sistema mucoadesivo termo-sensível para administração

SISTEMA MUCOADESIVO TERMO-SENSÍVEL PARA
ADMINISTRAÇÃO VAGINAL DE FÁRMACOS: OBTENÇÃO
E ANÁLISE REOLÓGICA DE FLUXO CONTÍNUO
Raphaela R. A. Pereira1*, Marcos L. Bruschi1
1
Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Departamento de Farmácia, Centro de Ciências da Saúde,
Universidade Estadual de Maringá – UEM, Campus Sede, Maringá-PR – [email protected].
Resumo: O objetivo do presente estudo foi a obtenção e avaliação reológica de fluxo contínuo de sistema polimérico
mucoadesivo termo-sensível composto por poloxamer 407 (P407) e Carbopol® 934P (C934P) para administração
vaginal de fármacos. Formulações monopoliméricas e poliméricas binárias foram preparadas contendo 15% (p/p) de
P407 e 0,10; 0,15; 0,20; 0,25; 0,50 ou 1% (p/p) de C934P. As formulações obtidas foram avaliadas macroscopicamente
e as propriedades reológicas de fluxo contínuo foram determinadas através de um viscosímetro. As formulações
apresentaram aspecto translúcido com viscosidade aumentada com o aumento da concentração de C934P. As
preparações monopoliméricas de C934P e de P407 apresentaram comportamento pseudoplástico. As formulações
poliméricas binárias também apresentaram comportamento pseudoplástico. As formulações compostas por P407 e
C934P demonstraram ser úteis para o desenvolvimento de sistemas mucoadesivos termo-sensíveis para liberação de
fármacos na mucosa vaginal.
Palavras-chave: Polímeros, Mucoadesão, Reologia, Termo-sensível, Administração vaginal de fármacos.
Obtention and rheological evaluation of mucoadhesive, thermoresponsive system for vaginal drug administration
Abstract: The aim of the present study was the obtention and rheological evaluation of binary polymeric
mucoadhesive, thermoresponsive system composed of poloxamer 407 (P407) and Carbopol® 934P (C934P) for vaginal
drug administration. Monopolimeric and binary polymeric formulations were prepared containing 15% (w/w) of P407
and 0.10; 0.15; 0.20; 0.25; 0.5% or 1% (w/w) of C934P. Preparations were macroscopically evaluated. The continuous
flow rheological properties of the formulations were determined using a viscometer. The formulations displayed clear
aspect and viscosity increased with the concentration of C934P. The monopolimeric formulations containing C934P or
P407 displayed pseudoplastic behaviour. Binary polymeric formulations displayed pseudoplastic behaviour as well. The
obtained formulations composed of P407 and C934P showed to be potentially useful to develop mucoadhesive,
thermoresponsive system to delivery drugs in the vaginal mucosa.
Keywords: Rheology, Polymeric, Mucoadhesion, Thermoresponsive, Vaginal drug administration.
Introdução
A candidíase vulvovaginal (CVV) é uma inflamação da mucosa genital, que compromete
principalmente vulva e vagina, desenvolve-se em decorrência de infecção por leveduras, as quais
podem ser habitantes normais dessas mucosas (FERRAZA et al., 2005), é atualmente um problema
relevante na saúde da mulher (ÁLVARES; SVIDZINSKI; CONSOLARO, 2007). As CVVs estão
entre os principais problemas ginecológicos que afetam mulheres em idade reprodutiva, atingindo
milhares de pessoas no mundo todo. As manifestações da CVV são com freqüência dolorosas e
incômodas, e podem incluir intensa coceira, irritação, corrimento vaginal e disúria (FERRAZA et
al., 2005).
Bioadesão refere-se à interação polimérica com substratos biológicos, o termo
mucoadesão é usado quando o substrato biológico é uma mucosa (JONES et al., 2009). Sistemas
bioadesivos, interagem com a mucina que reveste a mucosa pelos princípios da bio/mucoadesão,
prolongando o tempo de retenção da formulação (BRUSCHI et al., 2006) promovendo um íntimo
contato entre a forma farmacêutica e o tecido de absorção, que resulta em alta concentração em uma
área localizada e também, um alto fluxo de fármaco (BRUSCHI et al., 2006; BRUSCHI, 2006),
podendo desta assim manter concentrações efetivas do fármaco diretamente no local de infecção
(BRUSCHI, 2006; BRUSCHI et al., 2007; JONES et al., 2009) sem o uso de uma concentração
superior a necessária para obtenção do efeito terapêutico local, diminuindo problemas de alta
toxicidade e efeitos adversos, comuns na terapia oral convencional, melhorando a adesão da
paciente ao tratamento (BRUSCHI, 2006).
