Fármacos antiinflamatórios não esteroidais (AINES)

Faculdade de Imperatriz
FACIMP
Fármacos antiinflamatórios não
esteroidais (AINES)
Disciplina: Farmacologia
Prof. Dr. Paulo Roberto da Silva Ribeiro
5o Período de Farmácia e Bioquímica
1o Semestre de 2007
Prof. Dr. Paulo Roberto
1
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa
Estímulo lesivo celular
(físico, químico, biológico)
Ativação do sistema
do complemento
Liberação e ativação de
mediadores endógenos
cininas: histamina, PGs e 5-HT
Lesão celular e liberação de
enzimas intracelulares
Reação inflamatória aguda
alterações morfofisiológicas
vasculares, infiltrado celular
Sensibilização seletiva por substâncias
algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs*
Resolução
Cronificação
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2
1
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Temperatura corporal
Receptores cutâneos
para frio e calor
Efetuadores
Fluxo sangüíneo
Glândulas sudoríparas
Ventilação pulmonar
Centros Termorreguladores hipotalâmicos
(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,
cininas, Ach)
Pirogênios endógenos
Leucócitos e outras células
Pirogênios exógenos
Hipotálamo anterior: calor, sudorese, vasodil.
Hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, vasoconst.
Microorganismos
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3
Metabólitos do ácido araquidônico
Fosfolipídeos da
membrana celular
ÁC. ARAQUIDÔNICO
Fosfolipase A2
Inibida pelos
esteróides
12-HETE
Quimiotaxia
LOXs: 5,
12 e 15
Inibidas pelos
AINEs
Prostaglandina H2
Leucotrieno A4
Leucotrieno C4
Broncoconstritores
↑ Permeabilidade
Prostaglandina GG2
COX
1-2
5HPETE
Quimiotaxia
Leucotrieno B4
Esteróides
inibem a
indução
Leucotrieno D4
Prostaciclina PGI2
Tromboxane A2
Vasodilatação,
inibe a agregação
plaquetária,
hiperalgésica
Vasoconstrição,
Promoção da
agregação
plaquetária
Leucotrieno E4
PGD2
• HPETE = ácido hidroperoxieicosatetraenóico
• HETE = ácido hidroxieicosatetraenóico
PGF2α
PGE2
Vasodilatação e Broncoconstritora Vasodilatação,
hiperalgésica
inibe agregação
e contração do
plaquetária
miométrio
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4
2
ANALGÉ
ANALGÉSICOS, ANTITÉ
ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓ
ANTIINFLAMTÓRIOS
Mecanismo de ação geral
• Inibição periférica e central da atividade da
enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição
da biossíntese e liberação dos mediadores da
inflamação, dor e febre (prostaglandinas).
Mecanismo da ação antiinflamatória
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da
COX;
• Inibição da liberação de histamina;
• Diminuição da migração PMN e monócitos.
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ANALGÉ
ANALGÉSICOS, ANTITÉ
ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓ
ANTIINFLAMTÓRIOS
Mecanismo da ação analgésica
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX;
• Exceção
aos
fenamatos
que
possuem
antagonista sobre os receptores das PGs.
ação
Mecanismo da ação antitérmica
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX.
Escolha
• Toxicidade relativa
• Custo diário
• Conveniência
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6
3
As ciclooxigenases
COX-1
• Enzima essencial constitutiva
• Encontrada na maioria das células e tecidos
• Produção de PGs para manutenção de funções
fisiológicas
COX-2
• formação
induzida
processo
interleucinas - IL1, IL2 e TNFα
inflamatório
e
• Prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre.
