33% e 97%), sendo mandatória a realização de TC
em todos os tumores de cabeça e pescoço com estadios mais avançados (FACEY et al, 2007).
Outro desafio clínico refere à abordagem diagnóstica em metástases ganglionares cervicais de
tumor primário desconhecido. O tratamento destes pacientes inclui campos de irradiação extensos
para abranger toda a mucosa faríngea, laringe e pescoço, bilateralmente, dado que estes
constituem o principal lócus de lesão primária. Estes campos ampliados reduzem o risco de
recorrência tumoral, mas estão associados à morbidade significativa, particularmente em termos
de xerostomia. Investigação radiológica inicial destes casos inclui radiografia de tórax e TC e/ou
MRI, seguida de endoscopia e biópsias dirigidas. TC e MRI podem identificar mais de 50% dos
tumores primários, em pacientes sem anormalidades ao exame físico (MENDENHALL et al, 1998).
Papel Potencial da PET nos Cânceres de Cabeça e Pescoço
A área inicial de interesse pelo uso da PET nos cânceres de cabeça e pescoço foi o estadiamento
pré-tratamento, pela possibilidade da tecnologia de detectar doença contralateral e
comprometimento metastático e/ou sincrônico distante, particularmente em tórax e abdomem.
Posteriormente, estas indicações se multiplicaram e passaram a incluir a avaliação de massa
residual, detecção de doença recorrente e detecção de carcinoma de origem primária
desconhecida em pacientes com metástases de câncer de células escamosas para gânglios
cervicais.
Correto estadiamento dos linfonodos cervicais é crítico para determinar a extensão necessária da
cirurgia (tipo de dissecção do pescoço – uni ou bilateral) e para o delineamento preciso dos
campos de radioterapia. O papel da PET para esse estadiamento inicial é ainda incerto. A
tecnologia parece ser tão sensível ou mesmo mais sensível que os métodos de imagem
convencionais: Schöder e Yeung (2004) relataram sensibilidade e especificidade médias de,
respectivamente, 87-90% e 80-93% para a FDG-PET, comparada a 61-97% e 21-100%, para a
TC/MRI, na detecção de metástases ganglionares nestas neoplasias. No entanto, outro estudo
(DAMMANN et al, 2005) que comparou prospectivamente estas três tecnologias no estadiamento
inicial de 64 pacientes, encontrou uma sensibilidade e especificidade da MRI na detecção de
comprometimento ganglionar de 93% e 90%, respectivamente, comparado a valores de 85% e
98% para a PET.
O impacto de uma melhor acurácia pré-tratamento da PET também não está bem estabelecido.
Estudo realizado em 102 pacientes com câncer escamoso de mucosa bucal não foi capaz de
demonstrar uma significativa melhoria no controle locorregional da doença nos pacientes
estadiados com a PET, a despeito de sua alta acurácia na detecção de metástases linfonodais,
quando comparada a imagem convencional (MENDA e GRAHAM, 2005)
Outra questão de impacto clínico nos tumores malignos de cabeça e pescoço é a presença de
metástases à distância, que conduzem a um tratamento paliativo, evitando procedimentos
invasivos e desnecessários. Um estudo prospectivo com mais de 300 pacientes (LIU et al, 2007a)
avaliou, de forma comparativa, a utilidade da FDG-PET e dos métodos convencionais (radiografia
de tórax, ultrassonografia abdominal e cintigrafia óssea) no estadiamento de lesões metastáticas
sistêmicas. Todos os pacientes foram submetidos às duas modalidades para avaliação de estadio
M inicial e 20,3% apresentavam lesões à distância. PET mostrou-se globalmente mais acurada
(p<0,001) que o estadiamento convencional, sendo também mais efetiva na detecção de
metástases ósseas (p<0.001) e torácica (p<0,001), e tão efetiva quanto a ultrassonografia
abdominal na detecção hepática. A combinação dos métodos tradicionais e da PET não produziu
aumento na eficácia diagnóstica. A especificidade da PET foi elevada (97%) e os autores
concluíram que a PET poderia vir a repor os métodos tradicionais para a avaliação de metástases
à distância.
Pacientes com doença locoregional avançada tem sobrevida reduzida e tratamentos combinando
radioterapia, cirurgia e quimioterapia vêm sendo utilizados, nesses casos, nos anos mais recentes
(GUIGAY, 2008). A avaliação de falha ao tratamento ou de recorrência precoce é um desafio
13
devido às alterações induzidas pela terapia, tanto pós-cirurgia radical (infecção, fístula) quanto
posterior a quimio/radioterapia (inflamação, radionecrose), que podem levar a resultados falsopositivos nos testes de imagem de base anatômica. Uma revisão sistemática recente, que incluiu
21 artigos publicados entre 1990-2007, comparando a PET, TC e MRI no diagnóstico de doença
residual/recorrente, mostrou que a PET possuía melhores sensibilidade, especificidade e odds
ratio diagnóstica que as duas modalidades de imagem (LIU et al, 2007b). Uma limitação desta
revisão foi a carência de estudos comparando a última geração das tecnologias sob-exame, qual
seja, PET-TC, TC helical de ≥ 4 cortes e MRI com campo de força ≥ 3 Tesla. Além disso, mais
estudos se fazem necessários para identificar o momento ótimo do exame pós-radio/quimioterapia
e sobre o valor prognóstico da PET.
Por fim, outra aplicação da PET é sua utilização para o diagnóstico de carcinoma primário
desconhecido com metástases para gânglios cervicais. Em uma revisão sobre esse uso, baseada
em 20 estudos de 1992-2003, Rusthoven et al (2004) encontraram uma taxa de 24,5% em um
total de 320 pacientes. Em um subgrupo de 150 pacientes, onde a PET foi realizada após TC e/ou
MRI e endoscopia negativas, essa taxa de detecção se manteve similar (27%). Além disso, a PET
também encontrou metástases locais e à distância adicionais em 27% dos casos, o que tem
implicações para o campo de radiação e para o objetivo do tratamento, que perde a possibilidade
de ser curativo quando metastases à distância são identificadas.
Deve ser mencionado ainda que o uso da PET-TC tem permitido suplantar eventuais limitações do
da PET isolada, que fornece informação fisiológica, mas com poucos dados anatômicos, o que
pode potencialmente melhorar sua acurácia. Alguns estudos retrospectivos (CHEN et al, 2006;
GORDIN et al, 2007) tem apontado uma superioridade da PET-TC em relação a PET isolada e a
imagem convencional no estadiamento do câncer de cabeça e pescoço, podendo ter impacto no
manuseio dos pacientes com estas condições. Particularmente em pacientes com metástases
ganglionares questionáveis em estreita proximidade com o tumor primário e no re-estadiamento, o
uso da tecnologia combinada pode ser mais elucidativa que a PET ou TC utilizadas de modo
isolado.
Situação da Tecnologia PET no país
O equipamento PET de imagem é registrado como produto para a saúde pela ANVISA, havendo
cinco produtos registrados, de três empresas diferentes: Philips Medical Systems Ltda (Sistema
de Imagem C-PET PLUS e Sistema PET/CT GEMINI); Siemens Ltda (Equipamento de Tomografia
por Emissão de Pósitrons (PET) BIOGRAPH e Scanner de Tomografia por Emissão de Pósitrons
(PET) ECAT, marca CTI PET Systems, modelos ECAT EXACT e ECAT EXACT HR+) e GE
Medical Systems Ltda (Sistema de Diagnóstico PET ADVANCE).
Em relação ao radiofármaco, até recentemente, a produção e a comercialização de radionuclídeos
eram exclusividade da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), com duas instituições
produzindo o 18F-FDG no Brasil: o Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear (IPEN/CNEN), em
São Paulo (desde 1998), e o Instituto de Engenharia Nuclear (IEN/CNEN) no Rio de Janeiro
(desde 2004), limitando a difusão dessa modalidade de imagem a outras regiões do país. Em
8/2/2006, foi promulgada pelo Congresso Nacional a Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL,
2006), que excluiu do monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de
radioisótopos de meia-vida curta, para usos médicos, agrícolas e industriais, tornando possível a
produção de nuclídeos como o flúor18, o carbono11 e o oxigênio15 por instalações não
subordinadas à CNEN, mas dentro das normas por ela estabelecidas.
Quanto a sua distribuição no país, em final de 2002, com recursos do projeto REFORSUS, foi
instalado o primeiro tomógrafo PET-dedicado no Serviço de Radioisótopos do InCor, substituindo
o sistema PET/SPECT existente. Até o início de 2004, outros três sistemas, do tipo PET/TC
combinados, foram instalados na cidade de São Paulo, todos em hospitais privados. O número
preciso de equipamentos PET-dedicados e de PET/TC atualmente em atividade no país é
desconhecido. Não existem dados disponíveis no Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de
Saúde (CNES). Robillota (2006), em estudo em que discute a introdução desta modalidade de
14
imagem no país, menciona a existência de 12 equipamentos PET-dedicados naquela época,
concentrados basicamente nos estados do Sudeste por conta da disponibilidade do radiofármaco
ser dependente de dois centros localizados nessa área do país. Estima-se, contudo, que eles
tenderão a aumentar em um futuro próximo, com a possibilidade de instalação de cíclotrons para
a produção de FDG marcada com flúor-18 possibilitada pela quebra do monopólio acima
mencionada.
Procedimentos com a tecnologia PET não fazem parte ainda das tabelas de reembolso do SUS,
nem se encontram incorporados ao rol de procedimentos da ANS. Eles já se encontram, contudo,
presentes na tabela de Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos, da
Associação Médica Brasileira (AMB, 2005), desde a 4ª edição de setembro de 2005 (Capítulo 4 Procedimentos Diagnósticos e Terapêuticos, PET dedicado oncológico e TC para PET dedicado
oncológico, respectivamente códigos 40708128 e 41001222). O valor de tabela na atual versão da
Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos da AMB (AMB, 2007) situa-se
em torno de R$ 743,44 (variando entre RS 594,75 e R$ 892,12, considerando as bandas de
variação de 20%) para o PET e de R$ 1774, 35 (variação entre R$ 1419,48 e R$ 2129,22), para o
PET-TC, apenas incluindo os reembolsos com filme, porte e unidade de custo operacional. A esse
valor, devem ser acréscido os custos da dose de radiofármaco (em torno de R$ 900,00) e de
transporte, variável segundo a distância entre o centro produtor e o local do equipamento PET.
4. Metodologia
Este parecer examinou o papel da PET no câncer de cabeça e pescoço tomando por base três
estratégias complementares: (1) pesquisa de relatórios de avaliação produzidos por agências de
avaliação tecnológica em saúde (ATS) pertencentes à International Network of Agencies for
Health Technology Assessment (INAHTA); e (2) guidelines e protocolos de prática relacionados as
indicações da PET neste conjunto de neoplasias; (3) busca de evidência na literatura científica,
publicada sob a forma de revisões sistemática e meta-análises.
As agências de ATS consultadas, com seus respectivos nomes e endereços, encontram-se no
anexo 1. Para a pesquisa da base de dados da INAHTA, utilizou-se a ferramenta de pesquisa
disponibilizada pela mesma na página do Centre for Reviews and Dissemination, do National
Institute for Health Research (http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/). Essa ferramenta permite acesso
simultâneo a três conjuntos de base: (1) DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects), de
revisões sistemáticas, incluindo revisões e protocolos da Colaboração Cochrane; (2) NHS EED
(NHS Economic Evaluation Database), de estudos de avaliação econômica; (3) HTA (Health
Technology Assessment Database), que inclui resumos e relatórios de avaliações de tecnologias
realizados ou em processo por membros da INAHTA em diversos países. Para a busca, foram
utilizados como unitermos: positron emission tomography; PET; FDG-PET e PET-CT, sem
especificação de período de publicação ou idioma em um primeiro momento. Todos os registros
obtidos foram examinados, utilizando-se como critério de seleção para exame de texto completo:
(1) publicações com foco no tema deste PTC (qual seja cânceres de cabeça e pescoço, seja como
objeto único, seja como parte do exame da PET em diversas aplicações oncológicas); (2) textos
disponíveis nos seguintes idiomas: português, inglês, espanhol e francês, publicados a partir de
1999; (3) sistemas PET dedicados ou PET-TC; (4) uso de FDG como radiofármaco.
No caso da pesquisa bibliográfica das evidências, foi realizada busca nas bases MEDLINE,
LILACS e SCIELO, usando uma combinação das chaves de busca, devidamente adaptadas para
cada base.
No caso do MEDLINE e pré-MEDLINE, utilizou-se a interface de pesquisa OVID (acesso a partir
dos Periódicos CAPES) e o emprego de estratégia de busca adaptada de estudo feito pelo Health
Technology Assessment Programme (FACEY et al, 2007), que investigou a efetividade clínica da
PET em oito neoplasias selecionadas. Como limites, restringiu-se a busca a trabalhos publicados
a partir de 1985 e aos idiomas já mencionados. A pesquisa concentrou-se na busca de evidências
baseadas em revisões sistemáticas (RS) e meta-análises (MA), que correspondem a
metodologias de síntese da literatura que utilizam métodos explícitos e reprodutíveis para
responder a questões clínicas específicas e fornecem o mais alto nível de evidência para guiar
15
decisões clínicas e informar protocolos de prática (BLETTNER et al, 1999). Revisões tradicionais
separadas e tiveram suas referências bibliográficas verificadas com vistas a recuperar eventuais
trabalhos de RS e MA que pudessem ter escapado às buscas.
Utilizou-se dois conjuntos de unitermos para PET (um mais básico e outro tomando por base
estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et
al (2004); um conjunto de unitermos para câncer/câncer de cabeça e pescoço e um filtro
específico para revisões sistemáticas baseado em JADAD et al (1998), dispostos no anexo 2,
combinados em duas estratégias: (1) unitermos básicos para FDG-PET+ unitermos para câncer
de cabeça e pescoço, aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/meta-análises; (2)
unitermos de Mijnhout para FDG-PET + unitermos para câncer de de cabeça e pescoço,,
aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/meta-análises. Os resultados das buscas,
por cada tipo de estratégia utilizada, encontra-se no anexo 3.
A seleção inicial dos trabalhos baseou-se nos abstracts, excluindo-se referências duplicadas,
estudos que não empregavam FDG e revisões de trabalhos que estudavam outros cânceres
diferentes de cabeça e pescoço. Critérios de inclusão para a seleção das revisões sistemáticas
foram: revisões sistemáticas, com ou sem síntese quantitativa (meta-análises); estudos com
equipamentos PET dedicados, usando FDG como radiofármaco; evidência relacionada à acurácia
no estadiamento e re-estadiamento; mudança no manuseio diagnóstico-terapêutico e impacto nos
resultados clínicos finalísticos.
A avaliação da qualidade das revisões sistemáticas utilizou como parâmetros o disposto na
segunda versão das diretrizes para PTC do Ministério da Saúde (BRASIL, 2008), os quais se
encontram sumarizados no anexo 4.
Para as bases LILACS e SCIELO, utilizou-se a interface de pesquisa disponível na página da
BIREME (www.bireme.br), aplicando-se os seguintes unitermos: Positron emission tomography,
Tomografia por Emissão de Pósitrons, Tomografia Computadorizada de Emissão, PET,
Fluordesoxiglucose F18. Como o número de publicações era muito pequeno, optou-se pelo exame
de todas as referências obtidas, sem aplicação em um primeiro momento de outros filtros e sem
restringir-se apenas a câncer de cabeça e pescoço,. As referências obtidas foram examinadas de
forma individual, buscando-se identificar revisões sistemáticas ou tradicionais de literatura e
estudos primários com foco em aplicações oncológicas da PET, oriundos do Brasil e países latinoamericanos. Foram excluídos desse exame relatos de casos, séries de casos, editoriais, cartas e
comentários. A única revisão sistemática obtida na busca dessas bases referia-se a aplicação da
PET no câncer de tireóide, fora portanto do escopo deste parecer. Os poucos trabalhos brasileiros
existentes correspondiam a revisões narrativas da literatura, séries de casos ou posicionamentos
autorais, na forma de editoriais.
Por fim, ainda com o objetivo de contextualizar as evidências e o uso já recomendado da PET nos
tumores da região de cabeça e pescoço, foram buscados guidelines e protocolos de prática
relativos a esta tecnologia que expressamente se relacionassem com seu uso na patologia sob
exame. Foram excluídos documentos que tratassem apenas de questões técnicas, como
parâmetros e normatizações na realização do procedimento ou com a obtenção das imagens, sem
utilidade face ao escopo deste PTC. Em complemento a identificação deste tipo de documento
nas bases bibliográficas já mencionadas, realizou-se uma busca assistemática contemplando
ainda as seguintes bases: (1) National Guideline Clearinghouse, uma fonte bastante abrangente
de guidelines baseados em evidências; (2) National Library of Guidelines, vinculada ao National
Health System inglês7; que possui uma área especifica em oncologia, (3) Projeto Diretrizes, da
AMB/CFM8, iniciativa que se pretende a um processo de construção de protocolos baseado em
evidências, em parceria com as sociedades profissionais e de especialidades médicas; (4) busca
manual específica nas páginas eletrônicas das seguintes sociedades profissionais e de
especialidades nacionais relacionadas com a temática tratada: Colégio Brasileiro de Radiologia;
7
Disponível em: http://www.library.nhs.uk/GuidelinesFinder/
8
Disponível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/index.php
16
Sociedade Brasileira de Cancerologia; Sociedade Brasileira de Oncologia; e Sociedade Brasileira
de Cirurgia de Cabeça e Pescoço.
5. Principais Resultados
Os resultados encontram-se sintetizados abaixo, obedecendo às três estratégias escolhidas para
levantamento das evidências. Um conjunto de tabelas, dispostas como anexos ao final desse
PTC, detalham os estudos incluídos em cada estratégia, trazendo informações mais minuciosas
sobre cada um dos estudos e documentos utilizados, metodologia empregada em cada um deles,
resultado e avaliação do tipo de evidência encontrado.
Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica.
Foram identificadas 15 revisões produzidas por dez diferentes agências de ATS, localizada em
nove países diversos, publicadas a partir de 2000 e selecionadas obedecendo aos critérios
explicitados na metodologia. Algumas agências apresentam mais de um produto no intervalo de
tempo sob exame, por atualizarem revisões prévias ao longo do tempo; é o caso das revisões do
Institute for Clinical Evaluative Sciences, do Canadá/Ontário, que apresentou seis estudos no
período 2001-2004, todos tomando por base revisões sistemáticas sobre o uso da PET na
neoplasia em questão.
Perto de 40% das revisões foram publicadas a partir de 2004. O uso da PET no câncer de cabeça
e pescoço tem sido foco de constante preocupação por parte destes organismos e as informações
obtidas a partir do exame dos relatórios é relativamente atualizada e abrangente (múltiplas bases
pesquisadas, períodos de publicação extensos). Um possível viés decorre da busca de
publicações fortemente concentrada no idioma inglês, além do idioma natal do país sede da
agência. Cabe também destacar que a grande maioria das avaliações realizadas pelas agências
se amparou em revisões sistemáticas (86%); destas, apenas duas (13,3% do total) envolveram
também síntese quantitativa/meta-análise, pela frequente e grande heterogeneidade de
populações e estudos. Por enfatizar também o emprego freqüente de instrumentos para a
avaliação da qualidade dos estudos primários incluídos, assinalando certo rigor na realização dos
procedimentos metodológicos, que deve ser levada em conta na avaliação das conclusões
apresentadas.
Uma síntese dos resultados detalhado por revisão encontra-se disposto no anexo 5. De modo
geral, observa-se que o principal atributo avaliado refere-se à acurácia da FDG-PET nos cânceres
de cabeça e pescoço. Nesta situação, as principais indicações investigadas foram: (1) diagnóstico
e estadiamento inicial destas neoplasias, em particular no que tange a presença de metástases
ganglionares, crucial para o planejamento terapêutico e prognóstico; (2) diagnóstico de tumor
primário oculto, com metástases para gânglios cervicais; (3) diagnóstico de outros tumores
primários sincrônicos; (4) avaliação de resposta ao tratamento e diagnóstico diferencial entre
lesão residual e doença recorrente.
No diagnóstico de tumor primário originário da região em questão, as evidências apontam para
uma sensibilidade e especificidade da PET similar ou mesmo superior (Sens=67-95%, Esp=80100%) à TC/MRI (Sens=65-88%, Esp=44-75%), com as diferenças quanto a especificidade sendo
estatisticamente significativas. As agências destacam, contudo, que a PET não pode repor estas
modalidades de imagem devido à necessidade de informação anatômica para o tratamento,
devendo ser utilizada em situações de dúvida clínica com estes métodos.
No que se refere à detecção de outros tumores primários sincrônicos, de freqüência relativamente
elevada nos cânceres de cabeça e pescoço, a única agência que tratou do tema — NHS —
identificou uma revisão sistemática (de 4 estudos) e um estudo primário adicional, que mostraram