Na expectativa de se conseguir um sistema mucoadesivo termo-sensível para
administração vaginal de fármacos foi utilizado Carbopol®934P (C934P) e poloxamer 407 (P407).
Este sistema deve ser estável, compatível com a mucosa, e ter força bioadesiva para resistir aos
mecanismos de eliminação corporal para o tratamento ocorrer de maneira eficaz (BRUSCHI et al.,
2006; JONES et al., 2009). Nesse sentido os Carbopóis, polímeros sintéticos do ácido acrílico, são
muito úteis em formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas, como géis, suspensões e emulsões,
como um agente espessante e de viscosidade, e para fazer a modificação de características de fluxo
(ALLEN Jr., 2007). Recentemente, eles também têm sido usados por suas propriedades
mucoadesivas, e uma quantidade relevante de trabalhos tem sido feito sobre o potencial bioadesivo
dos polímeros de Carbopol®, estas formulações incluem preparações oftálmica, retal, bucal, nasal,
intestinal, vaginal e tópica (BONACUCINA, 2004).
O P407 é um copolímero anfifílico composto por blocos de óxido de etileno (OE) e óxido
de propileno (OP) em cadeia (OEX-OPY-OEX), com propriedade de gelificação termo-sensível
(BRUSCHI, 2006; DUMORTIER et al., 2006), em temperatura ambiente encontra-se em estado
fluido, sofre uma transição para o estado gelificado em temperatura corporal facilitando sua
administração e promovendo uma absorção prolongada de agentes farmacológicos (DUMORTIER
et al., 2006). As propriedades bioadesivas podem ser modificadas pela seleção dos componentes
poliméricos, por sua combinação com outros excipientes ou polímeros mucoadesivos promovendo
um aumento da propriedade bioadesiva do P407 (DUMORTIER et al., 2006; JONES et al., 2009).
A utilização destes dois polímeros se justifica pelas suas características, devendo ser
ressaltada a importância do desenvolvimento e da tecnologia empregada para o preparo da
formulação (BRUSCHI, 2006), como também a avaliação macroscópica e as propriedades
reológicas de fluxo contínuo, para obtenção de um sistema mucoadesivo termo-sensível. Portanto, o
objetivo deste trabalho foi preparar e avaliar misturas poliméricas binárias contendo P407 e C934P
através de análises macroscópicas e análise reológica de fluxo contínuo.
Anais do 10o Congresso Brasileiro de Polímeros – Foz do Iguaçu, PR – Outubro/2009
Experimental
Preparação das formulações monopoliméricas
Foram preparadas formulações monopoliméricas contendo 0,10; 0,15; 0,20; 0,25; 0,50 ou
1,0% (p/p) de C934P. O C934P foi incorporado paulatinamente em água destilada, sob agitação
mecânica constante até a hidratação e dispersão completa do polímero. O pH de cada preparação foi
ajustado para 7,0 com trietanolamina. Após o preparo, todas as formulações foram centrifugadas
(3000 rpm), para a remoção de bolhas de ar, e armazenadas em geladeira, por no mínimo 24 horas
antes das análises (BRUSCHI, 2006; BRUSCHI et al., 2007; JONES et al., 2009).
A formulação monopolimérica contendo 15% (p/p) de P407 foi preparada incorporando-se
o P407 paulatinamente em água destilada, esta foi deixada em repouso na geladeira até a hidratação
e dispersão completa do polímero. Após 12 horas, a preparação foi submetida à agitação mecânica
lenta por 10 minutos, para a completa homogeneização da formulação. Após o preparo, todas as
formulações foram centrifugadas (3000 rpm), para a remoção de bolhas de ar, e armazenadas em
geladeira, por no mínimo 24 horas antes das análises (BRUSCHI, 2006; BRUSCHI et al., 2007;
JONES et al., 2009).