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As prostaglandinas
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS
• Estimulação da agregação plaquetária (TXA2)
• Inibição (PGI)
• Relaxamento vascular (PGE2, PGI)
• Contração (PGF, TXA)
• Contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)
• Relaxamento (PGE)
• Proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)
• Manutenção do fluxo renal e regulação do
metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)
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8
4
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS
•
Indução contração uterina (PGE, PGF2α)
•
Produção de febre (PGE2)
•
Hiperalgesia por potencialização dos mediadores da
dor
•
Sensibilização das terminações nociceptivas
periféricas
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS
•
•
•
•
•
Estimulação uterina: aborto entr 12a e 20a semana
Trato gastrintestinal: anti ulceroso
Agregação plaquetária: substituto da heparina
Impotência masculina: corpos cavernosos
Inibidores dos leucotrienos: asma
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9
SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
„ Absorção VO (estômago e intestino delgado)
„
„
Fatores que influenciam a absorção:
„
„
„
composição, velocidade de desintegração e dissolução,
alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico
Constante de dissociação ( pKa= 3,5)
„
„
„
níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas
pH 2,5 - 91% não ionizada
pH 4,5 - 91 % ionizada
Distribuição: livres e ligados a proteína plasmática
(albumina)
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5
SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
„ metabolização e excreção
„ esterases mucosa GI (hidrólise)
„ conjugação com glicina e ácido glicurônico
Aspirina
ác. Salicílico
glicuronídeos
(15% urina)
ác. Saliciúrico
(75 % urina)
(10% salicilato free)
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
„ excreção renal
„
influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e
competição com outros ácidos orgânicos
INDICAÇÕES CLÍNICAS
„
Analgesia - dores leves a moderadas:
„
„
„
„
cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias,
neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-parto,
cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos
Antitérmico;
Antiinflamatório
Antiagregante plaquetário
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6
SALICILATOS
TOXICIDADE:
• TGI:
9 mais freqüentes com tratamento prolongado e
elevadas doses
9 intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico,
náuseas, vômitos, anorexia)
9 ulceração da mucosa com sangramento
9 exacerbação na presença de etanol
• Nefrotoxicidade
9 ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol
9 diminuição da função renal
• Hepatotoxicidade
• Reversível
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CONTRA-INDICAÇÕES
ƒ Pelos efeitos anticoagulantes
9 terapia anticoagulante;
9 alterações
na
coagulação
(hemofilia,
hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K)
9 cirurgias
ƒ Pelos efeitos sobre aparelho GI
9 úlcera péptica
9 gastrite ou sangramento gastrintestinal
ƒ
9
9
9
9
Gravidez
gestação prolongada
trabalho de parto prolongado
risco sangramento materno
síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia)
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7
ác. acetilsalicílico
salicilato de metila
OH
O
O
O
CH3
1
O
6
O
1
2
5
OH
6
3
5
CH3
4
2
3
4
ác. salicílico
salicilamida
OH
O
NH2
O
1
1
OH
6
2
5
3
6
OH
2
5
3
4
4
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DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS:
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES:
„ efeitos
GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico,
diarréia,
retenção
sódio,
fenômenos
hemorrágicos,
agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia
aplástica
CONTRA-INDICAÇÕES:
„ TGI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas,
hipertensão arterial
SUBSTÂNCIAS:
fenilbutazona
oxifenilbutazona
dipirona
apazona
feprazona
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
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8
DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS:
Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios.
+
Na
O
O
dipirona ou metamizol
O
S
5
N
N
O
1
4
3
H3C
N
2
CH3
H3C
Sem atv antiinflamatória
Com atv analgésica
fenilbutazona O
O
5
H
1
3
H3C
5
H3C
N
4
N
1
4
N
3
2
O
H3C
Responsável pela atv antiinflamatória
N
2
O
derivado inativo
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DERIVADOS PARAMINOFENOL
FARMACOCINÉTICA
„ menor grau ligação proteína Plasmática
„ metabólito intermediário tóxico
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
„ não altera tempo sangramento
„ menor potência antiinflamatória
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
„ doses terapêuticas, baixa incidência
CONTRA-INDICAÇÕES
„ hipersensibilidade aos salicilatos, insuficiências hepática e
renal
SUBSTÂNCIAS: Fenacetina, Acetaminofen ou Paracetamol
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
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9
NH
O
NH
O
HO
paracetamol
acetaminofeno
ACETANILIDA
¾ Benorilato:
recente.
CH3
NH
CH3
Derivado
CH3
O
H3C
do
O
FENACETINA
p-aminofenol
mais
9 Ação analgésica e antipirética.
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DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO: analgésicos, antipiréticos e
antiinflamatórios.