que a PET pode detectar alguns tumores não evidenciados por outras modalidades, mas existem
significativos falso-negativos (Sens PET= 83%). Recomendou, pois, o uso associado da PET com
TC e MRI nessa situação (FACEY et al, 2007).
17
O uso da PET no diagnóstico de tumor primário oculto, descoberto a partir da presença de
metástases linfonodais cervicais, foi objeto recorrente de avaliação pelas agências (FACEY et al,
2007; CLEEMPUT et al, 2005; BRADBURY et al, 2002, AETSA, 2001, MSAC, 2001). A PET
pareceu possuir utilidade clínica para essa aplicação, particularmente quando da falha de outros
métodos, detectando cerca de 30% dos tumores ocultos não identificados por outros métodos de
imagem (FACEY et al, 2007; BRADBURY et al, 2002); geralmente, os tumores não visualizados
pela tecnologia eram pequenos (≤0,5cm) e abaixo da resolução espacial dos sistemas mais
antigos, o que tenderia a se reduzir com as novas gerações equipamentos e com o uso da PETTC. Especificamente em relação a esta última modalidade, os estudos do NHS e da Agência
polonesa destacam uma sensibilidade maior que para a PET isolada e ambas mais sensíveis que
a TC. Assinale-se ainda que o emprego da tecnologia nessa condição clínica parece reduzir a
necessidade de pan-endoscopias e múltiplas biópsias (FACEY et al, 2007) e, segundo a MSAC
(2001), em quatro estudos (em 8) a PET levou a mudanças no manuseio em 21% dos casos
(19/90 pacientes).
No estadiamento ganglionar regional pré-tratamento, a acurácia da PET é usualmente de
moderada a boa, com uma sensibilidade sistematicaticamente superior a 80% e uma
especificidade elevada. Os resultados são, em todos os casos, superiores aos da TC e igual ou
superiores à MRI. Tomando por base apenas os dados oriundos de metanálise, a HTA-BCBS
(2002), a partir de 8 estudos (N=239), encontrou sensibilidade e especificidade sumárias da PET
de, respectivamente, 81% e 97%; os mesmos valores para a TC situaram-se em 72% e 89%. Na
mesma revisão, a comparação com a MRI (3 estudos), mostrou sensibilidade sumária da PET de
91% e especificidade sumária de 88%; no caso da MRI, os valores de síntese corresponderam a,
respectivamente, 82% e 83%. Estudos das agências MSAC (2001), NHS (2007), ICES (2001,
2003 e 2004) apontam no mesmo sentido. Ademais, apresenta a vantagem de realizar estudo de
corpo inteiro em uma única exploração, permitindo detectar possíveis metástases à distância
(AETS, 2001).
É importante ser destacado que a acurácia da PET parece guardar relação com o
comprometimento clinicamente identificável dos linfonodos (FACEY et al, 2007, ICES, 2003 e
2004): 4 estudos em pacientes com gânglios clinicamente negativos (N0) mostraram sensibilidade
da PET muito mais baixa (0-40%) que biópsia de aspiração com agulha fina guiada por ultrassom
(75%-100%); já em 8 estudos com populações mistas (que incluia pacientes com linfonodos
aumentados) ou com estadio não especificado, a PET/PET-TC apresentou sensibilidade de 80% e
especificidade de 80-97%, comparável ou melhor que TC ou MRI na maioria dos estudos (FACEY
et al, 2007).
Em termos de avaliação de doença residual/recorrência, as evidências apontam para a eficácia
diagnóstica da PET, com uma sensibilidade e especificidade de pelo menos 80%, mais elevadas
que a da TC e MRI (FACEY et al, 2007, ICES, 2003 e 2004, MSAC, 2001, HTA-BCBS, 2000).
Outra indicação, menos explorada, foi o uso da PET no monitoramento e predição da resposta ao
tratamento. Não houve a definição de evidências conclusivas: enquanto FACEY et al (2007)
mencionam que 6 estudos (N total=162) avaliando resposta a diferentes tratamentos, em
populações varidas de pacientes, não encontraram evidências claras do valor da PET, com
inúmeras falsas classificações de resposta, a agência espanhola AETS (2001) refere que, no
monitoramento do tratamento, a PET mostrou maior especificidade que as técnicas
morfoestruturais (PET – Esp=73-83%, TC – Esp=33-50%), diferenciando os pacientes
respondentes a terapia daqueles sem resposta, o que permite modificar precocemente os planos
terapêuticos.
Em termos de impacto no manuseio clínico-terapêutico, ainda que os valores difiram, as
agências sinalizam para a PET induzindo alterações ente 20 e 49% dos casos. Seu uso na
avaliação de gânglios regionais sentinela reduziu dissecções radicais de pescoço em 73%, em
comparação a 56% com a TC (FACEY et al, 2007). A mesma agência informa que revisão
sistemática com 8 estudos mostrou mudanças nos planos terapêuticos pré-PET, decorrentes da
detecção de metástases distantes, em 39% dos pacientes, a maioria consistindo de reposição de
cirurgia por conduta expectante; resultados de seguimento mostraram que as mudanças foram
18
corretas em 90% dos casos. A agência polonesa realizou metanálise combinando dois estudos
que examinaram de forma específica este tópico (WILD, 2005; KASHY, 2005); uso da PET-TC
promoveu alterações na condução terapêutica em 32% dos pacientes (IC 95%, 21-44%). As
principais mudanças observadas foram: mudanças na área planejada para radioterapia;
mudanças na modalidade terapêutica (QMT ao invés de RT e/ou cirurgia), QMT-RT paliativa ao
invés de terapêutica; alguns procedimentos desnecessários foram poupados (AGENCY FOR
HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT IN POLAND, 2006).
Por fim, no que se refere ao planejamento da radioterapia, o uso da PET frequentemente resultou
em mudança no volume total, dose e número de linfonodos a serem irradiados.
Não foram encontrados estudos que pudessem afirmar de impacto do uso da PET nos desfechos
em saúde dos pacientes com essas neoplasias.
Guidelines e Protocolos de prática
Em termos de guidelines e protocolos de prática relacionados a PET e câncer de cabeça e
pescoço, foram identificados após busca não sistemática, oito documentos, melhor detalhados no
anexo 6. Estes protocolos foram produzidos no período entre 2004 e 2009, sendo 87% deles
publicados de 2005 em diante. Os protocolos foram oriundos de quatro países e um deles tinha
por abrangência toda a Europa (European Society for Medical Oncology- ESMO). A maior parte
destes guidelines de prática foi oriunda de entidades ligadas à oncologia ou de entidades
encarregadas de ditar diretrizes para sistemas nacionais de saúde (por exemplo, National Institute
for Clinical Excellence - NICE).
A metologia de elaboração dos protocolos variou entre os diversos documentos; pelo menos 50%
deles referem ter se baseado na realização de revisões sistemáticas e painel de especialistas;
outros, ainda que não tenham informado de revisões desta natureza de forma explícita,
informaram algum tipo de busca da literatura e aplicação de critérios de medicina baseada em
evidências.
No exame do conjunto de documentos, alguns pontos chamam a atenção. Primeiro, uma
tendência mais conservadora por parte da ESMO e NICE, que consideram a PET como uma
tecnologia promissora, mas cujo uso não deve se dar de forma rotineira e sim com base em uma
avaliação caso-a-caso e apenas quando dúvida clínica persistir, após utilização de outros métodos
de imagem, ou estes se mostrarem negativos. Houve, por parte da National Comprehensive
Cancer Network (NCCN), uma significativa ampliação das recomendações de uso da PET no
curto espaço de apenas um semestre (dos guidelines 2º semestre/2008 para 1º semestre/2009),
passando esta a ser indicada para o estadiamento, como opção junto a outros métodos
diagnósticos (biópsia, TC com contraste, MRI etc) para os seguintes tumores: orofaringe,
hipofaringe, laringe glótica, laringe supraglótica, nasofaringe; e para a avaliação do câncer
primário oculto com metástases cervicais, no caso de outros testes serem negativos na sua
detecção. A mesma tendência de ampliação de recomendações se observa para os guidelines da
Society of Nuclear Medicine (SNM), entre os documentos publicados em 2006 e 2008; a mesma
sugere, na sua última versão, o uso da PET, associado a TC e MRI, no diagnóstico de tumor
primário oculto, quando testes morfológicos negativos, e seu uso rotineiro, também em adição as
tecnologias citadas, no estadiamento regional ganglionar e à distância e na avaliação de
recorrências. Por fim, deve ser destacado que a maioria absoluta dos guidelines não recomenda o
uso da PET no diagnóstico de tumor primário conhecido. Um último aspecto citado nestes
diversos protocolos refere-se ao intervalo mínimo de tempo para avaliação de recorrência póstratamento, que deve ser igual ou maior que três meses, pela freqüente ocorrência de falsopositivos decorrentes de processos inflamatórios antes disso.
Revisões Sistemáticas e Meta-análises
19
Foi identificado nas bases bibliográficas mencionadas, complementada pelo exame das
referências presentes nas avaliações das Agências de ATS e protocolos, um total de oito revisões
sistemáticas (RS).
Destas, uma foi posteriormente descartada. A revisão de NIEDER et al (2002) claramente não se
configurava como revisão sistemática; ainda que informasse sê-lo nos métodos; não havia uma
pergunta claramente definida e não havia quaisquer detalhes sobre a metodologia empregada,
não sendo também evidente que os estudos mencionados tenham sido submetidos a qualquer
processo de avaliação de sua qualidade metodológica
Das sete RS efetivamente incluídas, cinco delas eram, também, meta-análises (71%). O período
de publicação compreendeu de 2003-2007, sendo 85% publicadas a partir de 2005; quatro delas
(66%) tem data de publicação em 2008. Apenas uma revisão teve como foco específico a PETTC.
A avaliação de qualidade das evidências destes estudos, obedecendo ao preconizado no
documento de Diretrizes de Pareceres Técnico-Científicos do Ministério da Saúde, encontra-se
detalhada no anexo 7. Maior detalhamento acerca dos principais elementos relacionados à
validade interna e externa dos estudos incluídos em cada uma das revisões sistemáticas também
está presente na tabela de resultados (anexo 8).
Uma das revisões (VERMEERSCH et al, 2003) possui significativas fraquezas metodológicas. Os
idiomas não são especificados, os critérios de inclusão e exclusão não se encontram claramente
descritos, e não é mencionado o modo como a qualidade metodológica dos estudos primários foi
avaliada. Seus resultados, embora dispostos na tabela presente no anexo 8, não foram
considerados para a apreciação expressa a seguir. Modo geral, todas as demais revisões foram
conduzidas tomando por base uma pergunta clara e bem definida, e a busca bibliográfica
realizada abrangente, exceto pelo fato de que duas delas utilizaram apenas o Medline e usaram
idioma das publicações restrita ao inglês. Em compensação, duas das revisões — Liu et al,
(2007b), com foco na avaliação de doença residual/recorrência pós-tratamento, e Agency for
Health Technology Assessment In Poland (2006), voltada especificamente para a PET-TC —
incluíam idiomas menos usuais — no casos em questão, o chinês, o alemão e o polonês —
permitindo acesso a uma produção bibliográfica usualmente não contemplada na maioria das
revisões sistemáticas sobre a PET. Histopatologia, associada em alguns casos ao seguimento
clínico-radiológico, foram os principais testes de referência utilizados. Os principais comparadores
utilizados foram TC e/ou MRI em quatro das revisões (50%). Principais problemas metodológicos
a serem apontados incluem pequeno número de estudos incluídos nas revisões, estudos
primários com populações reduzidas, proporção significativa de estudos retrospectivos (chegando
a mais de 40% em algumas RS), espectro restrito de pacientes, viés de seleção dos pacientes
(alta freqüência de pacientes não consecutivos), viés de verificação (avaliação pelo teste de
referência não independente do conhecimento dos resultados PET), e problemas relacionados ao
cegamento, seja da PET em relação ao teste de referência, seja deste em relação ao teste índice
e aos seus comparadores. Análises por subgrupos — presença de sintomatologia, método de
avaliação dos exames PET, modalidade prévia de tratamento ou intervalo de tempo entre este e a
realização de scan (nos casos de avaliação de doença residual/recorrência) foram exceção,
devido às pequenas populações de estudos e dados insuficientes.
Em termos das indicações abordadas, o principal foco abordado nas revisões sistemáticas tem
sido do uso da PET na avaliação de doença residual/recorrência. Seis revisões (85%) voltaram-se
a examinar sua acurácia nessa situação: Brouwer et al (2008); Isles et al (2008); Pasamontes
Pingarron et al (2008); Liu et al (2007b), de forma exclusiva e como foco único; e como uma das
indicações abordadas, Agency for Health Technology Assessment In Poland (2006) e Vermeersch
et al (2003).
A metánalise de Brouwer et al (2008) tem como peculiaridade o fato de concentrar-se apenas na
avaliação de recorrência de cânceres de laringe, com um número mínimo de pacientes com outras
neoplasias (8/75 pacientes). Seus resultados apontam para medidas sumárias de resultado
mostrando sensibilidade de 89% (IC 95% 80-94) e especificidade de 74% (IC 95% 64-83).
20
Comparação com a TC esteve presente apenas em um estudo, mostrando sensibilidade de 58% e
especificidade de 100%. O pequeno número de estudos e de população incluída dificultam
conclusões mais definitivas.
Tomando por base as demais revisões, a PET mostrou via de regra uma sensibilidade elevada
(medidas sumárias em torno de 94-95%, com IC 95% variando de 87-97 a 90-97%) e
especificidade moderada (especificidade sumária variando de 82-90%, com IC 95% de 76-86% a
87-93%). A heterogeneidade entre os estudos pareceu refletir a variação na probabilidade préteste de doença.
Uma das revisões sistemáticas/meta-análise estabeleceu uma comparação explícita com TC e
MRI na avaliação de doença residual, com a PET mostrando uma acurácia signficativamente mais
maior (PET – Sens sumária de 95%, com IC 95% 90-97%, e Esp sumária de 90%, com IC 95%
87-93%) que estas tecnologias de base anatômicas (TC — Sens sumária de 76%, com IC 95%
70-81%, e Esp sumária de 59%, IC 95% 53-63%; MRI — Sens sumária de 78%, com IC 95% 7184%, e Esp sumária de 76%, IC 95% 71-80%).
Outro aspecto por mencionar refere-se à avaliação em separada da acurácia da PET na avaliação
de doença residual/recorrência em metástases ganglionares, presente na meta-análise de Isles et
al (2008), a partir de 13 estudos (n=12-97 participantes). Para esta situação específica, a PET
mostrou uma sensibilidade sumária moderada (74%, com IC 95% 50-89%) e menor que para
tumor primário de cabeça e pescoço, com especificidade boa e comparável (Esp média sumária
de 88%, com IC 95% 74-95%).
Por fim e ainda em relação a avaliação de doença recorrente, merecem ser destacados os
seguintes aspectos: (1) maior sensibilidade da PET quando os exames são realizados com
intervalos de 10 semanas ou mais do final dos tratamentos (ISLES et al, 2008); (2) a melhor
acurácia com o uso de métodos qualitativos de avaliação das imagens PET foi assinalada por
uma das RS/MA (LIU et al, 2007b), mas não se mostrou significante em outro (PASAMONTES
PINGARRON et al, 2008); (3) melhor acurácia da TC quando utilizados equipamentos de dois ou
multiplos cortes, que TC de corte único (LIU et al, 2007b). Deve-se levar em conta, contudo, que
esses diferenciais baseiam-se em pequenos N e necessitam ser mais bem confirmados.
Outro foco abordado foi o uso da PET no estadiamento pós-diagnóstico e anterior a instituição de
tratamento. Merece menção a meta-análise realizada por Kyzas et al (2008), que se concentrou
no estadiamento inicial ganglionar, elemento de fundamental importância nas decisões
terapêuticas dos pacientes com cânceres da região sob exame. Embora a acurácia global tenha
sido moderada a boa (sensibilidade de 79%, variando entre 72-85%, e especificidade de 86%,
indo de 83-89%), ela cai significativamente para pacientes com linfonodos clinicamente negativos,
isto é, cN0 (sensibilidade de 50%, variando de 37-63%, e especificidade de 87%, oscilando entre
76-93%). Mas é exatamente para esses pacientes — com metástases não palpáveis, mas
positivas na histopatologia — que o tratamento é mais controverso (variando entre conduta
conservadora e cirurgia profilática). Um método diagnóstico que possibilitasse uma indicação
cirúrgica mais seletiva poderia contribuir para redução de morbidade e custos relacionados a
procedimentos desnecessários, mas a performance da PET para este fim foi pouco satisfatória,
não existindo evidências consistentes que suportem seu uso rotineiro para avaliar a presença de
metástases em linfonodos normais.
Exceto a revisão executada pela Agency for Health Technology Assessment In Poland (2006),
nenhuma das RS/MA examinou impacto da PET nas decisões de manuseio clínico-terapêutico.
Esta mostrou que a PET-TC promoveu alterações na condução terapêutica em 32% dos
pacientes.
6. Conclusões e Recomendações
O levantamento e análise realizados apontam que a tecnologia PET possui utilidade clínica nos
cânceres de cabeça e pescoço, destacando-se em particular sua acurácia diagnóstica na
avaliação e diferenciação entre modificações residuais decorrentes do tratamento e recorrência
tumoral, cuja identificação precoce pode permitir intervenções, usualmente cirúrgicas, que podem
21
conferir vantagens na sobrevida. Os estudos incluídos neste PTC mostraram seu desempenho
como superior às técnicas de imagem de base anatômica como TC e MRI. Outra indicação onde a
PET parece acurada e com vantagens sobre as tecnologias usualmente disponíveis para o
manuseio dos cânceres de cabeça e pescoço refere-se ao diagnóstico de tumor primário oculto,
descoberto a partir da presença de metástases linfonodais cervicais, mostrando-se capaz de
detectar cerca de 30% dos tumores ocultos não identificados por outros métodos de imagem.
Por outro lado, as evidências também apontaram que a PET apresenta valor limitado, em virtude
da sua baixa sensibilidade, na avaliação das metástases ganglionares em linfonodos não
clinicamente negativos, uma área onde o manuseio é ainda controvertido e com possibilidade de
procedimentos desnecessários.
Impacto da PET no manuseio clínico-terapêutico foi desfecho pouco avaliado. Os dados
disponíveis, objeto de diversos problemas metodológicos, apontam que a PET poderia contribuir
para uma melhor seleção de pacientes para o tratamento cirúrgico, evitando procedimentos
desnecessários e dissecções radicais de pescoço, e dessa forma reduzindo morbidade e custos.
Não foram identificados quaisquer estudos que efetivamente trouxessem evidências que o uso da
PET poderia impactar nos desfechos em saúde.
Há que se ter em mente, na valorização dos resultados aqui apresentados, os diversos problemas
metodológicos encontrados nos estudos, que determinam um grau de recomendação B (níveis de
evidência dos estudos 3b e, mais raramente, 2b), de acordo com o esquema desenvolvido pelo
Oxford Centre Evidence-based Medicine.
O número de trabalhos avaliando a PET-TC foi bastante reduzido, mas eles tendem a sinalizar
para um melhor desempenho da tecnologia combinada em relação a PET isolada. É recomendada
a realização de trabalhos futuros, que comparem os potenciais diferenciais de acurácia e de
benefício entre a PET e PET-TC.
A Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL, 2006) que quebrou o monopólio estatal de produção de
radiofármacos no país está produzindo um claro movimento de multiplicação de projetos de
instalação de ciclotrons em diversas regiões e estados; a eliminação deste gargalo tecnológico
deverá funcionar como um estímulo adiconal para a compra e instalação de tomógrafos PET, hoje
ainda em pequeno número e restrito quase que totalmente ao setor privado de saúde.
Equipamentos instalados tendem, por si só, a gerar demanda de procedimentos, até como forma
de garantir o ressarcimento do capital empregado e seus custos de manutenção. Isso pode
estimular um uso não racional da tecnologia e elevar as pressões para sua incorporação no
sistema de saúde, seja no SUS, seja pelo setor suplementar de modo mais abrangente.
A PET é uma tecnologia custosa e complexa, que exige além disso um alto grau de expertise dos
profissionais solicitantes e daqueles envolvidos na sua realização e interpretação. Considerando
as evidências levantadas e a necessidade de otimizar o uso dos recursos sanitários, este PTC
recomenda que a eventual incorporação da PET às tabelas brasileiras de reembolso de
procedimentos médicos seja feita com foco em indicações específicas e bem claras, como por
exemplo na avaliação de tumor primário desconhecido com metástases para linfonodos cervicais.
Incorporações em bases abrangentes ou genéricas, como apenas procedimentos PET ou uso da
PET nos cânceres de cabeça e pescoço, poderão vir a favorecer um uso não racional e sem
vantagens clínicas para os pacientes, se a tecnologia for empregada para indicações não
definidas, onerando adicionalmente o sistema de saúde. Nesse sentido, reforça-se a
recomendação que sua eventual incorporação se faça acompanhada pelo desenvolvimento de
protocolos, em processo compartilhado com as sociedades profissionais da área, que auxiliem os
profissionais de saúde quanto às indicações e usos corretos da PET.
Ademais, a organização espacial de equipamentos a serem eventualmente comprados e