Preparação das formulações poliméricas binárias
Formulações poliméricas binárias foram preparadas contendo 15% (p/p) de P407 com
0,10; 0,15; 0,20; 0,25; 0,50 ou 1% (p/p) de C934P. Primeiramente, o C934P foi incorporado
paulatinamente em água destilada, sob agitação mecânica constante até a hidratação e dispersão
completa do polímero. Incorporou-se o P407 à dispersão de C934P, deixando a preparação em
repouso em geladeira até a hidratação e dispersão completa deste outro polímero. Após 12 horas, a
preparação foi submetida à agitação mecânica lenta para completa homogeneização do gel. O pH de
cada preparação foi ajustado para 7,0 com trietanolamina. Após o preparo, todas as formulações
foram centrifugadas (3000 rpm), para a remoção de bolhas de ar, e armazenadas em geladeira, por
no mínimo 24 horas antes das análises (BRUSCHI, 2006; BRUSCHI et al., 2007; JONES et al.,
2009).
Análise macroscópica das preparações
A análise macroscópica das preparações monopoliméricas e poliméricas binárias de
C934P e P407 foram realizadas através da avaliação visual, observando aparência e consistência.
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Análise reológica de cisalhamento de fluxo contínuo
A análise reológica de cisalhamento de fluxo contínuo foi realizada à temperatura de 20
ºC, utilizando um viscosímetro de gradiente de cisalhamento controlado, marca Fungilab
(Barcelona, Espanha), modelo ViscoStar plusR, com spindle R4, com velocidade variando de 0,30
a 200 rpm. As amostras foram cuidadosamente aplicadas à porção inferior do viscosímetro,
assegurando o mínimo cisalhamento da formulação e permitindo um tempo de repouso
(relaxamento da tensão introduzida antes da análise) de 5 minutos antes de cada determinação. A
seleção da faixa de gradientes de cisalhamento foi realizada de acordo com a consistência de cada
formulação (BRUSCHI et al., 2007). Todos os ensaios foram realizados, no mínimo, em triplicata.
Resultados e Discussão
Os polímeros empregados neste estudo, P407 termo-sensível e C934P altamente
mucoadesivo, foram escolhidos por sua capacidade de formar um sistema mucoadesivo, facilitando
a inserção, o aumento de contato e o tempo de retenção da formulação no local de ação (BRUSCHI
et al., 2007).
A manipulação de sistemas poliméricos, através da alteração das concentrações dos
polímeros, pode promover a obtenção de uma série de formulações com uma ampla faixa de
propriedades físicas. As formulações monopoliméricas de C934P ou P407, e as formulações
binárias preparadas com proporções diversas de C934P (p/p), foram diferentes quanto à aparência e
consistência. As formulações monopoliméricas de C934P apresentaram aspecto translúcido e com
consistência aumentada com o aumento de C934P. A formulação monopolimérica de P407
apresentou aspecto translúcido e consistência de gel à temperatura ambiente, por ser o P407 um
polímero termo-sensível. As preparações binárias apresentaram aspecto translúcido e consistência
aumentada com o aumento da concentração de C934P e de temperatura. As preparações contendo
1% (p/p) de C934P apresentaram consistência de gel, mesmo em baixas temperaturas, sendo
portanto descartadas, considerando que a preparação deve gelificar in situ em temperatura em torno
de 37°C.
Foi verificado também que o pH alterou a viscosidade, porém o agente neutralizante, a
trietanolamina, não afeta de forma direta. A utilização da trietanolamina como agente neutralizante
justifica-se pela sua capacidade de aumentar a propriedade de bioadesão das formulações
(BRUSCHI, 2006).
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A reologia pode ser definida como o estudo das propriedades de fluxo e deformação da
matéria (SINKO, 2008). Desta forma, foi realizada a avaliação reológica das formulações, uma vez
que, as propriedades reológicas de fluxo contínuo são importantes para o desenvolvimento de um
sistema
mucoadesivo
termo-sensível.
O
comportamento
reológico
das
formulações
monopoliméricas contendo C934P a 20 ºC, em todas as concentrações estudadas, esta descrito na
Figura 1.