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
„ inibição COX superior indometacina e propiônicos
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
„ GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede
„ hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases
SUBSTÂNCIAS
Diclofenaco, ibuprofeno
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
Cl
ibuprofeno
CH3
diclofenaco de Na
NH
O
CH3
O
Cl
OH
H3C
ONa
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DERIVADOS DO INDOL
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
„ inibição COX: analgésicos e antiinflamatórios
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
• GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas,
vômitos, úlcera péptica, sangramento GI
• SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão
mental, alucinações, distúrbios psiquiátricos (depressão e
psicoses)
• neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica
• erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma,
edema angioneurótico
CONTRA-INDICAÇÃO
• doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson
• insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS: Indometacina, Sulindaco.
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
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Cl
indometacina
O
N
CH3
O
H3C
O
anel indólico
OH
O
H
S
CH3
O
H3C
sulindaco
OH
anel indeno
F
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22
11
DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO
EFEITOS
FARMACOLÓGICOS:
analgésicos,
antipiréticos
antiinflamatórios
„ inibição COX, inibição do sistema das cininas e histamina.
e
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
„ GI;
„ trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia,
tonturas
„ prolongamento tempo sangramento
CONTRA-INDICAÇÃO
„ hipersensibilidade cruzada, doença GI
„ insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS:
Naproxeno,
Fenoprofeno,
Cetoprofeno,
flurbiprofeno
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
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DERIVADOS DO OXICAN
EFEITOS
FARMACOLÓGICOS:
antiinflamatórios
analgésicos,
antipiréticos
e
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
„ GI: cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas,
aumento
transaminases,
anemias,
trombocitopenia,
leucopenia, eosinifilia
CONTRA-INDICAÇÃO
„ doença do GI, alteração na coagulação
SUBSTÂNCIAS: Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
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12
piroxicam
OH
N
HN
O
R2
oxicams
OH
N
HN
CH3
S
O
O
O
CH3
N
R1
S
O
S
meloxicam
O
OH
N
HN
O
N
CH3
S
O
O
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25
FENAMATOS
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
„ GI: dispepsia, desconforto gástrico
„ anemia hemolítica
CONTRA-INDICAÇÃO
„ doença GI, alteração na função renal
SUBSTÂNCIAS
Acido mefenâmico
Ácido flufenâmico
Ácido etofenâmico
Ácido meclofenâmico
Ácido tolfenâmico
ác. mefenâmico
NH
H3C
anel aril CH3
O
OH
anel antranílico
F
NH
F
F ác. flufenâmico
O
OH
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
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13
DERIVADOS DO ÁCIDO PIRROLACÉTICO
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
„ GI: dispepsia, desconforto gástrico
„ SNC: cefaléia, nervosismo, ansiedade, insônia, distúrbios
visuais
„ hipersensibilidade
SUBSTÂNCIAS
Etodolac
Tolmetina
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
tolmetina sódica
O
CH3
N
O
H 3C
anel pirrólico
NaO
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DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
„ inibidor PGs fraco
„ mecanismo central analgésico noradrenérgico
„ analgésico somente
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
SUBSTÂNCIAS
Nimesulida
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
celecoxib
rofecoxib
NH2SO2
CH3SO 2
O
CH3
S
HN
N
O
N
O
O
CF3
O
nimesulida
N
H3C
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O
+
O
-
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PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS
ANTIINFLAMATÓRIOS
„
„
„
„
„
„
diarréia e hemorragia gastrointestinal
dispepsia e úlcera péptica
disfunção e falências renal ( necrose papilar
aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do
fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração
glomerular e da retenção de sal e água)
inibição da agregação plaquetária e aumento do
tempo de sangramento
alteração dos testes de função renal e icterícia
interação com outras drogas
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Efeitos dos inibidores das COXs na indução de úlceras gástricas e
inibição do edema de pata contralateral de ratos com artrite
COX-1
ID
aspirina
piroxicam
indometacina
meloxicam
COX-2
-1 1
50 úlcera (mg kg dia)
ID
-1 1
50 edema (mg kg dia)
32,4
1,07
2,35
2,47
198
0,76
0,67
0,12
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
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Classificação dos AINES
Inibidores seletivos Inibidores não seletivos
da COX-1
aspirina
da COX-1
aspirina (altas doses)
indometacina
piroxicam
diclofenaco
ibuprofeno
nabumetona
inibidores seletivos
da COX-2
meloxicam
etodolac
nimesulida
Inibidores
altamente seletivos
da COX-2
celecoxib
refecoxib
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
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