monitorização terapêutica monitorização terapêutica - Unifal-MG

MONITORIZAÇÃO
TERAPÊUTICA
MONITORIZAÇÃO
TERAPÊUTICA
O QUE É??
Material desenvolvido por:
Profa. Dra.Maria Elisa P.B. Siqueira
Profa. Dra. Isarita Martins
Departamento de Análises Clínicas e ToxicológicasUnifal/MG
MONITORIZAÇÃO
TERAPÊUTICA
O QUE É??
Monitoramento das concentrações
plasmáticas do fármaco com a finalidade de
ajuste de dose e individualização da terapia
farmacológica para determinado paciente
É A MEDIÇÃO DOS TEORES DOS FÁRMACOS NO
PLASMA PARA DETERMINAR A DOSE EFETIVA
PARA UM PACIENTE E EVITAR SEUS EFEITOS
TÓXICOS.
APENAS PARA USO PROLONGADO DE ALGUNS
FÁRMACOS. Iniciada na década de 1970...
MONITORIZAÇÃO
TERAPÊUTICA
Segundo a International Association for Therapeutic
Drug Monitoring and Clinical Toxicology (1997)
É definida como a medida realizada no laboratório
de um parâmetro que, com a interpretação
adequada, influenciará diretamente a prescrição
do medicamento para o paciente
-Pode ser a medida de um xenobiótico
-Ou de um composto endógeno para reposição
1
MONITORIZAÇÃO
TERAPÊUTICA
CONCEITO DE HOMOGENEIDADE CINÉTICA
Concentração do fármaco
no sítio receptor
Concentração do fármaco no
plasma
Resposta
farmacológica
Concentração do fármaco nos tecidos
Condições para realizar a monitorização
terapêutica
1. Que a resposta terapêutica ao fármaco se
relacione melhor com sua concentração no sangue de
que com a dose.
2. Que exista um intervalo terapêutico ótimo no qual
a maioria dos pacientes experimentem máxima eficácia
terapêutica com um mínimo (ou ausência) de efeitos
tóxicos
janela terapêutica
3. Que o ajuste da dose e do intervalo de
administração com base no nível plasmático do fármaco
representa grande benefício para o paciente, o que não
poderia ser alcançado com base clínica apenas.
4. Que os efeitos farmacológicos sejam alcançados
com maior rapidez e menor risco.
FÁRMACOS SUJEITOS AO CONTROLE TERAPÊUTICO
OUTROS ANTIBIÓTICOS
Cloranfenicol
Vancomicina
ANTICONVULSIVANTES
C b
Carbamazepina
i
Fenobarbital
Fenitoína
Primidona
Ácido valpróico
Clonazepam
Etosuximida
GLICOSÍDEOS CARDÍACOS
Digitoxina
Digoxina
AGENTES PSICOATIVOS
Amitriptilina
Desipramina
Lítio
Imipramina
Nortriptilina
- Importante: Índice terapêutico (I.T.) do fármaco
Fármacos podem apresentar:
-amplo I.T. uma ampla faixa de concentração que leva ao efeito
requerido ("janela terapêutica“) ou estreita janela terapêutica
(I.T. < 10)
Quadro– Índices terapêuticos de alguns fármacos utilizados na
prática clínica
Í di
Índices
Terapêuticos
T
ê ti
Menor que 5,0
Entre 5,0 e 10
Maior que 10
Amitriptilina
Barbitúricos
Paracetamol
Cordiazepóxido
Diazepam
Propoxifeno
Metadona
Digoxina
Nortriptilina
Procainamida
Imipramina
Hidrato de cloral
FÁRMACOS SUJEITOS AO CONTROLE TERAPÊUTICO
ANALGÉSICOS
Paracetamol
Ácido acetilsalicílico
ANTIBIÓTICOS
Aminoglicosídios
A i
Amicacina
i
Dibecacina
Gentamicina
Kanamicina
Metilmicina
Estreptomicina
Tobramicina
ANTINEOPLÁSICO
Metotrexato
BRONCODILATADOR
Teofilina
AGENTES
CARDIOATIVOS
Antiarrítmicos
Disopiramido
Lidocaína
Procainamida
Propranolol
Quinidina
INDICAÇÕES PARA A
MONITORIZAÇÃO TERAPÊUTICA
1. Boa correlação entre a resposta farmacológica e a
concentração plasmática
2. Mesma dose ou regime de doses (dose e respectivo
intervalo de doses) produz grande variabilidade
nas concentrações plasmáticas do fármaco
3. Tratamentos crônicos com fármacos de estreito
índice terapêutico
4. Diferenciar hipo de hiperdosagem
2
INDICAÇÕES PARA A
MONITORIZAÇÃO TERAPÊUTICA
LIMITAÇÕES DA MONITORIZAÇÃO
TERAPÊUTICA
5. Comprovar o uso do fármaco pelo paciente
1. Janela Terapêutica ainda não bem definida
6. Ao introduzir novos medicamentos
2 Formação de metabólitos dificulta o ajuste de dose
2.