Figura 1. Reogramas de fluxo das formulações monopoliméricas contendo C934P.
Através dos reogramas pode ser observado que todas as formulações monopoliméricas de
C934P apresentaram um perfil de comportamento pseudoplástico, em que a viscosidade diminui
sob a ação do cisalhamento. Esta diminuição da viscosidade é explicada pela estrutura do C934P.
Em repouso, essa estrutura confere um certo grau de rigidez ao sistema, o qual lembra um gel,
conforme um gradiente de cisalhamento é aplicado e o fluxo inicia, a estrutura começa a se
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desintegrar à medida que os pontos de contato são desfeitos e as partículas se alinham umas em
relação as outras (BRUSCHI, 2006; SINKO, 2008). O material sofre assim, uma transformação de
gel para sol e apresenta shearthinning. Quando a tensão de cisalhamento é retirada, a estrutura
inicia sua reestruturação, mas esse processo não é instântaneo, ao contrário trata-se de uma
restauração progressiva da consistência (SINKO, 2008). Observou-se também, aumento da
viscosidade conforme foi aumentada a concentração do C934P.
A formulação monopolimérica com P407 também apresentou um perfil reológico
pseudoplástico (Figura 2). Esses atributos são vantajosos para formulações que são desenvolvidas
visando a administração vaginal, pois melhora a retenção das mesmas na mucosa vaginal .
Figura 2. Reogramas de fluxo das formulações monopoliméricas contendo P407.
A Figura 3, apresenta o comportamento reológico das formulações binárias. O
comportamento de fluxo apresentado pelas formulações foi influenciado pela temperatura e pelas
concentrações dos polímeros. Todas as formulações apresentaram fluxo pseudoplástico, o que
demonstra que prevaleceu as características reológicas individuais do C934P e do P407. O fluxo
pseudoplástico é observado classicamente em soluções de polímeros, onde a viscosidade de uma
substância pseudoplástica diminui com o aumento da velocidade de cisalhamento (SINKO, 2008).
Estes reogramas são resultado da ação de cisalhamento sobre as moléculas de cadeia longa em
estado de relaxamento, conforme aplica-se uma tensão, as moléculas que estão desordenadas
passam a se alinhar ao longo da direção de cisalhamento, liberando o solvente que estava
previamente aprisionado nos emaranhados moleculares. Em consequência aumenta-se a velocidade
de cisalhamento pra cada tensão sucessiva, diminuindo-se a viscosidade aparente (BRUSCHI, 2006;
SINKO, 2008). Esta propriedade de diminuição da viscosidade é altamente desejado em
formulações pra administração na mucosa vaginal através de aplicadores, pois o material fluirá
prontamente, facilitando a administração clínica e atingirá todos os espaços do local de aplicação.
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Figura 3. Reogramas de fluxo das formulações poliméricas binárias contendo P407 e C934P.
Entretanto, em condições de baixo cisalhamento, como as que ocorrem na mucosa vaginal,
o sistema adotará um alta consistência, retornando as propriedades reológicas que ele possuía antes
da administração (BRUSCHI, 2006). Como a temperatura de administração do sistema será acima
de 20°C, espera-se que para algumas destas formulações a recuperação das propriedades reológicas
originais ocorrerá junto com a gelificação do sistema.
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As características reológicas obtidas são atributos desejáveis para formulações para a
administração vaginal, pois melhorará a retenção destas na mucosa.
Conclusões
A partir dos resultados obtidos neste estudo, foi possível selecionar preparações
poliméricas binárias com boas características reológicas de fluxo contínuo para administração na
mucosa vaginal. Análises futuras devem ser realizadas com outras temperaturas, inclusive a
corporal, para obtenção de sistemas mucoadesivos termo-sensíveis com características ideais para
liberarem o fármaco de forma controlada (temporal e espacialmente) na mucosa vaginal. Nesse
sentido, as formulações compostas por P407 e C934P demonstraram serem úteis para o
desenvolvimento de sistemas mucoadesivos termo-sensíveis para liberação de fármacos na mucosa
vaginal.
Agradecimentos
Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação da UEM e CNPq.
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