instalados pelo setor público, tendo em vista um acesso adequado e equânime, deve procurar
respeitar uma organização em rede, regulada, de caráter regionalizado e com procedimentos
claros de referência e contra-referência, de modo a evitar a pulverização e multiplicação de
22
serviços, que no caso em questão envolvem uma tecnologia altamente custosa e demandante de
significativa expertise profissional.
Considerando ainda o impacto para a organização dos serviços de saúde, sugere-se que
eventuais políticas de incorporação envolvam uma protocolização do acesso dos pacientes ao
procedimento, que inclua a definição precisa das indicações, profissionais aptos a solicitar o
procedimento, necessidade de exames prévios.
A disponibilidade de estudos de custo-efetividade e custo-utilidade é escassa na literatura
internacional e não podem ter seus resultados transladados para nossa realidade, em virtude das
diferenças para com nosso sistema de saúde, com estrutura diversa de custos. Recomenda-se,
assim, como subsidios às decisões sobre a incorporação da tecnologia na condição patológica e
nas indicações pretendidas, o desenvolvimento de estudos de custo-efetividade de base local, que
examinem tanto os benefícios clínicos como os custos relacionados ao uso da PET e que
considerem as especificidades brasileiras.
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23
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monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de radioisótopos de meia-vida curta, para
usos médicos, agrícolas e industriais. Diário Oficial da União, Brasília, 8 fev. 2006. Seção 1, p.1.
Brasil. Emenda Constitucional no. 49. Altera a redação da alínea b e acrescenta alínea e ao inciso xxiii do
caput do art. 21 e altera a redação do inciso V do caput do art. 177 da Constituição Federal para excluir do
monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de radioisótopos de meia-vida curta, para
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ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences. Health Technology Assessment of PET (Positron Emission
Tomography) in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health care of Ontarians
through research, Updated. May 2003, 22p.
ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences. Health Technology Assessment of PET (Positron Emission
Tomography) in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health of Ontarians through
research, Updated. September 2003, 22p.
ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences: Health Technology Assessment of PET (Positron Emission
Tomography) in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health of Ontarians through
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27
8. Anexos
Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas
AETMIS - Agence d´Évaluation des Technologies et des Modes d´Intervention en Santé - http://www.aetmis.gouv.qc.ca
AETS - Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Instituto de Salud Carlos III) - http://www.isciii.es/aets/
AETSA - Andalusian Agency for Health Technology Assessment- http://www.juntadeandalucia.es/salud/aetsa
AHRQ - Agency for Healthcare Research and Quality - http://www.ahrq.gov/
Blue Cross and Blue Shield Association's Technology Evaluation Center (TEC) - http://www.bcbs.com/blueresources/tec/
CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – http://www.cadth.ca
CENETEC - Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud - http://www.cenetec.gob.mx
CRD - Centre for Reviews and Dissemination - http://www.york.ac.uk/inst/crd/
CTAF - California Technology Assessment Fórum - http://www.ctaf.org/
DACEHTA – Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment - http://www.dacehta.dk
ECRI - ECRI Institute - https://www.ecri.org
ETESA - Department of Quality and Patient Safety of the Ministry Health of Chile http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/page/minsalcl/g_conozcanos/g_subs_redes_asist/g_gabinete/calidadyseguridad.ht
m
FCLCC - Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - http://www.fnclcc.fr
HTBS - Health Technology Board for Scotland
ICES – Institute for Clinical Evaluative Sciences - http://www.ices.on.ca/webpage.cfm
IECS - Institute for Clinical Effectiveness and Health Policy - http://www.iecs.org.ar
INAHTA - International Network of Agencies for Health Technology Assessment - http://www.inahta.org/
KCE - Belgian Federal Health Care Knowledge Centre - http://kce.fgov.be
MSAC - Medical Service Advisory Committee - http://www.msac.gov.au/
NHS QIS - Quality Improvement Scotland - ttp://www.nhshealthquality.org
NOKC - Norwegian Knowledge Centre for the Health Services - http://www.nokc.no
SBU - Swedish Council on Technology Assessment in Health Care - http://www.sbu.se
SMM - Norwegian Centre for Health Technology Assessment - http://www.kunnskapssenteret.no/
UETS - Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Agencia Laín Entralgo de Madrid http://www.madrid.org/cs/Satellite?c=CM_Actuaciones_FA&cid=1132046802845&idConsejeria=1109266187266&idListC
onsj=1109265444710&idOrganismo=1109266228196&language=es&pagename=ComunidadMadrid%2FEstructura&pid
=1109265444699&pv=1142497201090&sm=1109266100977#informes
VATAP - VA's Technology Assessment Program - http://www.va.gov/vatap/
28
Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas
MEDLINE
1. Para os unitermos relacionados a PET:
1.1 Unitermos básicos
Tomography, Emission-Computed/
(positron adj emission adj tom ography).ti,ab.
PET.ti,ab.
PET-FDG.ti,ab.
1 or 2 or 3 or 4
Fluorodeoxyglucose F18/
18f fluorodeoxyglucose.ti,ab.
18fdg.ti,ab.
2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab.
2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab.
18f-fdg.ti,ab.
fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab.
1.2 – Unitermos alternativos (baseados em estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e
MIJNHOUT et al (2004).
DEOXYGLUCOSE/
deoxyglucose.ti,ab.
desoxyglucose.ti,ab.
desoxy-glucose.ti,ab.
deoxy-d-glucose.ti,ab.
desoxy-d-glucose.ti,ab.
2deoxyglucose.ti,ab.
2deoxy-d-glucose.ti,ab.
fluorodeoxyglucose.ti,ab.
fluorodesoxyglucose.ti,ab.
fludeoxyglucose.ti,ab.
fluordeoxyglucose.ti,ab.
fluordesoxyglucose.ti,ab.
18fluorodeoxyglucose.ti,ab.
18fluorodesoxyglucose.ti,ab.
18fluordeoxyglucose.ti,ab.
fdg$.ti,ab.
18fdg$.ti,ab.
18f-dg$.ti,ab.
fluor.ti,ab.
2fluor$.ti,ab.
fluoro.ti,ab.
fluorodeoxy.ti,ab.
fludeoxy.ti,ab.
fluorine.ti,ab.
18f.ti,ab.
18flu$.ti,ab.
glucose.ti,ab.
pet.ti,ab.
petscan$.ti,ab.
Tomography, Emission-Computed/
pet ct.ti,ab.
emission.ti,ab.
tomograph.ti,ab.
tomographs.ti,ab.
tomographic$.ti,ab.
tomography.ti,ab.
tomographies.ti,ab.
2. Filtro para revisões sistemáticas
(integrative research review$ or research integration).ti,ab.
((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab.
((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab.
((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab.
(metaanal$ or meta anal$).ti,ab.
meta-analysis/
meta analysis.pt.
(pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab.
(peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab.
29
LILACS
Utilizou-se como unitermos <PET>, <tomografia de emissão de pósitrons>, <cancer> , <câncer de cabeça e pescoço> conjugados aos
aspectos clínicos <diagnóstico>, <estadiamento>, <tratamento> e <predição> e usando como limites <pesquisa em humanos>
BVS - Literatura Científico-Técnica: +id:(\"lil-366375\" OR \"lil-442335\" OR \"lil-457095\" OR \"lil-418594\" OR \"lil-434594\" OR \"lil461328\" OR \"lil-410619\" OR \"lil-408995\" OR \"lil-448907\" OR \"lil-464289\" OR \"lil-441028\" OR \"lil-458645\" OR \"lil-484493\" OR
\"lil-456625\" OR \"lil-348563\")
BIREME – PORTAL DE EVIDÊNCIAS
Usando o portal da Bireme, foram ainda investigadas as bases constituintes do Portal de Evidências em Saúde, usando os uniterm os
<PET>, <positron emission tomography>, <Fluordesoxiglucose F18> e <cancer>, a partir de:
http://evidences.bvsalud.org/php/index.php?lang=pt
30
Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica
Estratégia 1
Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to May Week 1 2009>
Search Strategy:
-------------------------------------------------------------------------------1 Tomography, Emission-Computed/ (23750)
2 limit 1 to (humans and yr="1990 -Current") (16989)
3 (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (20572)
4 PET.ti,ab. (30159)
5 PET-FDG.ti,ab. (232)
6 PET-CT.ti,ab. (2498)
7 PET CT.ti,ab. (2498)
8 6 or 4 or 1 or 3 or 7 or 2 or 5 (45269)
9 Fluorodeoxyglucose F18/ (10728)
10 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1626)
11 18fdg.ti,ab. (499)
12 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (459)
13 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (113)
14 18f-fdg.ti,ab. (1752)
15 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (660)
16 11 or 13 or 10 or 9 or 12 or 15 or 14 (11553)
17 8 or 16 (46332)
18 exp Neoplasms/ (2009636)
19 Neoplasm Staging/ (83133)
20 cancer$.ti,ab. (692744)
21 tumor$.ti,ab. (687280)
22 tumour$.ti,ab. (153643)
23 neoplasm$.ti,ab. (75172)
24 Head.mp. and Neck Neoplasms.ti,ab. (269)
25 staging.ti,ab. (34726)
26 Head.mp. and Neck cancer.ti,ab. (8792)
27 Carcinoma, Squamous Cell.ti,ab. (237)
28 Laryngeal Neoplasm.mp. (58)
29 metastas$.ti,ab. (151044)
30 metastatic.ti,ab. (97487)
31 exp Neoplasm Metastasis/ (123014)
32 exp neoplastic processes/ (256458)
33 neoplastic process$.ti,ab. (1879)
34 33 or 32 or 21 or 26 or 22 or 18 or 30 or 23 or 29 or 25 or 27 or 28 or 20 or 24 or 19 or 31 (2255324)
35 34 and 17 (14308)
36 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (60)
37 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3637)
38 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4560)
39 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (19621)
40 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (24785)
41 meta-analysis/ (21044)
42 meta analysis.pt. (21044)
43 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3554)
44 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8296)
45 39 or 40 or 36 or 41 or 38 or 42 or 37 or 43 or 44 (60393)
46 35 and 45 (143)
47 from 46 keep 1-143 (143)
Estratégia 2
Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to March Week 4 2009>
Search Strategy:
-------------------------------------------------------------------------------1 Tomography, Emission-Computed/ (23725)
2 (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (20284)
3 PET.ti,ab. (29688)
4 PET-FDG.ti,ab. (231)
5 PET-CT.ti,ab. (2410)
6 4 or 1 or 3 or 2 or 5 (44693)
7 Fluorodeoxyglucose F18/ (10559)
8 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1609)
9 18fdg.ti,ab. (494)
31
10 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (453)
11 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (109)
12 18f-fdg.ti,ab. (1723)
13 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (653)
14 8 or 11 or 7 or 13 or 10 or 9 or 12 (11373)
15 6 or 14 (45736)
16 exp Neoplasms/ (2000086)
17 Neoplasm Staging/ (82175)
18 cancer$.ti,ab. (684661)
19 tumor$.ti,ab. (680987)
20 tumour$.ti,ab. (152138)
21 carcinoma$.ti,ab. (349767)
22 neoplasm$.ti,ab. (74684)
23 esophagus cancer.ti,ab. (151)
24 esophag$.ti,ab. (76928)
25 ESOPHAGEAL NEOPLASMS.ti,ab. (205)
26 ESOPHAG$ CARCINOMA.ti,ab. (3452)
27 ESOPHAGEAL cancer.ti,ab. (7514)
28 staging.ti,ab. (34345)
29 metastas$.ti,ab. (149527)
30 metastatic.ti,ab. (96533)
31 exp Neoplasm Metastasis/ (122135)
32 exp neoplastic processes/ (255176)
33 neoplastic process$.ti,ab. (1868)
34 33 or 32 or 21 or 26 or 17 or 22 or 18 or 30 or 16 or 23 or 29 or 25 or 27 or 28 or 20 or 24 or 19 or 31 (2300384)
35 34 and 15 (14114)
36 limit 35 to (humans and yr="1988 -Current") (12571)
37 limit 36 to (clinical conference or clinical trial, all or clinical trial or consensus development conference or consensus
development conference, nih or controlled clinical trial or evaluation studies or government publications or guideline or
meta analysis or multicenter study or practice guideline or randomized controlled trial or "review") (4456)
38 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (58)
39 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3562)
40 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4490)
41 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (18909)
42 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (24133)
43 meta-analysis/ (20524)
44 meta analysis.pt. (20524)
45 42 or 38 or 39 or 40 or 43 or 44 or 41 (50903)
46 (review-tutorial or review-academic or review).pt. (1430325)
47 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3467)
48 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8161)
49 45 or 48 or 47 (58930)
50 49 and 46 (27029)
51 50 and 37 (74)
52 from 51 keep 1-74 (74)
32
Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões
sistemáticas
Parâmetros de avaliação
1. A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível?
2. A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa?
3. Os estudos primários apresentavam alta qualidade metodológica?
4. A avaliação dos estudos incluídos pode ser reproduzida?
5. Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo?
6. Qual a precisão dos resultados?
7. Todos os desfechos importantes foram considerados?
Fonte: MS, 2008: 49 (tomando por base adaptação de GUYATT G e RENNIE D. Diretrizes para Utilização de Literatura Médica –
Fundamentos para a Prática Clínica da Medicina Baseada em Evidências. Edit. Artmed, 1ª Ed., Porto Alegre, 2006.
33
Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Cânceres de Cabeça e Pescoço produzidas por Agências Internacionais de
Avaliação Tecnológica em Saúde
Referência
Autor, data,
(País)
Agência
Foco, metodologia básica, principais achados e conclusões, e recomendações
Facey et al, 2007
(Reino Unido)
NHS
Agency for Health
Technology
Assessment In
Poland, 2006
(Polônia)
Agency for Health
Technology
Assessment In
Poland
Objetivos: (1) avaliar efetividade clínica da FDG-PET em diversos cânceres, entre as quais as neoplasias de cabeça e pescoço; (2) avaliar a utilidade do uso da PET em orientar decisões de
manuseio relacionado ao diagnóstico, estadiamento e reestadiamento e recorrência e resposta ao tratamento.
Metodologia: Revisão Sistemática (RS). Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS com foco em: (1) RS publicadas em inglês a partir de maio/2004 (atualizando revisão rápida prévia do
NHS), que cobriu até esse período: (2) RS publicadas em outros idiomas a partir de 1966; (3) novos estudos primários publicados a partir de 2000. Bases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE e
HTA, pesquisadas em agosto de 2005 para revisões sistemáticas; para estudos primários, pesquisa na base de dados da Cochrane, MEDLINE e EMBASE em agosto de 2005. Avaliação de
qualidade utilizou STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) e QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy).
Resultados e Conclusões:
PET
Diagnóstico:
Diagnóstico de tumor primário — uma RS (4 estudos) e um estudo primário adicional, que mostraram a PET mais sensível e específica que a TC/MRI para diagnóstico. PET — Sens=85-95%,
Esp=80-100%; TC/MRI — Sens=67-88%, Esp=45-75%. A PET não pode repor estas modalidades devido a necessidade de informação anatômica para o tratamento, mas deve ser utilizada em
situações de dúvida clínica.
Diagnóstico de outros tumores primários sincrônicos — uma RS (4 estudos) e um estudo primário adicional, que mostraram que a PET pode detectar alguns tumores não evidenciados por outras
modalidades, mas existem falso negativos (Sens PET= 83%). PET deve ser usada associada à TC e MRI.
Diagnóstico de tumor primário oculto com metástases ganglionares cervicais — duas RS (cada uma com 8 estudos) e 2 estudos primários adicionais, que mostraram que a taxa de VP da PET,
mesmo em situações de falha de detecção por outros métodos de imagem, é de 30%; tumores perdidos pela PET geralmente <0,5cm.
Mudanças no manuseio clínico-terapêutico – alguma evidência de que uso da PET evita pan-endoscopia e múltiplas biópsias.
Estadiamento Ganglionar: três RS e 12 estudos primários adicionais
4 estudos em pacientes com linfonodos clinicamente negativos (N0) – sensibilidade da PET muito mais baixa (0-40%) que biópsia de aspiração com agulha fina de nódulo sentinela (75%-100%)
8 estudos em populações mistas ou com estadio não especificado – PET ou PET-TC com Sens=80% e Esp=80-97%, comparável ou melhor que TC ou MRI na maioria dos estudos
Mudanças no manuseio clínico-terapêutico: um estudo mostrando que uso associado de PET e biópsia de nódulo sentinela reduziu dissecções radicais de pescoço em 45/62 pacientes (73%), em
comparação a TC (35/62 pacientes, 56%)
Re-estadiamento/recorrência:
2 RS (com 15 e 10 estudos) e 7 estudos primários adicionais, mostraram PET com sensibilidade de aproximadamente 80% e Esp≥90%, mais elevadas que TC/MRI
Mudanças no manuseio clínico-terapêutico: Uma RS com 8 estudos mostrando alguma evidência de mudança, decorrente se detecção de metástases distantes em 7/22 pacientes (32%); PET
induziu a mudanças nos planos terapêuticos pré-PETem 39% (maioria, reposição de cirurgia por conduta expectante; resultados de seguimento mostraram que as mudanças foram correwtas em
90% dos casos),
Resposta ao Tratamento:
6 estudos (N total=162) avaliaram PET na predição de resposta ao tratamento (diferentes tratamentos e populações de pacientes) — não houve evidencias claras do valor da PET, com inúmeras
falsas classificações de resposta
Mudanças no manuseio clínico-terapêutico: Um estudo mostrou mudanças no tratamento em 8/23 pacientes (35%), mas influência precisa da PET pouco clara
Planejamento Radioterápico:
3 estudos, 47 pacientes, usaram PET no planejamento da RT, que resultou em mudança no volume total a ser irradiado e no número de linfonodos a serem irradiados
PET-TC
Diagnóstico: Um estudo prospectivo mostrou que a PET-TC detectou mais casos de tumor primário oculto (12/21=57%) que a PET isolada e ambas foram mais sensíveis que TC
Estadiamento/re-estadiamento: 4 estudos, 2 retrospectivos — PET-TC teve acurácia levemente superior (cerca de 10%) à PET isolada (algumas vezes, sensibilidade maior, outras, maior
especificidade)
Mudanças no manuseio clínico-terapêutico: 2 estudos — PET induziu mudanças em 20% dos pacientes
Planejamento Radioterápico: Três estudos (88 pacientes) mostraram mudanças no volume ou na dose de radiação, comparáveis a TC
Objetivos: Comparar a relação de custo-efetividade entre a PET-TC e tecnologias diagnósticas em oncologia, financiadas pelo setor público polonês. Como parte deste estudo, a agência explora
a eficácia diagnóstica da PET-TC em neoplasmas localizados em 12 sítios diferentes, um dos quais o câncer de cabeça e pescoço, objeto deste PTC.
Metodologia: Revisão sistemática+meta-análise. Período de busca: 1998 e 03/2006. Bases: MEDLINE, Cochrane Library e EMBASE, além das agências NICE, SBU, NCCHTA, CADTH, INAHTA,
MSAC. Idiomas: inglês e polonês. Critérios de inclusão claramente definidos. O documento não apresentou o levantamento de custos, nem a análise custo-efetividade, propostos no objetivo.
Resultados: Sobre o tumor de cabeça e pescoço foram identificados 932 estudos, que culminou com a inclusão de 4 estudos.
Acurácia diagnóstica:
34
Localização de tumor primário em pacientes com metástases em linfonodos: Um único estudo (Branstetter, 2005) (N=65 participantes), que comparava PET-TC com a TC no diagnóstico de
tumores malignos de cabeça e pescoço (lesões primárias, recorrência pós-tratamento e metástases para linfonodos cervicais de foco primário desconhecido). PET — Sens=98% (IC 95%, 88100%), Esp= 92% (IC 95%, 84-97%); TC — Sens= 74% (IC 95%, 59-86%), Esp= 75% (IC 95%, 64-84%). Acurácia global: PET-TC=94% (IC 95%, 89-98%), TC=74% (IC 95%, 66-82%); diferença
foi estatisticamente significativa.
Detecção de metástase óssea de tumor de boca: Acurácia global — PET-TC=94% (IC 95%, 80-99%), SPECT-TC=88% (IC 95%, 73-97%), TC isolada=97% (IC 95%, 85-100%%), o que representa
94%, 88% e 97% dos pacientes corretamente diagnosticados com PET-TC, SPECT-TC e TC, respectivamente. As diferenças na acurácia, sensibilidade e especificidade não foram
estatisticamente significativas.
Mudanças no Manuseio:
Dois estudos examinaram de forma específica este tópico (Wild, 2005; Kashy, 2005) e tiveram seus resultados combinados em uma meta-análise. Uso da PET-TC promoveu alterações na
condução terapêutica em 32% dos pacientes (IC 95%, 21-44%).As principais mudanças observadas foram: mudanças na área planejada para radioterapia; mudanças na modalidade terapêutica
(QMT ao invés de RT e/ou cirurgia), QMT-RT paliativa ao invés de terapêutica; alguns procedimentos desnecessários foram poupados.
Segurança:
Não foram identificadas evidências de efeitos indesejados com o uso da tecnologia.
Conclusões: Os autores concluem que a PET-TC é superior a TC em estudos para estadiamento, avaliação de recorrência pós-tratamento e localização de tumor primário em pacientes com
metástases em linfonodos
→ Por se tratar de uma revisão sistemática, maiores detalhes sobre os resultados estão disponíveis na tabela síntese destas revisões.
Cleemput
2005
