Biomateriais II
Sistemas de Libertação Controlada de Fármacos =
SLCF
(drug delivery systems)
Fátima Vaz
Sistemas tradicionais:
via oral
via intravenosa
Desvantagens dos sistemas tradicionais:
elevada concentração do fármaco no momento da libertação
apenas uma pequena dose do fármaco alcança o seu objectivo
⇒ necessária administração prolongada ou dosagens maiores
Comparação entre os sistemas tradicionais (comprimidos ou injecções) e os
sistemas de libertação controlada de fármacos
Concentração de fármaco no plasma sanguíneo após uma dose de agente
terâpeutico (sistema tradicional):
1º- nível sobe rapidamente
2º - decresce exponencialmente
Figura – Linha superior - medicamento produz efeitos laterais
Linha inferior - medicamento não é efectivo
Intervalo entre as duas linhas = gama terâpeutica
Com uma única dosagem só se pode aumentar o tempo da concentração
acima do mínimo com um aumento da dosagem ⇒ acima no nível de
toxicidade
⇒Manter concentração pretendida no plasma sanguíneo
Sem atingir nível tóxico
Sem descer abaixo do mínimo
Razões económicas:
Custo de introdução de novo fármaco ≈ 150 milhões de dólares e
desenvolvimento de 10 anos ⇒ empresas tendem a maximizar o investimento
prolongando o tempo de vida do fármaco
Empresas farmacêuticas – objectivo/desafio - mostrar que uma formulação
controlada tem custo mais baixo de modo a penetrar no mercado
1940 – 1º produto
pequenas esferas com revestimento solúvel
revestimentos com diferentes espessuras ⇒
⇒ tempos de dissolução variam
Desvantagem : dependem do meio exterior (variam de doente para doente)
1960 – produtos com cinética controlada - POLÍMEROS
Actual - SLCF = dispositivo + agente terapêutico activo
vida útil = 24h até 5 anos
Sistemas de libertação controlada de fármacos =SLCF
VANTAGENS:
)controlar a concentração de substâncias activas
) reduzir o número de dosagens
) evitar sobre-dosagens e manter os períodos efectivos da actuação
do fármaco; optimização da terapia
) desenvolver mecanismos com cinéticas conhecidas
)Aumentar a tolerância do doente ao fármaco
Design condicionado por:
¾ via de administração (Ex: oral, injectada, inalada)
¾Local de entrega (Ex: sangue, fígado, pulmões)
¾ local de activação (Ex: fluidos corporais, superfície celular, intracelular)
¾Mecanismos de libertação (Ex: difusão, degradação, inchamento)
¾Doença (Ex: cancro, glaucoma, diabetes)
Agentes terapêuticos SLCF:
• esteróides (proteínas)
•Narcóticos (vacinas)
• anti-psicóticos (ADN , genes)
•Anticancerígenos
•Antibióticos
•Anti inflamatórios
Selecção de materiais depende :
tipo de fármaco
quantidade
Taxa de libertação
duração
Local
relação dose-efeito
relação dose-efeito:
1- fármaco - cinética = Pk = dose – concentração
O que o corpo faz pelo fármaco – define o tempo de
absorção, distribuição, metabolismo e excreção do fármaco
2- fármaco – dinâmica = Pd – concentração – efeito
O que o fármaco faz pelo corpo– define a resposta do
organismo ao fármaco (efeitos pretendidos ou secundários)
MECANISMOS DE LIBERTAÇÃO/CONTROLO
1. Difusão do fármaco
- de reservatório e matriz
- aplicações transdérmicas
2. Difusão de água
- Osmose
- Inchamento
3. Reacção química
- micro-partículas biodegradáveis
- veículos poliméricos com ligações degradáveis
4. Térmica e quimicamente activados
- gelificação após injecção (gel biodegradável)
5. Partículas
- micelas poliméricas
- liposomas
6. Outros
1. Difusão do fármaco
1a) sistema de reservatório
1b) sistema de matriz
1c) aplicações transdérmicas
1a) sistema de reservatório
O fármaco encontra-se numa solução sobresaturada
envolvido por membrana:
Vantagem: a taxa de libertação é cte durante tempos longos;
sistema mais comum
Desvantagens: -dificuldade de produção - caro
-quando implantado necessita de ser removido
-possibilidade de rotura da membrana ⇒
⇒ sobre-dosagem
Usado no tratamento de glaucomas e na libertação de
contraceptivos
Ex: contraceptivo hormonal implantável - braço
Membrana do reservatório = polímero = elastómeros de silicone
Fármaco no interior – se forem moléculas grandes ⇒ velocidade de difusão
baixa
Reservatório com fármaco ∆C = variação de
concentração ao longo da membrana
Membrana de controlo de difusão
Espessura cte = h
Velocidade de difusão = D
Coeficiente de solubilidade do fármaco = K
Taxa de libertação = k ∆C D K/h
constante
Aplicações:
-tratamento de glaucomas – Ex. Ocusert
-contraceptivo hormonal implantável – braço – Norplant; 5 anos
1b) sistema de matriz
Sistemas de matriz polimérica sólida
• não degradáveis
• degradáveis
Exemplo : dispersão de proteína (partículas sólidas) no
interior de uma matriz sólida
Forma de discos
Matrizes não degradáveis:
- proteínas à superfície dissolvem-se e
difundem para fora da matriz
- ficam cavidades que permitem ao solvente
penetrar até às partículas mais no interior da matriz
Matrizes biodegradáveis = PLA e PGA:
- as matrizes entram em contacto com água e
degradam-se lentamente com taxa pré-determinada
Fármaco disperso na matriz
Distância de difusão do fármaco aumenta com o tempo
d = k Dt
Taxa de libertação diminui com o tempo
Vantagens:
- preparação simples
- sem perigo de libertação descontrolada
Desvantagens:
- taxa de libertação diminui com o tempo
- quando implantado necessita de ser removido
Ex: Extensores usados em angioplastia revestidos com SLCF de matriz
(copolímero de PMMA com o fármaco) ⇒ evita a re-obstrução da artéria
1c) aplicações transdérmicas
São os sistemas com mais aplicações comerciais
O sistema de libertação é colocado na pele através de adesivo
O sistema/dispositivo contém o fármaco:
- ou num reservatório com membrana – difusão controlada
- ou disperso numa matriz polimérica
Muitos dispositivos aprovados pela FDA
Ex: Nicotina – Ciba-Geigy; Parke-Davis…….