(Bélgica)
et
al,
KCE
Objetivos: 1) revisar a evidência existente sobre a acurácia diagnóstica, efetividade clínica e custo-efetividade da PET em diversas aplicações clínicas, entre as quais os cânceres de cabeça e
pescoço ; 2) descrever a situação da PET na Bélgica, incluindo sua regulação, freqüência de uso e custos para o serviço nacional de saúde; 3) formular recomendações para organização dos
serviços que utilizam a PET na Bélgica.
Metodologia: revisão da literatura em busca de publicações sobre PET, incluindo RS e estudos primários, através do uso de ferramentas de validação do estudo em função da qualidade do seu
desenho.
Principais focos:
a) Eficácia diagnóstica e efetividade clínica – busca inicial incluiu RS e publicações em ATS. Bases: MEDLINE, EMBASE, HTA Database, NHS Economic Evaluation Database, DARE e PubMed.
Sites de agências de ATS: AETMIS, AETS, AETSA, AHRQ, AHFMR, CIHR, CAHTA, AATRM, CEDIT, Sundhedsstyrelsen, DACEHTA, NHS, NICE, FNCLCC, HAYES, HSTAT-NLM, Minnesota
DoH, NCCHTA, CRD, HTAi, ICES, ICSI, INAHTA, MSAC, NZHTA, OHPPR, RAND, SNHTA, Blue Cross Blue Shield, MIHSR, CCOHTA. Períodos de publicação: RS – 12/ 2001 a 04/2005;
Agências de ATS –1991-2004; Estudos primários – 2002- 2005. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol. Avaliação de qualidade: QUADAS (estudos primários); checklist da
INAHTA (para avaliações das agências) e critérios da Cochrane holandesa (para as revisões sistemáticas)
b) Custo-efetividade – pesquisa por avaliações econômicas nas Bases: MEDLINE, EMBASE, Econlit, HTA database, DARE e NHSEED. Período de publicação: a partir de 2000, com inclusão de
dois trabalhos publicados antes de 2000, inseridos devido ao seu modelo de decisão. Avaliação da qualidade: baseado em checklist de Drummond para avaliações econômicas (ver ano).
Resultados:
Diagnóstico de tumor primário oculto, com metástases para linfonodos cervicais: dois relatórios de agências.
HTA-BCBS (2000): 8 estudos (10 a 29 pacientes/estudo, n total=138, nível de evidência 2), publicados até maio de 2000, mostraram PET – Sens=69% (variando de 44-100%) e Esp= 69% (20100%). Examinados dois subgrupos na detecção de tumores primários: (1) exame clínico e de imagem negativos – 4 estudos VP-PET (pooled)=28%. (2) exames com outras modalidades de
imagem não necessariamente negativos — 4 estudos — VP-Pet (pooled)=36%. Resultados de VP em estudos comparativos: PET= 47% vs TC/MRI=33% (N=15); PET= 31% vs Endoscopia=8%
(N=13); PET = 50% vs TC= 0% (N=10); PET= 35% vs MRI= 36% vs TC= 22% (N=20).
HTA- MSAC (2001): Oito estudos (N=166 pacientes). Detecção de tumor primário oculto SCC — 5 estudos —VP-PET= 27%. Detecção de tumor primário oculto, com populações mistas (SCC ou
histopatologia diferente) — 3 estudos VP-PET= 33%. PET levou a mudanças no manuseio – 4 estudos (19/90 pacientes).
Diagnóstico de tumor primário oculto (suspeita de carcinoma e metástases em outros locais que não gânglios cervicais): um relatório de agência e uma revisão sistemática.
HTA-BCBS (2002) — 4 estudos (N= 47 pacientes). PET mostrou adequada performance diagnóstica na detecção de locais de metástases adicionais em pacientes eleitos para terapia local ou
regional de locais de metástase a partir de tumor primário oculto. PET mudou manuseio clínico-terapêutico em 36% dos pacientes (15/42)
RS+meta-análise (Delgado-Bolton et al, 2003) — 15 estudos (298 pacientes), publicados de jan/1994 a maio/2001. Padrão de referência: histopatologia, procedimentos de imagem ou clínicos,
além de seguimento. Estudo incluiu 199 pacientes com metástase cervical e sapraclavicular e 99 pacientes com metástases em outros locais. PET — Sens=87% (IC 95%, 81-92%); Esp= 71% (IC
95%, 64-78%).
Diagnóstico:
RS (Vermeersch, 2003) — 4 estudos comparativos com TC/MRI, publicados entre 1989 e fev/2003. PET — Sens= 67-95%, Esp= 67-100%; MRI/TC — Sens= 67- 88%, Esp= 44-%; Diferença de
Esp entre PET e TC/MRI - p=0,06.
Estadiamento: 2 relatórios de agências e 2 revisões sistemáticas.
HTA-BCBS — estadiamento inicial do câncer de cabeça e pescoço (predominantemente SCC de faringe, laringe, cavidade oral, lábios e glândulas salivares). Estadiamento ganglionar —8 estudos
(N=239 pacientes). 4 estudos comparativos com TC (N=123 pacientes): PET —Sens sumáriai=81%, Esp sumária= 97%; TC — Sens sumária= 72%, Esp sumária= 89%. 3 estudos comparativos
com MRI (N=106): PET — Sens sumária= 91%, Esp sumária= 88%; MRI — Sens sumária= 82%, Esp sumária= 83%.
HTA-MSAC 2001 — estadiamento inicial do câncer de cabeça e pescoço (SCC de trato superior aerodigestivo). Estadiamento ganglionar — 14 estudos comparativos com TC/MRI. Esp da PET <
90% em um único estudo e maior que os comparadores. Sens da PET similar aos comparadores em 3 estudos (83%, 100%, 75%). Em 3 outros estudos, PET Sensi= 100%, 57%, 50% e o
comparador: 78%, 80% e 40%. Mudanças no manuseio=25% (8/32 pacientes)
35
Goerres (2003) —RS — acurácia da PET no estadiamento ganglionar cervical —SCC e adenocarcinoma, mas sem especificações dos locais de tumor — 11 estudos (n=8-106 pacientes),
publicados até out/ 2001. PET— Sens= 81%, Esp= 79%, LR+= 3,9 (IC 95% , 2,5-5,9), LR-= 0,24 (IC 95%, 014-0,41) (unidade de análise pacientes=396); LR+= 17,3 (IC 95%, 10,9-27,3), LR-= 0,19
(IC 95%, 0,13-0,27) (unidade de análise linfonodos=3294
Vermeersh (2003) — RS —17 estudos comparativos com TC e MRI. PET — Sens≥80%, Esp≥90% em 6 estudos. Sens e Esp significativamente mais altas (p=0,01) que TC/MRI.
Reestadiamento: 2 relatórios de agências e duas RS.
HTA-BCBS (2000) —pós-cirurgia ou radioterapia, SCC incluindo faringe, laringe, cavidade oral, lábios e glândulas salivares — 24 estudos (até maio de 2000; N= 10 a 48pacientes/ estudo). PET —
Sens sumária= 90%, Esp sumária= 76%. PETmelhor que seus comparadores em 6 estudos (N=140) e pior que TC em um único estudo (N=13).
HTA-MSAC (2001) — detecção de câncer residual ou recorrente —15 estudos comparativos com TC/MRI (n=10 a 66 pacientes). PET — Sens> 85% em 14/15estudos, TC/MRI Sens>85% em 4/15
estudos. PET —Esp>80% em 10/15 estudos, TC/MRI Esp>80% em 6/15 estudos.
Goerres (2003) — RS — 10 estudos (N=13-50 pacientes, N total=350 pacientes) —reestadiamento ganglionar em pacientes com recorrência. PET — Sens= 88%, Esp= 78%, LR+= 4.0 (IC 95%,
2,8-5.6), LR-=0,16 (IC 95%, 0,10-0,25).
Vermeersch (2003) —RS — 15 estudos comparativos com TC/MRI. PET — Sens>80% e Esp>90% em 6 estudos PET possui sensibilidade e especificidade significativamente maiores que TC/MRI
(respectivamente, p=0,01 e p=0,02.
Conclusões:
As evidências pareces suportar o uso da PET no diagnóstico primário quando TC/MRI são indeterminados. Para estadiamento, existe evidência de eficácia diagnóstica tanto na avaliação de
metástases ganglionares regionais quanto à distância. Para reestadiamento e avaliação de doença recorrente/residual no pós-tratamento, também há evidências de eficácia diagnóstica da PET.
Caetano et al,
2004
(Brasil)
DECIT
Objetivo: Avaliar a efetividade diagnóstica da PET em diversas condições clínicas, entre as quais o câncer de cabeça e pescoço, de modo a subsidiar decisões quanto à incorporação nas tabelas
de reembolso do SUS.
Metodologia: Busca e síntese de revisões já produzidas por agências internacionais de ATS sobre o tema, tomando por base a INAHTA e Colaboração Cochrane. Idiomas: inglês, espanhol,
francês, português. Periodo de busca: março/2004.
Resultados:
Uso da PET no câncer de cabeça e pescoço foi analisada por 8 agências internacionais de Avaliação Tecnológica, compreendendo um total de 12 estudos, a saber: VATAP – EUA (1996, 1998),
HTAC – EUA (1999), NHSRD-HTA – Inglaterra (1999); AETSA – Espanha (2000); AHRQ/MEDICARE – EUA (2000); MSAC – Austrália (2001); AETMIS – Canadá (2001), ICES – Canadá (2001,
maio e setembro/2003, janeiro/ 2004). Algumas agências realizaram de atualização de seus relatórios e mudaram suas avaliações, conforme novos estudos foram sendo realizados e incorporados.
O foco das avaliações voltado inicialmente para a detecção e estadiamento do tumor primário, pré-tratamento. Posteriormente, os estudos dedicaram-se ao emprego da PET na investigação da
doença recorrente e metastática para gânglios cervicais.
Revisão feita pela Agência AHRQ americana (2000) sugeriu que havia evidências para indicação do uso da PET na identificação do tumor primário. Os estudos da Agência Canadense ICES, mais
recentes, indicaram o uso da PET apenas na detecção do carcinoma recorrente em que os métodos convencionais fossem inconclusivos e onde recorrência pudesse ser curada por uma terapia
definitiva subseqüente.
Já os estudos e revisões das agências VATAP (1996), VATAP (1998), HTAC 1999, AETSA (2000), MSAC (2000) concluíram que não existiam suficientes evidências que comprovassem a
superioridade da PET no diagnóstico e/ou acompanhamento de tumores da cabeça e pescoço, quando cotejado com os métodos alternativos já disponíveis. O papel da PET na avaliação ou
predição da resposta do tratamento também pareceu requerer avaliações adicionais.
Em termos dos impactos potenciais da PET nos processos de cuidado, a MSAC (2000) demonstrou que a detecção de locais primários pela PET tinha o potencial de guiar mudanças no tratamento
de pacientes. Não ficava claro pelas evidências disponíveis, entretanto, se essa detecção permitia melhorias no prognóstico em saúde no longo prazo. Além disso, as conclusões do ICES em 2001
mostraram que a PET era superior à TC na avaliação pré e pós-operatória para carcinoma escamoso. As atualizações da mesma agência em 2003 e 2004 confirmaram estes resultados, inclusive
quanto a superioridade da PET à TC em relação a sensibilidade e especificidade, mas persistia inconclusivo se o uso deste exame viria a diminuir a utilização de TC e MRI.
→ As diversas agências abordadas na avaliação do DECIT estão mais bem detalhadas, de forma individualizada, neste PTC. Para ver metodologia e resultados, examiná-las nessa tabela.
Conclusões:
A partir das revisões levantadas e examinadas, o relatório concluiu que era grande o grau de discordância entre as diferentes agências sobre a utilidade da PET neste câncer, necessitando-se de
maiores evidências.
ICES, 2004 (Abril)
Canadá (Ontário)
ICES, 2004
(Janeiro)
(Canadá /
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
RS que atualiza revisão publicada em Janeiro de 2004. Pesquisa bibliográfica fechada em Maio/2004. Bases bibliográficas e critérios de inclusão iguais.
Resultados e conclusões são iguais aos descritos na versão anterior de Janeiro de 2004.
RS que atualiza revisão publicada em setembro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em janeiro/2004. Bases bibliográficas e critérios de inclusão iguais.
Resultados e conclusões são iguais aos descritos na versão mais atualizada, de abril de 2004.
No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
ICES, 2003
(Setembro)
(Canadá
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
RS que atualiza revisão publicada em maio de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em setembro/2003. Bases bibliográficas e critérios de inclusão iguais.
Resultados e conclusões absoltamente iguais aos descritos na versão mais atualizada, de abril de 2004.
No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
ICES, 2003
(Maio)
Canadá
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
RS que atualiza revisão publicada em fevereiro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em maio de 2003. Bases bibliográficas e critérios de inclusão iguais.
Resultados e conclusões iguais aos descritos na versão mais atualizada de Fevereiro de 2003.
No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
36
ICES, 2003
(Fevereiro)
Canadá
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
Bradbury et al,
2002
(Escócia)
Health Technology
Board for Scotland.
AETS,2001
(Espanha)
Agencia de
Evaluación de
Tecnologías
Sanitarias
Instituto de Salud
Carlos III - Ministerio
de Sanidad y
Consumo
Dussault et al,
2001
Agence d’Évaluation
des Technologies et
Objetivo e Metodologia: RS que atualiza revisão publicada em maio de 2001. Busca fechada em outubro/2002. Bases e critérios de inclusão foram iguais aos descritos em ICES, 2001.
Resultados: Foram encontrados 7 estudos, todos com grau B.
Estadiamento:
Além do estudo destacado na avaliação de 2001 (comparando PET, TC e avaliação histológica), foram incluídos outros trabalhos.
Um estudo (Brink et al) comparou a PET com histologia do pescoço para carcinomas da cabeça e pescoço recém-diagnosticados e relataram Sens=71% e Esp=92%.
Outro estudo (Hannah et al) comparou a PET com a TC e à histologia no mesmo cenário e mostraram: PET — Sens=82% e Esp=100%; TC — Sens==81%, Esp=80%.
Em um estudo prospectivo de 48 idosos doentes, a PET teve Sens=72% e Esp=99%, semelhante à TC (67% e 97% respectivamente).
A PET pode ser superior à TC na avaliação pré-tratamento de gânglios linfáticos sem envolvimento clinico aparente.
Um estudo prospectivo de 56 pacientes com câncer de cabeça e pescoço relatou que a PET do tórax produziu informações adicionais em apenas 1 paciente comparado a imagem convencional
(provas de outras formas não detectadas de metástases pulmonares).
Detecção de recidiva: Além do estudo identificado no trabalho de 2001, foi destacado outro trabalho prospectivo, com 44 pacientes com suspeita de recorrência do câncer de cabeça e pescoço. A
PET mostrou Sens=96% e Esp=61%, superior à combinação de TC+MRI (Sens=73% e Esp=50%).
Conclusões:
Uma avaliação mais precisa das metástases ganglionares cervicais tem potencial de reduzir a freqüência de dissecções linfonodais desnecessárias. A PET pareceu possuir melhor especificidade e
sensibilidade que a TC nessa detecção. Não é claro que a adoção da PET seria capaz de reduzir a utilização destas tecnologias ou quais as mudanças produzidas em termos de tratamento e
resultados.
Capacidade de PET para identificar doença recorrente foi alta e se uso rotineiro poderia ser apropriado se métodos convencionais de diagnóstico de recidiva forem inconclusivos e se a recorrência
puder ser curada com a posterior terapia definitiva.
Objetivos: Determinar o papel da PET na avaliação e condução clínica do câncer, além de seu custo-efetividade em termos de impacto na morbidade e mortalidade.
Metodologia: Revisão sistemática (RS) associada a estudo de custo efetividade sobre a aplicação da PET-TC em neoplasmas selecionados, dentre os quais os tumores de cabeça e pescoço. A
descrição metodológica da revisão atende aos critérios de qualidade estabelecidos para avaliação de RS. Bases MELINE, PRE-MEDLINE e EMBASE, até março/abril de 2002, sem restrição de
idiomas, apenas sistemas PET-dedicado.
Identificados-580 estudos clínicos e 49 estudos econômicos sobre os tumores de cabeça e pescoço, mas os autores, com base na qualidade da evidência clinica, disponibilidade de informações
para modelagem econômica e importância de cada tipo de câncer na Escócia, optaram por concentrar sua atenção no uso da PET em tumores de pulmão. Justificam sua decisão com base na
falta de estudos para subsidiar a avaliação econômica e a pobre qualidade das informações clínicas para outros neoplasmas, dentre os quais os de cabeça e pescoço. Informações disponíveis
sobre efetividade clínica apresentados de forma narrativa.
Resultados e conclusões: PET pode ser útil no diagnóstico de recorrência do tumor pós-tratamento, quando outros exames de imagem são inconclusivos, em decorrência de tecido cicatricial.
Tem valor no estadiamento tumoral e identificação de tumor primário de localização ignorada, oferecendo como benefício o tratamento radioterápico mais seletivo, mas as evidências carecem de
solidez. Assinalam que a tecnologia é custosa, não estando claro se seu potencial diagnóstico implicaria em benefícios terapêuticos.
Objetivo: 1) Avaliar as evidências disponíveis sobre a contribuição da PET-FDG no manejo de pacientes oncológicos, incluindo os cânceres de cabeça e pescoço; (2) comparar a informação
diagnóstica fornecida pela PET com a de outras tecnologias disponíveis e seu potencial impacto no manuseio clínico-terapêutico.
Metodologia: Revisão sistemática conforme os princípios metodológicos da Veteran Health Administration-VHA (MDRC) e da Cochrane. Bases: Cochrane, MEDLINE, EMBASE e CANCERLIT,
utilizando estratégia de pesquisa ampla (unitermos). Busca sem restrição de idiomas. Período de publicação: junho/2001. Os artigos foram avaliados segundo critérios de qualidade, utilizando
critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine
Resultados:
16 artigos incluídos (N=12-188 participantes): 4 retrospectivos, 9 prospectivos e 3 sem informação, todos de acurácia diagnóstica. Em termos de qualidade metodológica: 3 artigos classe B, 6
artigos classe C e 7 da classe D, todos com grupo controle.
Estadiamento T do tumor primário: PET mostrou validade limitada pela falta de definição anatômica (Hanasono et al, 1999).
Estadiamento ganglionar cervical: PET mostrou superiorioridade em relação às outras técnicas de imagem: PET — Sens= 80-100%, Esp=85-94%, VPP=57-90%, VPN=92-100%, Acurácia
diagnóstica= 85-95%; métodos convencionais — Sens=65-88%, Esp=40-85%, VPP=40-88%, VPN=72-98%, Acurácia diagnóstica= 53-90%. Ademais, apresenta a vantagem de realizar estudo de
corpo inteiro em uma única exploração, permitindo detectar possíveis metástases à distância
Diagnóstico diferencial entre recorrência tumoral e alterações fibróticas/necróticas pós-tratamento: PET mostrou melhor desempenho que a TC e MRI: PET —Sens= 71-95%, Esp=80-100%,
VPP=84-100%, VPN=88-93%, Acurácia diagnóstica= 77-85%; métodos convencionais — Sens=53-100%, Esp=33-83%, VPP=55-88%, VPN=58-100%, Acurácia diagnóstica= 59-92%.
Eficácia diagnóstica da PET utilizando métodos semi-quantitativos /SUV não pareceu ser superior a comparação com análise visual (Li et al, 2001).
Metástases ganglionares cervicais de tumor de origem desconhecida: PET possuiu capacidade diagnóstica superior as outras técnicas: Sens=75-85%, Esp=80%, VPP= 60-92%, VPN= 89%,
Acurácia diagnóstica =73-79%; TC — Sens=33%, Esp=64%, VPP=20%, VPN=78%, Acurácia diagnóstica= 57%.
Monitoramento do tratamento: a PET mostrou maior especificidade que as técnicas morfoestruturais (PET – Esp=73-83%, TC – Esp= 33-50%), diferenciando os pacientes respondentes a terapia
daqueles sem resposta, o que permite modificar precocemente os planos terapêuticos.
Conclusões: FDG-PET pode ser útil ou complementar para outras técnicas de imagens na detecção de recorrências em pacientes previamente tratados e com suspeita clinica ou radiológica de
recidiva. Há necessidade de estudos prospectivos desenhados adequadamente com o objetivo de melhor esclarecer o papel da PET em outras aplicações.
Objetivo:Identificar evidências sobre a utilização clínica da PET nas áreas de oncologia, cardiologia e neurologia/psiquiatria e formular recomendações a partir dessas evidências para o uso da
PET em Québec. Foram investigadas diversas neoplasias, entre as quais os cânceres de cabeça e pescoço
37
(Canadá/Quebec))
des Modes
d’Intervention en
Santé
(AÉTMIS)
ICES, 2001
(Canadá /Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
MSAC, 2001
(Austrália)
MSAC. Medicare
Services Advisory
Committee
Metodologia: 1) revisão dos documentos da Federação de Médicos Especialistas de Quebec (FMSQ) sobre PET; 2) exploração de documentos sobre PET a partir dos sites de diversas
organizações, incluindo: CMI, MHTAC, VA-TAP, INAHTA, Blue Cross Blue Shield, MSAC, HCFA, CEDIT, NHS, AETSA; 3) busca de publicações, através de protocolo pré-estabelecido, nas
seguintes bases de dados: MEDLINE, EMBASE, Cancerlit, Cochrane Library e bases de avaliação econômica de tecnologias de saúde. Período de publicação: 1999 a 2001. Idiomas: inglês,
francês, espanhol ou alemão. Avaliação da qualidade segundo Flynn & Adams (VA-TAP, 1996): níveis de qualidade A, B, C e D. Não é possível afirmar, contudo, que se trate de revisão
sistemática.
Resultados:
Foram incluídos 11 trabalhos sobre a acurácia da PET nos cânceres de Cabeça e Pescoço, dos quais nove ensaios clínicos.
Detecção de tumor primário: 1 estudo
Di Martino et al (2000): PET —Sens=95%, Esp=92%; TC —Sens=68%, Esp=69%; Endoscopia —Sens=95%, Esp=85%; US —Sens=74%, Esp=75%
Detecção de recidiva: 5 estudos, um dos quais não permitiu o re-cálculo de Sens e Esp (Jungehulsing et al, 2000)
Di Martino et al (2000): PET —Sens=100%, Esp=100%; TC —Sens=62%,Esp=80%; Endoscopia —Sens=100%, Esp=80%; US —Sens=67%, Esp100%
Lowe et al (2000): PET —Sens=100%, Esp=93%; Métodos Convencionais de imagem —Sens=38%, Esp=85%
Lonneux (2000): PET —Sens=95%, Esp=61%; TC+MRI —Sens=73%, Esp=50%
Farber et al (1999): PET —Sens=86%, Esp=93%; MRI —Sens=71%, Esp=33%
Detecção de Tumor Primário de Localização Desconhecida: 3 estudos, em dois dos quais não foi possível re-cálculo da Sens e Esp (Perie et al, 2000; Lassen et al, 1999)
Bohuslavizki et al (2000): PET —Verdadeiro-Positivo:37,8%, Falso-Positivo: 22,2%
Detecção de Câncer de Tireóide:
Tiepolt et al (2000): Métodos convencionais de imagem (MIC) comparáveis à PET — Sens=69%; para lesões >1,5cm, PET —Sens=96% e MCI —Sens=62%, para aqueles entre 1 e 1,5cm.
Conclusões:
Sobre a utilização clínica da PET nos cânceres de cabeça e pescoço, a AÉTMIS a recomenda:

para identificação de um tumor primário desconhecido na presença de metástases em gânglios cervicais;

na avaliação da extensão dos gânglios cervicais quando os métodos de imagem convencionais são negativos; e,

na detecção de recidivas ou de tumores residuais e na diferenciação de uma massa cicatricial.
Não é recomendada na monitorização da resposta terapêutica.
Objetivo: (1) avaliar a acurácia diagnóstica, efeitos nos resultados em saúde e custo-efetividade em diversas neoplasias, entre as quais o câncer de cabeça e pescoço; (2) identificar das
indicações clínicas para as quais a PET é mais provável de ser demonstrada como acurada e custo-efetiva em futuro próximo.
Metodologia: Revisão sistemática produzida a partir das seguintes bases: Medline, HealthStar . Cancerlit, Cochrane Library, além de literatura cinzenta e bases de web, até Dez 2000. Critérios de
inclusão: neoplasias selecionadas, idioma inglês e estudos com n > 12. Análise de qualidade feita pela adaptação de um sistema utilizado pela Administração dos Veteranos (VA) e do NHS,
apenas sendo selecionados estudos com escore A/B (melhor qualidade).
Resultados: Foram selecionados 2 trabalhos, todos com grau B.
Estadiamento: Um estudo de 71 pacientes (Kau et al), para a detecção de metástases ganglionares cervicais, com verificação histológica como padrão-ouro, comparando PET, TC e MRI: PET —
Sens=87%, Esp=94%, VPP=90% e VPN=93%; TC — Sens=65%, Esp=47%, VPP=40% e VPN=72%; MRI —Sens=88%, Esp=40%, VPP=51% e VPN=83%. Os valores obtidos sugerem que a
PET tem uma especificidade e valor preditivo positivo nitidamente superior.
Detecção de recidiva: Um trabalho de 44 pacientes com estágio III-IV do câncer em estudo de seguimento clínico, através da comparação da PET, TC e de exame clínico. PET teve Sens=100%
comparado a 38% para TC e 44% para o exame clínico. Todos os três métodos apresentaram especificidade boa a excelente: PET=93% PET, TC=85%, exame clínico=100%.
Impacto potencial do PET nos processos de cuidados: PET superior à TC na avaliação do carcinoma de cabeça e pescoço pré e pós-terapia e pode reduzir uso de TC neste cenário clínico.
Conclusões: Assinalou que havia utilidade da PET nas seguintes aplicações clínicas: estadiamento dos gânglios linfáticos cervicais (se o resultado vai influenciar terapia) e na detecção do
carcinoma recorrente (se o resultado puder ter influência terapêutica).
Objetivo: Estabelecer a acurácia diagnóstica da PET, PET-TC e TC em diversas aplicações oncológicas, entre as quais os cânceres de cabeça e pescoço.
Metodologia: RS. Bases: Cochrane, MEDLINE, EMBASE, CancerLit e SciSearch. Sem restrição de idiomas. Critérios de inclusão: PET ou PET-TC com sistemas dedicados e FDG; ≥ 10
pacientes; Ca de cabeça e pescoço (incluindo pacientes com câncer primário desconhecido), idioma inglês. Excluídos artigos duplicados ou com informação insuficiente. Avaliou-se criticamente a
qualidade metodológica dos estudos, seguindo critérios da BEM (Cochrane).
Resultados:
48 estudos (incluindo 1 artigo submetido e 4 abstracts), todos descrevendo séries de casos; nenhum ECCR ou estudo incluindo grupo controle. Maioria dos estudos voltados para acurácia
diagnóstica; poucos traziam informação sobre influência dos resultados PET no manuseio clínico e nenhum examinou impacto nos desfechos em saúde.
Segundo o foco, os trabalhos incluídos na RS distribuíram-se em: (1) estadiamento —apenas estadiamento primário – 12; estadiamento+avaliação de doença residual/recorrente – 10; (2) detecção
de doença residual/recorrente – 13; (3) detecção de tumor primário desconhecido – 9; (4) avaliação de resposta ao tratamento – 4.
Os autores dos trabalhos primários utilizaram uma grande variedade de métodos no cálculo da acurácia diagnóstica (pacientes, número de gânglios, número de dissecções, etc), dificultando a
comparabilidade e a obtenção de medidas de síntese.
Estadiamento:

FDG-PET apresentou uma elevada acurácia diagnóstica na detecção do sítio primário e metástases ganglionares em pacientes com carcinoma de células escamosas (SCC) de cabeça e
pescoço recém diagnosticado;

FDG-PET mostrou acurácia comparável ou superior a TC, MRI e a combinação de TC e MRI na detecção de envolvimento ganglionar no estadiamento destes pacientes.
38
PET pareceu fornecer informação adicional na avaliação das metástases ganglionares nos pacientes recém diagnosticados, com potencial de afetar o manuseio dos pacientes. Ainda foi
possível identificar, contudo, se as alterações no manuseio melhoravam o desfecho em saúde dos pacientes.
Detecção de Doença Residual/Recorrente:

PET mostrou alta sensibilidade e acurácia global e pareceu ser superior a TC, MRI e a combinação TC/MRI, mas estas conclusões basearam-se em número pequeno de pacientes. O
elevado valor preditivo negativo da PET sugeria que um exame PET negativo era provável de representar ausência verdadeira de doença.

PET forneceu informação adicional, com potencial de afetar o manuseio dos pacientes: elevado VPN da PET pode permitir evitar tratamentos desnecessários para doença recorrente e a
tecnologia pode, potencialmente, permitir introdução mais precoce de terapia para casos recidivantes (cirurgia, RT ou QMT). Não ficou claro, contudo, se esse tratamento mais precoce afeta
os desfechos finalísticos em saúde.
Detecção de tumores primários ocultos em pacientes diagnosticados com metástases ganglionares por SCC

PET pareceu ter valor nessa detecção, particularmente quando da falha de outros métodos nessa identificação: a tecnologia detectou aproximadamente 30% dos tumores ocultos não
identificados por outros métodos.

Detecção do tumor primário tem potencial de conduzir a mudanças no manuseio dos pacientes, mas não ficou claro se a detecção do sitio tumoral primário produz melhoria no prognóstico ou
nos resultados de longo prazo.
Avaliação de resposta ao Tratamento

O papel da PET em avaliar ou predizer a resposta ao tratamento requer o desenvolvimento de mais estudos, com maiores amostras e melhor desenho metodológico.

Lozano e la
Blanca, 2000.
(Espanha)
Agencia de
Evaluación de
Tecnologías
Sanitarias de
Andalucía (AETSA)
Objetivo: Sintetizar informações sobre a eficácia e efetividade da PET em diversas condições clínicas, uma das quais o câncer de cabeça e pescoço, com o objetivo de auxiliar a tomada de
decisão sobre sua introdução no sistema público de saúde da Andaluzia.
Metodologia: Revisão da literatura (não é possível afirmar que revisão sistemática, embora pareça abrangente e bem realizada). Bases: MEDLINE; EMBASE; avaliações tecnológicas prévias INAHTA, Colaboração Cochrane e base de dados de avaliação econômica do NHS-CRD. Período de publicação: 1995 -1998. Estudos e informes foram avaliados em termos da metodologia
empregado e da validade de suas conclusões, a partir do nível de evidências, mas não há maiores detalhamentos sobre o método de avaliação destas.
Resultados:
Estadiamento:

Detecção de doença primária – Estudos de muito baixa qualidade, que impedia quaisquer conclusões

Detecção de metástases para linfonodos cervicais - Dados de dois estudos (melhor qualidade) sugeriram desempenho da PET semelhante ao das imagens anatômicas e superior ao exame
clínico, em pacientes com diferentes estágios da doença, mas não menciona que existe significância estatística. Em pacientes com N-0, a PET parece ter pior performance diagnóstica que
naqueles com doença mais avançada, mas a falta de dados importantes nestes estudos torna difícil avaliar sua eficácia. Estudo retrospectivo de 14 pacientes com estadio N-0 pelo exame
clínico mostra uma maior precisão diagnóstica da PET, em comparação com a TC, apesar de não haver significância estatística. A combinação PET-TC aumenta a acurácia.
Resposta ao tratamento: Um estudo (Lowe et al, 1997 – nível C) sugeriu boa acurácia da PET para distinguir resposta completa ao tratamento, mas amostra pequena, sem dados comparativos. E,
embora uma PET positiva possa indicar a presença de tumor residual, um resultado negativo pode exigir a realização de biópsia para excluir falso-negativos.
Detecção de doença recorrente: Um estudo sobre recorrência local (n=12 pacientes) e outro sobre recorrências linfáticas (n=13) (Wong, 1997), no qual a PET mostrou uma alta sensibilidade para
a detecção de recorrências em local primário, mas não havia dados comparativos. No que diz respeito à detecção de recorrência linfática, a PET apresentou sensibilidade semelhante exame
clínico e foi mais sensível que a TC ou MRI, mas maior especificidade que os outros métodos.
Conclusões e Recomendações: Considerando o baixo nível de evidências, a AETSA não recomenda o uso rotineiro da PET no manuseio dos cânceres de cabeça e pescoço. Só teria alguma
indicação de uso da tecnologia nos casos negativos a TC/MRI, onde existe uma elevada probabilidade de recorrência pré-teste: casos muito selecionados com maior probabilidade de benefícios.
O trabalho destaca ainda a necessidade de realização de estudos controlados, prospectivos, cegos e multicêntricos (número adequado de sujeitos) para poder definir a utilidade da PET.
Legenda: DOR — odds ratio diagnóstica; ECR — estudos clínicos não randomizados; ECNR — estudos clínicos não randomizados; Esp — Especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose; FDG-PET— PET
com o radioisótopo FDG; IC — Intervalo de Confiança 95%; MA — Meta-análise; MRI – Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC — PET associada com
Tomografia Computadorizada; QMT — Quimioterapia; ROC — Receiver Operating Characteristic; RS — Revisão sistemática; RT — Radioterapia de tórax; RX — Radiografia de tórax; Sens —
Sensibibilidade; SPECT – Tomografia de emissão de fóton único; TC — Tomografia Computadorizada; US – ultra-sonografia
39
Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET nos Cânceres de Cabeça e Pescoço
Referência
(Autor, data), País
Instituição
Recomendações
Forastiere et al,
2009
(Reino Unido)
NCCN National
Comprehensive
Cancer Network
Foco: Atualiza a versão do guideline publicada no segundo semestre de 2008, sobre o manuseio oncológico dos tumores de cabeça e pescoço.
Metodologia: Guideline elaborado por Painel de Especialistas, com 29 profissionais entre oncologistas, cirurgiões, radioterapeutas, otorrinolaringologistas e intensivistas.
Resultados:
São realizadas orientações para diferentes sítios de tumores de cabeça e pescoço: lábio, cavidade oral, orofaringe, hipofaringe, nasofaringe, laringe supraglótica e glótico, seios paranasais
(etmoidais e maxilar), glândulas salivares e câncer primário.
Amplia significativamente as indicações da PET frente que se encontrava recomendado nos guidelines de 2008.
As recomendações para esta tecnologia nos cânceres citados passam a ser:

Orofaringe
 na investigação diagnóstica e estadiamento inicial, recomendação de uso adicional da PET-TC (ou, alternativamente, TC com contraste) à TC ou MRI
 no seguimento de pacientes pós-tratamento, recomenda-se intervalo de tempo para o primeiro exame PET de 12 semanas ou mais após seu término para reduzir a taxa de falsopositivos.

Hipofaringe

na investigação diagnóstica e estadiamento inicial, recomendação de uso adicional da PET-TC (ou, alternativamente, TC com contraste), à TC ou MRI

PET-TC é especificamente recomendada para doença em estadio III-IV

Laringe glótica e supraglótica
 na investigação diagnóstica e estadiamento inicial, recomendação de uso adicional da PET-TC (ou, alternativamente, TC com contraste e cortes finos através da laringe), à TC ou MRI
 no seguimento de pacientes pós-tratamento, recomenda-se intervalo de tempo para o primeiro exame PET de 12 semanas ou mais após seu término para reduzir a taxa de falsopositivos.

Nasofaringe
 na investigação diagnóstica e estadiamento inicial, recomendação de uso adicional da PET-TC (ou, alternativamente, TC com contraste), à TC ou MRI;
 recomenda-se expressamente seu uso nos pacientes estadios 2-3 /N2-3, para avaliação de metástases à distância (tórax, fígado e ossos)

Câncer primário oculto com metástases cervicais
 De forma genérica (como um dos métodos de imagem que podem ser utilizados), no caso de outros testes serem negativos na sua detecção.
 No caso de câncer oculto primário, a PET pode ser usada para confirmar impressões clínicas, detectar um tumor primário desconhecido e para o acompanhamento clínico.
Chan e Felip, 2008
(Europa)
European Society
for Medical
Oncology
Chan e Felip, 2008
(Europa)
European Society
for Medical
Oncology (ESMO)
Foco: Recomendações para diagnóstico, tratamento e acompanhamento do câncer em nasofaringe.
Metodologia: Não descrita
Recomendações:
Cita a PET como tecnologia promissora para avaliação de metástases distantes em pacientes de elevado risco e pacientes com anormalidades clinicas ou laboratoriais, mas na ausência de
evidências mais consistentes recomenda a TC de abdome para este fim.
NOTA: Atualiza recomendações da European Society for Medical Oncology (ESMO), sobre a protocolo de prática relacionado a mesma neoplasia, de 2007.
Objetivo: Definir recomendações clínicas para o câncer da nasofaringe (NPC) para diagnóstico, tratamento e seguimento.
Metodologia: Não há maiores detalhes sobre metodologia utilizada, mas condutas sugeridas possuem indicação do nível de evidência/recomendação.
Recomendações:

Na parte relativa ao estadiamento e avaliação do risco, o guideline informa que o câncer nasofaríngeo deve ser estadiado clinicamente conforme os critérios da International Union against
Cancer (UICC) e American Joint Committee on Cancer (AJCC), tomando por base os seguintes procedimentos de rotina: história clínica e exame físico, incluindo exame de pares cranianos;
hemograma completo; bioquímica sérica, incluindo fosfatase alcalina; raios X; nasofaringoscopia; TC ou MRI da nasofaringe e da base da cabeça e pescoço:

Menciona também que a investigação por imagem de metástases distantes deve ser considerada em pacientes de alto risco e naqueles pacientes com anormalidades clínicas ou bioquímicas
detectadas.

Para esse propósito, considera e o uso de PET, sob investigação, parece promissor. Como alternativas, menciona cintigrafia óssea e TC de tórax e abdomem superior (Nível de evidência III,
B).
Fletcher et al, 2008
(EUA)
Society of Nuclear
Medicine
Guidelines elaboradas por um painel de especialistas constituído pela Society Nuclear Medicine americana.
Foco: Desenvolver e recomendações acerca do papel e indicações da FDG-PET em oncologia, incluindo entre suas aplicações o uso nos cânceres de cabeça e pescoço.
Metodologia: Revisão da literatura, com foco em revisões sistemáticas e ECCR, e painel de especialistas (radiologistas e especialistas, em medicina nuclear, com experiência em PET; oncologistas;
hematologistas; pesquisadores em serviços de saúde com experiência no uso de medicina baseada em evidências).
Resultados
40
Qualidade da evidência sobre uso da PET nestes cânceres foi avaliada como apenas moderada.
Recomenda uso da PET em:

Diagnóstico de tumor primário oculto, com metástases ganglionares cervicais
 Recomenda a adição aos testes de imagem rotineiramente utilizados, quando estes são negativos.
 Considera que existem evidências de qualidade moderada mostrando a PET capaz de identificar tumor primário oculto em mais de 20% dos pacientes com achados clínicos negativos.
 Considera que independente da positividade ou não dos achados PET, biópsia deve ser realizada. Nos casos de PET positiva, biópsia dirigida; quando PET negativa, múltiplas biópsias
às escuras. No caso de PET negativa, devem ser feitos esforço pela possibilidade de falso-negativos. O valor de pan-endoscopia antes ou posterior a PET necessita ser decidida em
uma base individual.

Estadiamento regional e à distância
 Considerada que PET deve rotineiramente adicionada a TC e MRI para melhorar o estadiamento
 Justifica a recomendação com base nas evidencias moderadas procedentes de 3 RS, que apontam que essa adição provavelmente melhora importantes desfechos em saúde e pode ser
benéfica.

Avaliação de recorrência
 Recomenda-se a adição a TC e MRI, face a evidências de que essa adição provavelmente melhora importantes desfechos em saúde e pode ser benéfica.
Não recomenda o uso para o diagnóstico de tumor primário (evidências de qualidade ruim, benefícios incertos)
Forastiere et al,
2008
(Reino Unido)
NCCN National
Comprehensive
Cancer Network
Foco: Atualiza a versão do guideline publicada no primeiro semestre de 2008, sobre o manuseio oncológico dos tumores de cabeça e pescoço.
Metodologia: Guideline elaborado por Painel de Especialistas, com 29 profissionais entre oncologistas, cirurgiões, radioterapeutas, otorrinolaringologistas e intensivistas.
São realizadas orientações para diferentes sítios de tumores de cabeça e pescoço: lábio, cavidade oral, orofaringe, hipofaringe, nasofaringe, laringe supraglótica e glótico, seios paranasais
(etmoidais e maxilar), glândulas salivares e câncer primário.
Recomenda o uso de PET nas seguintes situações:

De forma genérica (como um dos métodos de imagem que podem ser utilizados), na avaliação do câncer primário oculto com metástases cervicais, no caso de outros testes serem negativos
na sua detecção.

No câncer de nasofaringe, para avaliação de metástases à distância no estadio 2-3/N2-3 da doença – associado ao uso da TC ou de PET-TC.

Se a PET for usada no seguimento de pacientes tratados com câncer de orofaringe e de laringe, o guideline recomenda que o primeiro exame deva ser realizado em pelo menos 12 semanas
após tratamento para reduzir a taxa de falso-positivos.

No caso de câncer oculto primário, PET pode ser usada para confirmar impressões clínicas, detectar um tumor primário desconhecido e para a acompanhamento.
Pívot e Villanueva,
2007
European Society
for Medical
Oncology
Foco: Recomendações para diagnóstico, tratamento e acompanhamento de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.
Metodologia: Não descrita
Recomendações: Não cita a PET como tecnologia indicada no diagnóstico ou acompanhamento destes tumores.
SIGN, 2006
(Escócia)
Scottish
Intercollegiate
Guidelines
Network (SIGN),
2006
Objetivo: Orientar a prevenção, diagnóstico, tratamento e seguimento e reabilitação, formulando recomendações genéricas para todos os tipos de câncer de cabeça e pescoço. Aqui, serão incluídos
somente os cânceres de laringe, hipolaringe, orofaringe e de cavidade oral.
Metodologia: Revisão sistemática, com busca nas bases MEDLINE, EMBASE, CINAHL e biblioteca Cochrane. Período de busca: 1998 a 2004 (para alguns casos, pesquisa a partir de 1990).
Pesquisa em páginas da internet: Programa de Protocolos da Nova Zelândia, Associação Médica Canadense, buscador de protocolos da Biblioteca Eletrônica Nacional para a Saúde (NeLH) e
Protocolos da US Nacional Clearinghouse. Na formulação de recomendações, consenso entre os especialistas.
Resultados:

FDG-PET (assim como a aspiração por agulha fina guiada por US) foi recomendada quando o estadiamento nodal pela TC ou pela MRI é equívoco, para aumentar a acurácia do estadiamento
nodal.

Em pacientes com metástases em linfonodos cervicais ou com suspeita de câncer de cabeça e pescoço recorrente, quando a TC ou a MRI não demonstrarem um tumor primário óbvio, a FDGPET será a próxima escolha na investigação.
NICE, 2004
(Reino Unido)
National Institute
for Clinical
Excellence.
Foco: Objetiva orientar a provisão de serviços no Reino Unido, considerando as comunidades clínica e não clínica, necessários para o cuidado a pacientes com cânceres de cabeça e pescoço, no
âmbito do NICE/NHS.
Metodologia: Levantamento bibliográfico (foco em revisões sistemáticas e meta-análises), avaliação segundo princípios da MBE (não especifica métodos), e opinião de especialistas.
Resultados:

Estadiamento
 Recomenda que todos os pacientes com cânceres aerodigestivos (lábios, boca, cavidade oral, glândulas salivares, faringe, cavidade nasal e seios da face, laringe e tireóide) devem
realizar radiografia de tórax, ultrassom (realizado por um especialista), TC e MRI. Se as técnicas de imagem evidenciarem possível invasão tumoral do crânio, paciente deve ser
referido a quipe multidisciplinar com expertise especifica para tratar o problema.
 Considera a PET tecnologia promissora, que deve ser usada, se disponível, quando for importante diferenciar entre nódulos pulmonares secundários malignos ou benignos.

Doença Recorrente ou segundo câncer primário
 Recomenda que a PET (particularmente PET-TC) deve estar disponível para ser usada nos casos de suspeita de doença recorrente, especialmente em pacientes que tenham recebido
41
radioterapia prévia e onde a dúvida clínica persiste após utilização de outros métodos de imagem.
Legenda: ECCR — Estudo clínico controlado randomizado; FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; MRI –Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC — PET associada com Tomografia
Computadorizada; RS — revisão sistemática; TC —Tomografia Computadorizada; US – ultra-sonografia
42
Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET no Cânceres de Cabeça e Pescoço
Estudos
Brouwer et al, 2008
Isles et al, 2008
Kyzas et al, 2008
Pasamontes Pingarron et al, 2008
Liu et al, 2007
Agency for Health Technology
Assessment In Poland, 2006
Vermeersch et al, 2003
(1)
Pergunta
(2)
Busca
S
S
S
S
S
S
5
P
S
S
S
P
7
S
P
8
S
Parâmetros
(3)
(4)
(5)
Qualidade dos
Reprodutibilidade Homogeneidade
estudos primários
dos estudos
1
2
P
S
N
3
4
P
P
N
NI
S
NI
6
S
S
P
S
S
9
S
NI
N
P
S
N
10
N
(6)
Precisão dos
resultados
S
S
S
S
(7)
Inclusão de desfechos
relevantes
Acurácia
Acurácia
Acurácia
Acurácia
S
Acurácia
Acurácia, mudança no
manuseio clínico-terapêutico
Acurácia
N
11
N
Abreviaturas: S – Sim; N – Não; P – Parcial; NA – Não informado
Observações:
1 — Presença de moderada quantidade de estudos retrospectivos (37%); com N pequenos (42% com ≥ 31 pacientes), teste de referência aplicado a a todos os
pacientes em apenas 25% dos estudos; pacientes consecutivos em apenas 12,5%
2 — Heterogeneidade leve mas N pequeno de estudos e de pacientes impediu avaliar causas para essa heterogeneidade.
3 — Diversos estudos retrospectivos (22%) e com populações de estudo muito pequenas (66% com ≤30 participantes), vieses e variabilidade entre os trabalhos
4 — O trabalho original não traz a pontuação dos diversos estudos incluídos segundo os escores de qualidade, apenas informa vieses e variabilidade entre os
trabalhos
5 — A revisão foi feita utilizando apenas pesquisa na base MEDLINE; a falta de pesquisa em outras bases pode implicar na não inclusão de algum estudo
relevante.
6 — É referido que os estudos apresentaram-se heterogêneos no que se referia à especificidade, mas foram testados e não foram identificados como responsáveis
por essa hetrogeneidade: (a) presença de sintomas que levassem a suspeita de recorrência tumoral; (b) método de avaliação dos resultados PET; (c) qualidade
metodológica dos estudos
7 — O texto trata de 12 neoplasmas diferentes, descrevendo a metodologia com detalhes, mas de forma genérica. Dessa forma, a questão que orientou a busca
específica para o tumor de cabeça e pescoço fica pouco clara.
8 — A restrição de idiomas pode incorrer no risco de excluir referências importantes.
9 — Foram utilizados quatros estudos primários, com três focos diferentes. Os estudos selecionados atendem de 50 a 64% dos critérios dequalidade definido pelos
autores..
10 — Os estudos tinham focos e metodologias diferentes.
11 — Resultados apontam superioridade de uma tecnologia sobre a outra, em algumas aplicações, mas os estudos de referência são pequenos e de qualidade
inadequada para subsidiar afirmativas sólidas.
43
Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET nos Cânceres de Cabeça e Pescoço
Estudo
Foco da aplicação
Tipo de Estudo
Características da População e do
Desenho de Estudo
Desfechos
Resultados
Limitações
Principais Conclusões
Brouwer et al,
2008
Avaliação de
doença residual ou
recorrência póstratamento
Revisão sistemática com
meta-análise
Intervenção: PET
→Foco específico em câncer de
laringe e na avaliação de recorrência
pós-tratamento com RT
Nº estudos incluídos= 8, N total = 181
(N=7-75pacientes)
Metanálise=7 estudos, N=75
pacientes:
Medidas de acurácia (IC
95%)
Acurácia
Dois estudos incluíam
exames PET
realizados por
equipamento não
dedicado (dual-head
coincidence imaging).
Qualidade dos
estudos muito variável
Nº de estudos
pequeno, impedindo
avaliar causas de
heterogeneidade, não
sendo possível
análise por subrupos
Qualidade dos
estudos limitada Meta-análise realizada
a partir principalmente
de estudos com nível
de evidência 3 e 4
Foco da meta-análise apenas
em carcinoma de laringe. Não
foram incluídos pacientes
com outras neoplasias
A acurácia da PET foi
considerada de moderada a
boa
Sugeriu-se realização de um
ECCR comparando a PET
com o manuseio diagnóstico
convencional
Dois estudos incluíam
exames PET
realizados por
equipamento não
dedicado (dual-head
coincidence imaging).
Dados insuficientes
PET apresenta boa acurácia
para monitorar resposta ao
tratamento e recidiva no
câncer de cabeça e pescoço,
em particular para a detecção
de doença residual/recorrente
no sitio primário
Bases: MEDLINE/ e EMBASE
Busca de referências
cruzadas
Período de busca: jan/1990 a
abril/2007
Idiomas: sem restrição
Critérios de inclusão e
exclusão: bem explicitados.
Recálculo das medidas
Avaliação de qualidade
metodológica: Cochrane
Methods Group on Screening
and Diagnostic Tests
 câncer de laringe — N=67
 câncer de hipo/orofaringe— N=8
Padrão de referência: Histologia +
seguimento clínico ≥ 12m.
 Visual — 50%
 Semiquantitativo — 12,5%
Características dos estudos (% do
total):








Avaliação de
doença residual ou
recorrência póstratamento
Revisão sistemática com
meta-análise
Intervenção: PET




Prospectivos: 63%
Todos pacientes submetidos a um
teste de referência válido — 25%
Relato de perdas —12,5%
Falta de informação sobre
avaliação PET independente de
outras informações clínicolaboratoriais — 88%
Espectro restrito de pacientes —
75%
Pacientes consecutivos — 25%
Descrição dos critérios de
inclusão — 88%
Descrição dos critérios de
inclusão — 25%
PET aplicada de forma
padronizada — 88%
Definição do critério de teste PET
+ — 63%
27 estudos incluídos
Populações e Aplicações estudadas:
Bases: MEDLINE/Pubmed,
Cochrane
Período de busca: até
outubro/2007
 Sens= p > 0,73
 Esp= p=0,05
Em estudos com N pequenos, Sens e Esp
mais elevadas que em estudos maiores
Três estudos traziam informação sobre uso
de TC/MRI, mas apenas um permitia o
cálculo das medidas de acurácia
TC
Comparador: não
Prevalência da doença – 29-63%
Avaliação dos resultados PET


Isles et al, 2008
 sensibilidade
 especificidade
 sROC
 Indice Q*
Modelo de efeitos
randômicos
Doença residual/Recorrência no
sitio primário - 20 estudos (N=897; QUADAS= 9-12)
Doença residual/Recorrência em
metástases ganglionares – 13
estudos (N=12-97; QUADAS=8-
Sens= 80-100%
Sens média sumária= 89% (IC 95% 8094)
 Esp= 63-100%
 Esp média sumária= 74% (IC 95% 64-83)
 Q*=80%
Avaliação de Heterogeneidade (ponto de
corte


Medidas de acurácia (IC
95%)
 sensibilidade
 especificidade
 VPP
 VPN
Modelo de efeitos
Sens= 58% (vs PET=80%)
Esp= 100% (vs PET=81%)
Acurácia
Doença residual/Recorrência/ no sitio
primário:



Sens= 50-100%
Sens média sumária= 94% (IC 95% 8797)
Esp= 50-100%
44
Idiomas: restrito ao inglês
Critérios de inclusão: bem
explicitados.
Não são explicitados critérios
de exclusão
Recálculo das medidas
Avaliação de qualidade
metodológica: QUADAS
Avaliação de
heterogeneidade: intervalo de
tempo pós-tratamento,
modalidade de tratamento
(RT, QMT), padrão de
referência
Uso
11)
Padrão de referência: Histologia
(biópsia ou espécime cirúrgico) e
tempo de sobrevida livre de doença.
randômicos
Comparador: não
Características dos estudos:
Prospectivos: 77%
ECCR=0%
Com algum tipo de
cegamento*=18,5%
 Intervalo de tempo entre
tratamento e exame PET: 1m13anos
 Duração do seguimento= não
disponível em 15 estudos (55,5%)
Avaliação de Qualidade:



Sens= 25-100% (não calculada em dois
estudos, por ausência de pacientes com
doença)
 Sens média sumária= 74% (IC 95% 5089)
 Esp= 53-100%
 Esp média sumária= 88% (IC 95% 74-95)
 VPP médio sumário= 49% (IC 95% 29-70
 VPN médio sumário= 96% (IC 95% 8499%)
→ Exclusão da observação com valores
extremos, produz pouca diferença (Sens
média sumária=74%; Esp média
sumária=87%)
Efeito do intervalo entre tratamento e
exame PET:

Escores totais: 8-12 (em 14)
Escores para variabilidade e viés
foram os que apresentaram
maiores diferenças entre os
estudos, mas não há maiores
detalhes sobre pontuação de
escores específicos
 Escores do QUADAS não foram
utilizados como peso para a metaanálise, mas modelo testou
impacto nos resultados
Análise de Subrupos
Intervalo entre tratamento e exame
PET:




Kyzas et al,
2008
Estadiamento
inicial (ganglionar).
Revisão sistemática com
metanálise
Intervenção: PET
Bases: Medline
Busca de referências
cruzadas
Período de busca: julho/ 2007
Idiomas: Sem restrição.
Critérios de inclusão e
exclusão: claramente
definidos.
Razões de exclusão dos
estudos referidas
Avaliação de Qualidade
Metodológica: não explicita
Dados sobre pacientes disponíveis
em 32 estudos (N=1901 pacientes)
Acurácia diagnóstica da PET — N=
1236
Teste de referência: histopatologia
(excisão cirúrgica)
Comparador: TC, PET-TC, MRI,
biópsia de aspiração por agulha fina
guiada por USG
Características dos Pacientes:
Envolvimento dos linfonodos:


Intervalo ≥10 semanas – 8
estudos
Intervalo < 10 semanas – 6
estudos
Nº artigos incluídos= 35 estudos.
cN0 — clinicamente negativos
para metástases — 10
estudos(N=311 pacientes)
 Esp média sumária= 82% (IC 95% 76-86)
 VPP médio sumário= 75% (IC 95% 68-82)
 VPN médio sumário= 95% (IC 95% 92-97)
→ Adição do score QUADAS ao modelo –
ausência de efeito na sensibilidade, mas
efeito na especificidade, com correlação
entre maiores escores QUADAS e
especificidades mais baixas (p=0,04)
Doença residual/Recorrência em
metástases ganglionares

Medidas de acurácia (IC
95%)






sensibilidade
especificidade
curva SROC
Valor preditivo negativo
Razão de
verossimilhança
positiva
Razão de
verossimilhança
negativa
para investigação de
outras possíveis
causas de
heterogeneidade,
como diferenças nas
modalidades de
tratamento e tipo de
padrão de referência
utilizado.
Meta-análise realizada
a partir principalmente
de estudos com nível
de evidência 3 e 4
VPN bastante altos, tanto
para doença
residual/recorrente no sitio
primário quanto para
metástases ganglionares,
mas, devido a ocorrência de
FP, o VPP é baixo (75% no
sítio primário e 49% para
metástases linfonodais).
Aumento de sensibilidade da
PET quando exame realizado
com maiores intervalos de
tempo pós-tratamento
(≥10sem); especificidade
parece não se alterar com o
tempo
Qualidade
metodológica dos
estudos primários
deficiente: pequeno nº
de pacientes cN0
incluídos,
interpretação dos
resultados da PET
não independente do
resultado de outros
métodos, ausência de
analises associadas a
localização do tumor
primário.
PET mostrou acurácia subótima na detecção de
metástases ganglionares
clinicamente negativas.
Embora sensibilidade geral
moderada/elevada (79%), a
PET identificou somente
metade dos pacientes com
metástases não palpáveis,
mas positivas na
histopatologia.
Especificidade muito boa.
Sensibilidade significativamente maior em
exames realizados ≥ 10 semanas póstratamento (p=0,002), mas dados
insuficientes para avaliar de forma precisa
tamanho da diferença
Sem diferenças na Especificidade
Acurácia Global:
 Sensibilidade = 79% (72-85)
 Especificidade = 86% (83-89)
Acurácia para Pacientes com linfonodos
cN0:
 Sensibilidade = 50% (37-63)
 Especificidade = 87% (76-93)
Acurácia dos estudos com ocultamento
da interpretação:
 Sensibilidade = 72% (51-87)
 Especificidade = 87% (76-92)
→ Desenho do estudo e tipo de avaliação do
resultado PET não tiveram significância
estatística na acurácia do teste.
Síntese da razão de verossimilhança:
Tratamento deste tipo de
tumor em pacientes
clinicamente positivos está
45
padrão utilizado
cN+ — clinicamente positivos para
metástases — 6 estudos (N=127
pacientes)
 cN0+cN+ — 19 estudos (N=798
pacientes) (% de CN0 < 50%)
Características dos Estudos:
Desenho:
10%– 94%; 20% - 87%; 30% - 80%; 40%
- 72%, 50% - 64%; 60% - 53%; 70% 43%, 80% - 0,30%
Comparação da performance da PET com
outros métodos diagnósticos:

Prospectivo - 13 estudos (N=590
pacientes) —39,4%
 Retrospectivo - 10 estudos
(N=382 pacientes) — 30%
 Sem informação - 9 estudos
(N=264 pacientes)
Cegamento aos resultados:



Sem informação - 22 estudos (N=
850 pacientes) — 66,6%
 Sim - 5 estudos (278 pacientes)
 Não - 5 estudos (108 pacientes
Avaliação da positividade da PET:




Pasamontes
Pingarron et al,
2008
Avaliação de
doença residual ou
recorrência póstratamento
Revisão sistemática com
meta-análise
Intervenção: PET
Bases: MEDLINE/PRÉMEDLINE, complementada
por busca em anais de
congressos e busca cruzada
de referências
Período de busca: até
janeiro/2006
Idiomas: restrito ao inglês
Critérios de inclusão e
exclusão bem explicitados.
Razões de exclusão dos
estudos referidas
Recálculo das medidas

TC
Qualitativa - 19 estudos (N=759
pacientes) — 55,5%
Semiquantitativa -8 estudos
(N=366 pacientes) — 24%
Sem informação - 5 estudos
(N=111 pacientes)
Nº artigos incluídos – 18 (n=12-143
pacientes; n total =912)
PET - N total = 666 (idade= 13-91,
média de idade=56,8 anos; sexo
masculino 74,4%)
Comparador: nenhum
Padrão ouro: histopatológico e/ou
seguimento clínico
Intervalo de preenchimento de critério
considerado adequado em cada
artigo variou de 42,6%-89,3%, com
média de 63,6%
Critérios com melhor grau de
preenchimento (>70% dos artigos):
descrição do desenho do estudo e da
seleção dos pacientes (91,3%);
situação que conduziu a solicitação
estabelecido e as imagens
radiológicas têm pouca
influência na decisão
terapêutica. Para pacientes
clinicamente negativos,
tratamento é controverso
(variando entre conduta
conservadora e cirurgia
profilática). Um método
diagnóstico que possibilitasse
uma indicação cirúrgica mais
seletiva poderia contribuir
para redução de morbidade e
custos relacionados a
procedimentos
desnecessários. Entretanto, a
performance da PET para
este fim foi pouco satisfatória,
não existindo evidências
consistentes que suportem
seu uso rotineiro da PET para
avaliar a presença de
metástases em linfonodos
normais.
 Verossimilhança + = 5,84 (4,59-7,42)
 Verossimilhança - = 0,24 (0,17-0,33)
→ Resultados semelhantes, independente da
localização da metástase.
Relação entre prevalência de metástase e
valor preditivo negativo (VPN):

TC, PET-TC, MRI, aspiração por agulha
fina guiada por USG (24 estudos):
Não há grandes diferenças, embora
estimativas sugiram que Esp e Sens da
PET podem ser 5 a 7% maiores que as
dos métodos convencionais.
Métodos específicos:
PET com maior sensibilidade (82% vs
74% ) e especificidade que TC (86% vs
76%), mas intervalos de confiança estão
sobrepostos.
MRI

PET tem sensibilidade idêntica a MRI
(78% vs 78%) e especificidade maior
(85% vs 80).
→ Sem diferenças estatisticamente
significantes quando PET é comparada a TC,
PET-TC, MRI, aspiração por agulha fina
guiada por USG, mas número de estudos
pequeno.