Fluxo = P . A. (Cd – Cr)
Coeficiente de permeabilidade = P = D . K/h
A = área de contacto
D = vel de difusão do fármaco na menbrana ou pele
K = coeficiente de partição (adesivo/pele)
C = Concentração do dador (adesivo) e do receptor (pele)
H = espessura da membrana ou pele
Vantagens:
- redução de efeitos secundários de passagem no fígado e no
estômago
- não – invasivo (sem agulhas ou implantes)
- auto-administrativo
Desvantagens:
- irritações da pele
- não apropriado a moléculas grandes – desenvolvimentos recentes
visam melhorar a permabilidade
Terapia
Fármaco
Enjoo
Escopolamina
Anti-angina
Nitroglicerina
Hipertensão
Clonidina
Anti-tabágica
Nicotina
Terapias hormonais
estradiol, testosterona
Vários sistemas transdérmicos
2. Difusão de água
2a) osmose
2b) inchamento e gelificação
2c) inchamento
Difusão de água
Devido à penetração de água no dispositivo ⇒ fármaco é libertado
Osmóse : a pressão osmótica vai controlar o gradiente de concentração
para fora do dispositivo ⇒ taxas de libertação ctes
- membrana semi-permeável ⇒ difusão de água, mas não de sais
ou fármacos
- fabrico complexo
Inchamento: pentração de água controlada pelo grau de hidrofilicidade
da matriz polimérica
-a libertação do fármaco ocorre por difusão no hidrogel “inchado” ;
erodível
- fabrico fácil
2a) sistema de osmóse
-O sistema é colocado num meio aquoso
-a água passa através da membrana por osmose
-Como consequência o volume dentro do compartimento aumenta e
-vai exercer pressão sobre a membrana forçando o fármaco a sair pelo
oríficio de libertação
- Velocidade de libertação = dM/dt
dM = dV C
dt dt
C = concentração do fármaco em solução que é libertado
dV/dt = fluxo de volume de água
Taxas de libertação >>> do que por difusão
Pode libertar macromoléculas
Taxa de libertação independente das propriedades do agente activo
Membrana = rígida ou flexível
SLCF por osmóse - implantáveis
-4mm diâmetro , 44 mm comprimento
-Cápsula cilindrica em Ti
- membrana em poliuretano
-Motor : NaCl
-Pistão elastomérico
-Reservatório de 150 µl
-Geometria de saída ajustada às
propriedades da formulação
2b) sistema de inchamento e gelificação
pílulas
Hidrogéis – derivados da celulose – EXPANSÃO NA PRESENÇA DE
LÍQUIDOS
controlo por difusão – a libertação do medicamento dá-se por dissolução
lenta do polímero
a libertação do medicamento dá-se por degradação do gel
por absorção de água – o agente activo é libertado quando há o aumento
de dimensões por absorção de água
2b) sistema de inchamento (entéricos)
- agente activo está disperso num polímero/matriz hidrofílica que se
expande na presença de água
-Tempertura Tg – polímero passa de cristalino a vítreo
- em meio aquoso a água penetra na matriz e Tg baixa ⇒ menor que a T do
meio ⇒ fármaco difunde
- vítreo ⇒ há dissolução
- cristalino ⇒ não há dissolução
Expansão controlada pela taxa de dissolução do fármaco e pela taxa de
expansão da matriz
Aplicações = fármacos de controlo de peso
Ou:
Comprimidos revestidos com material sensível ao pH
Revestimento de polímero dissolve-se em função do pH local
Sistemas sensíveis a alterações biológicas