Medidas de acurácia (IC
95%)
 sensibilidade
 especificidade
 VPP
 VPN
 Odds ratio
Modelo de efeitos
randômicos
Acurácia
Sensibilidade=80-100%
Sensibilidade sumária= 94% (IC 95% 9196%)
 Especificidade=73-100%
 Especificidade sumária= 80% (IC 95% 7684%)
 OR= 51,68 (IC 95%, 30,34-88,05)
 LR+ = 4,25 (IC 95%, 3,17-5,72)
 LR- = 0,11 (IC 95%, 0,07-0,16)
 Area sROC=0,94%
Avaliação de heterogeneidade




Sensibilidade — homogeneidade
(X2=0,3)
Especificidade — heterogeneidade
(X2=0,001), mas sem heterogeneidade
significativa quanto a presença dos dois
critérios examinados (presença de
Resultados quanto à
avaliação de
qualidade
concentrados na
questão do relato
adequado do
preenchimento de
cada critério e não
exatamente em seu
cumprimento
adequado.
Entretanto, autores
relatam alta qualidade
metodológica e
diferenças na
qualidade dos estudos
não guardando
Acurácia diagnóstica da PET
no diagnóstico da recorrência
suspeitada em tumores de
cabeça e pescoço elevada .
FDG sensibilidade alta e
especificidade intermediária.
Pequena presença de falsopositivos pode ser de valor no
manuseio dos pacientes e
aponta para sua utilidade no
diagnósticos de recorrências
tumorais.
Heterogeneidade entre os
estudos no que se refere à
especificidade,
provavelmente foi devida a
alta probabilidade pré-teste
46
Avaliação de qualidade
metodológica: critérios para
testes diagnósticos de
Huebner et al (1996) e de
Delgado et al (2003)
Avaliação de
heterogeneidade:


Liu et al, 2007
Avaliação de
doença residual ou
recorrência póstratamento
Critérios de inclusão e
exclusão bem explicitados.
Razões de exclusão dos
estudos referidas
Recálculo das medidas
Avaliação de qualidade
metodológica - QUADAS
Avaliação de
heterogeneidade: ano,
tamanho da amostra, padrão
de referência, idioma,
modalidade de imagem,
qualidade metodológica
Análise de subgrupo:


sintomas levando a suspeita de
recorrência e método de avaliação do
teste PET).,
correlação com
diferenças em seus
resultados.
de doença recorrente.
Carência de estudos
utilizando ultimas
gerações das
tecnologias sob
exame: PET-TC, TC
helical de mais de 4
cortes e MRI de alto
campo magnético
(>3Tesla)
Possibilidade de viés
de seleção por
restrição aos idiomas
inglês e chinês
Não foi avaliado viés
de publicação pelo
uso da análise de
Funnel plot.
PET muito mais acurada que
TC e MR, sendo a melhor
modalidade de imagem para
a detecção de doença
residual ou recorrência de
carcinoma nasofaríngeo.
Presença de sintomas (vs
avaliação de rotina)
Interpretação da PET
(visual vs semiquantitativo
SUV)
Revisão sistemática com
meta-análise
Intervenção:
PET
Bases: MEDLINE, EMBASE,
CBMdisc, Cochrane Database
of Systematic Review,
Science Direct.
Busca cruzada de referências.
Período de busca: jan/1990 a
Maio/2007
Idiomas: restrito ao inglês e
chinês

da PET (86,1%), e confirmação do
diagnóstico final (88,5%)
Critérios com piores índices de
preenchimento: Características da
população estudada (sem informação
em 56,9%) e mudanças induzidas no
manuseio (72,2%).
Nº artigos incluídos – 21 artigos com
33 estudos, assim distribuídos:
PET — 11 estudos (N=578)
TC — 13 estudos (N=681)
MRI — 9 estudos (N=470)
PET TC —1 estudo
Comparador: TC e MRI
Padrão ouro:
Histopatológico – 8 estudos;
Histopatológico + seguimento clínicoradiológico ≥ 6m(25)
Tempo de seguimento >12 meses –
100%
Período de tempo do exame póstratamento >3-4 meses - 23 estudos
(92%), variando de 3-70 meses
Idioma –inglês – 18 estudos (54,5%)
Método de avaliação das imagens
PET:
 Qualitativo – 4 estudos
 Quantitativo – 1 estudo
 Qualiquantitativo – 6 estudos
Tipo de scannner TC:
Não helical – 2 estudos
Helical de corte único – 5 estudos
Helical de dois cortes – 3 estudos
Helical de múltiplos cortes – 1
PET - tipo de interpretação
estudo
dos resultados (visual vs
 Sem informação – 2 estudos
semiquantitativo/SUV)
Espessura do corte de TC:
TC – tipo de scanner (não
 ≥ 5mm - 6 estudos
helical, helical de corte
 Sem informação – 2 estudos
único vs helical multiCampo magnético da MRI:
cortes); espessura do
corte (<5mm vs >5mm)
 ≥ 1,5 T = 4 estudos
MRI – campo magnético
 1,0 T= 2 estudos




Medidas de acurácia (IC
95%)





Sensibilidade sumária
especificidade sumária
DOR
sROC
Indice Q*
Acurácia
PET




TC
Sens sumária = 95% (IC 95%, 90-97)
Esp sumária = 90% (IC 95%, 87-93)
DOR = 96,51 (IC 95%, 47,62-195,57)
Índice Q* - 0,92
 Sens sumária= 76% (IC 95%, 70-81)
 Esp sumária = 59% (IC 95%, 53-63)
 DOR = 7,01 (IC 95%, 3,53-13,93)
 Índice Q* - 0,72
MRI
 Sens sumária = 78% (IC 95%, 71-84)
 Esp sumária = 76% (IC 95%, 71-80)
 DOR = 8,68 (IC 95%, 6,0-12,6)
 Índice Q* - 0,76
Avaliação comparativa:
Sens da PET significativamente mais
elevada que TC (p<0,001) e MRI
(p<0,001); similares entre TC e MRI
(p>0,05)
 Esp da PET significativamente mais
elevada que TC (p<0,001) e MRI
(p<0,001); Esp da MRI significativamente
mais elevada que TC (p<0,0001)
 Índice Q* da PET significativamente mais
elevada que TC (p<0,001) e MRI (p<0,01)
Análise de subgrupo:
PET


Sens e DOR no uso de método qualitativo
de avaliação das imagens
significativamente maiores que na
avaliação qualiquantitativa (p<0,01)
TC

Sens, Esp, DOR e índice Q* Fe TC
helical duo-slice e multio-slice, que TC
não helical ou de um único corte (p<0,01)
Não foi possível
avaliar impacto das
características dos
pacientes (estadio da
doença, sexo, idade),
devido a
apresentação variável
e pequeno registro
das informações nos
estudos primários.
Precariedade das
informações
referentes ao modo de
execução dos testes
de referência (nº
significativo de
estudos usava
combinação com
seguimento clínico-
47
(<1,5T vs ≥ 1,5)
 0,5T = 1 estudo
Sem informação – 2 estudos
Avaliação de Qualidade:
Sens de cortes <5mm significativamente
menor que =5mm (p<0,01), mas
especificidade significativamente mais
alta (p,0,01)
MRI

Incluídos estudos que
apresentavam pelo menos 9
respostas sim para os 14
parâmetros do QUADAS
 Excluídos todos os estudos que
apresentavam mais que 4
respostas não
Principais problemas metodológicos:





Agency for
Health
Technology
Assessment In
Poland, 2006
Estadiamento,
avaliação de
recorrência póstratamento,
localização de
tumor primário
oculto
Detecção de
metástase óssea
de tumor de
(a)
boca. .
Impacto na
terapêutica
Revisão sistemática.
Metanálise realizada apenas
para estudos enfocando o
impacto da tecnologia na
terapêutica.
Intervenção: PET-TC Bases:
Medline, Cochrane Library,
EmBase.
Agências: NICE, SBU,
NCCHTA, CADTH, INAHTA,
MSAC.
Período de busca: 1998 –
03/2006.
Idiomas: Inglês e polonês.
Critérios de inclusão
claramente definidos.
Avaliação de Qualidade:
QUADAS
Não houve diferenças estatisticamente
significantes entre força do campão
magnético <1,5T ou ≥ 1,5T.
Avaliação de Heterogeneidade


Uso de diferentes padrões de
referência nos pacientes sob
estudo –78%
Ausência de descrição da
execução do padrão de referência
– 69%
Ausência de interpretação
independe do padrão de
referência – 100%
Descrição do sexo – 24 estudos
(72% da população, homens –
60,4%)
Número de artigos incluídos= 4
estudos (mas com 3 aplicações
diferentes).
Diagnóstico: 1 estudo (N=65)
Comparador: TC.
Testes de referência: Biopsia de
lesões suspeitas; imagem radiológica
(TC / PET-TC); seguimento clínico.
Interpretação da PET-TC e TC por
grupos separados, sem
conhecimento do resultado do outro
exame.
Aval. Qualidade: Atendeu a 50% dos
critérios do QUADAS.
Detecção de metástases ósseas de
tumor de boca: 1 estudo (N=34)
Retrospectivo.
Comparador: TC e SPECT-TC.
Teste referência: histopatologia.
Aval. Qualidade Atendeu a 64% dos
critérios do QUADAS.
Impacto na terapêutica: 2 estudos
(N= 21/36).
Metanálise realizada.
Medidas de acurácia (IC
95%)






sensibilidade
especificidade
VPP e VPN
DOR
LH+
LH -
Não alteraram resultados observados:
ano de publicação (proxy de possíveis
melhorias técnicas nas tecnologias), país
de origem do estudo, tamanho da
populações sob estudo; tipo de teste de
referência utilizado.
Acurácia (1 estudo / 65 pacientes)
Detecção de lesões
Não há resultados por paciente.
Identificadas 125 lesões / confirmação por
biópsia: 20; por imagem adicional: 15;
clinicamente: 90.
PET-TC

 Sens= 98% (88-100%)
 Esp= 92% (84-97%)
 DOR= 547,50 (63,82-4697,20)
TC
 Sens= 74% (59-86)
 Esp= 75% (64-84)
 DOR= 8,36 (3,64-19,18)
Detecção de metástases ósseas de tumor
de boca (1 estudo / 34 pacientes)

radiológico), grau de
confiança,
caracterização das
lesões.
Tempo de follow-up
relativamente curto
(ponto de corte >6m)
para excluir doença
residual, ainda que
duração média do
seguimento >12meses
Pequeno nº de
estudos primários
(foco apenas na PETTC).
Impossibilidade de
análise agregada dos
dados (4 estudos,
envolvendo três
aplicações diferentes)
Qualidade
metodológica limitada
PET TC superior a TC em
estudos para estadiamento,
avaliação de recorrência póstratamento, localização de
tumor primário em pacientes
com metástases em
linfonodos.
Na detecção de metástases
ósseas de tumor de boca,
diferenças sem significância
estatística.
Uso da PET/TC promoveu
alterações na condução
terapêutica em 32% dos
pacientes
As diferenças na acurácia, sensibilidade e
especificidade das tecnologias avaliadas
não foram estatisticamente significantes.
Retrospectivos.
48
Comparador: TC e MRI.
Teste referência: Histopatologia (1
estudo), Histologia e/ou exames de
imagem e/ou observação clínica (1
estudo) .
Aval. Qualidade:
Atenderam de 42-64% dos critérios
QUADAS
Vermeersch et
al, 2003
Diagnóstico,
Estadiamento e
Re-estadiamento
Revisão sistemática
PET:
Intervenção: PET e SPECT
(comparadas com TC e/ ou
MRI, porém não comparadas
entre si).
Metanálise não realizada.
 Detecção de tumor primário: 4
estudos
 Estadiamento ganglionar: 17
estudos.
 Detecção de tumor primário
sincrônico e metástases à
distância: 4 estudos
 Doença locoregional recorrente ou
residual: 15 estudos
 Detecção de tumor primário oculto
com metástases ganglionares
cervicais: 7 estudos
O número de pacientes envolvidos
em cada estudo não esta descrito.
Bases: Medline, CancerLit
databases.
Período de busca: 1989 –
02/2003.
Idiomas: Não especificados
Metodologia de busca e
seleção de estudos não
descrita.
Critérios de inclusão: apenas
equipamentos PET
dedicados, que incluíam
comparações com métodos
morfológicos de imagem.
Não descreve metodologia
para avaliação de qualidade
mas informa que a realização
de meta-análise não foi
realizada devido a grande
variação nos métodos usados
para afirmar presença de
doença e a vieses
metodológicos nos estudos.
 sensibilidade
 especificidade
Intervalos de confiança
não descritos.
Acurácia
 Detecção de tumor primário: 4 estudos
PET
 Sens= 85-95%
 Esp= 67-100%
TC/MRI
 Sens= 67-88%
 Esp= 44-75%
 Detecção de metástases em linfonodos
regionais: 17 estudos
PET
 Sens= 50-100%
 Esp= 82-100%
TC/MRI
Grande variabilidade
de métodos utilizados
nos estudos primários
como limitação à
realização da metaanálise.
Qualidade da revisão
sistemática ruim.
Autores apontam a PET como
metodologia sensível e
específica para detecção de
tumores primários de cabeça
e pescoço, sendo ainda mais
sensível e especifica para
detecção de metástases em
linfonodos cervicais e
recorrência tumoral.
São necessários estudos
adicionais sobre a tecnologia
no rastreamento de
metástases distantes e tumor
primário sincrônico.
 Sens= 36-95%
 Esp= 25-100%
 Detecção de doença locoregional
recorrente ou residual: 15 estudos
PET
 Sens= 73-100%
 Esp= 57-100%
TC/MRI
 Sens= 25-95%
 Esp= 33-100%
 Detecção de tumor primário oculto em
pacientes com metástases em linfonodos
cervicais: 7 estudos
 Refere superioridade da PET sobre TC e
MRI, identificando tumores primários
desconhecidos entre 20 e 50% dos casos
 Ressalta que tumores pequenos podem
não ser detectados pela PET.
 Detecção de tumor primário sincrônico e
metástase a distância: 4 estudos
 Utilização de medidas e comparadores
diversos
 Qualidade aparentemente muito precária.
 Optou-se neste PTC por não transcrever
os poucos resultados disponíveis
49
Legenda: Curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC); DOR — odds ratio diagnóstica; DP — desvio padrão; ECR — estudos clínicos não
randomizados; ECNR — estudos clínicos não randomizados; Esp — Especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose; FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; FN — falso negativo; FP
— falso positivo; IC — Imagem convencional; IC 95% — Intervalo de Confiança 95%; MA — Meta-análise; MRI – Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de
pósitrons; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada; Q* — maior valor comum de sensibilidade e especificidade; QMT — quimioterapia; ROC — Receiver
Operating Characteristic; RS — Revisão sistemática; RX — Radiografia de tórax; Sens — Sensibibilidade; TC —Tomografia Computadorizada; US – ultra-sonografia; USE – ultrasonografia endoscópica; — VN — verdadeiro negativo; VP — verdadeiro positivo; VPN — valor preditivo negativo; VPP — valor preditivo positivo
50
Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas
Isles et al, 2008
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