7. Estados patológicos
3. Efeitos tóxicos podem ocorrer tanto nas baixas
quanto nas altas concentrações plasmáticas do
fármaco
8. Aparecimento de efeitos nocivos
A MT é um procedimento para auxiliar o
médico na tomada de decisões clínicas
1. O paciente está tomando o medicamento?
2. O paciente está tomando quantidade suficiente de
medicamento?
3. O paciente está tomando quantidade muito elevada
de medicamento?
4. É necessário ajustar a dose?
5. O medicamento é a causa dos sintomas relatados
pelo paciente?
CARBAMAZEPINA
Concentrações plasmáticas:
- Mínima efetiva 4,0 µg/mL
-Potencialmente tóxica > 8-12 µg/mL
- Intervalo terapêutico 4,0 a 8,0 µg/mL
- Início da MT: 2 a 4 semanas do início do tratamento
-t
1/2:
12 horas (monoterapia)
- % ligação as proteínas plasmáticas: 67-81%
- via de excreção: hepática (principal)
- metabólitos ativos: 10,11- epóxido carbamazepina
FATORES QUE MODIFICAM A RELAÇÃO DOSERESPOSTA
1. Diferenças entre:
dose prescrita
2. Vias de administração
-Intra- venosa
-Intra-muscular
-Subcutânea
-Transcutânea
-Respiratória
-Retal
-Oral
dose administrada
FATORES QUE MODIFICAM A RELAÇÃO DOSERESPOSTA
3. Farmacocinética
3.1 Absorção gastrintestinal
-
Tipo de forma farmacêutica
Mecanismos de transporte envolvidos
pH da mucosa gástrica e intestinal
Estado de plenitude ou vacuidade gástrica
Presença de outros fármacos
Alterações fisiológicas e/ou patológicas
3
FATORES QUE MODIFICAM A RELAÇÃO DOSERESPOSTA
FIGURA - Os processos de absorção que podem ser influenciados por interações de
drogas com outras drogas e de drogas com alimentos.
- A interação de fármacos com alimentos, outros fármacos
e mesmo com os excipientes da formulação farmacêutica
podem alterar a função fisiológica GI e influenciar na
absorção
- A absorção das drogas e as interações estão relacionadas
com as diferenças existentes entre as porções do TGI
QUADRO 3 - Propriedades Fisiológicas do TGI em estado de jejum
A idade e algumas doenças podem alterar a fisiologia GI e
intensificar
as
conseqüências
das
interações
medicamentosas na absorção
QUADRO 4 - Alterações na fisiologia GI devido à idade ou a doenças
Situação
Mudanças na fisiologia GI
Idade avançada
diminuição da taxa de secreção ácida e aumento do pH
gástrico
aumento do transporte paracelular e diminuição de
transporte mediado por transportadores específicos
pH
Tempo de permanência
Estômago
1.5-2
0-3 horas
Irritação ou doenças
intestinais inflamatórias
Duodeno
4.9-6.4
3-4 horas
4.4-6.4
3-4 horas
Remoção cirúrgica do
trato GI
Diminuição da área de absorção
Jejuno
Fibrose cística
Diminuição do pH intestinal
Íleo
6.5-7.4
3-4 horas
AIDS
Cólon
7.4
mais que 18 horas
Diminuição da secreção ácida e aumento no pH
gástrico
Região
3.2 DISTRIBUIÇÃO
Proteínas plasmáticas/ células sanguíneas
Compartimento
C
Central
Fração livre
x
Fração ligada
Compartimento
C
Periférico
Lipossolubilidade
(pH do meio, pKa)
BIODISPONIBILIDADE
4
Volume de distribuição
FATORES QUE MODIFICAM A RELAÇÃO DOSERESPOSTA
Ligação às proteínas plasmáticas
Vd= Dose/ concentração plasmática
- Fármacos ionizados ou muito ligados às
proteínas= baixo Vd (velocidade de
distribuição mais lenta)- varfarina e AAS
FATORES QUE MODIFICAM A RELAÇÃO DOSERESPOSTA
¾ Uremia (diminui a ligação à albumina)
¾Concentração do fármaco
¾Concentração da proteína
Proteína
Concentração
mg %
Tipo de
ligação
Exemplo
Fármaco
Albumina
3,5-4,5
Aniônica,
catiônica
Fenitoína
α1-glicoprotéina
ácida
0,04-0,1
Catiônica
Lidocaína
Lipoproteína
Variável
Lipofílica
Ciclosporina A
FATORES QUE MODIFICAM A RELAÇÃO DOSERESPOSTA
3.3 Eliminação
¾ Peso
¾ Idade
Id d
Biotransformação + Excreção
¾ Gênero
¾ pH do plasma
¾ competição por ligação
BIOTRANSFORMAÇÃO
É um conjunto de reações por que passam as
substâncias químicas no organismo, mediadas por
enzimas, e que visam tornar o composto mais
facilmente excretado do organismo, isto é, mais
hid fíli
hidrofílico.
A maioria destas reações também diminuem ou
eliminam a atividade da SQ (inativação ou
destoxificação). Entretanto, às vezes, ocorre a
ativação do composto.
BIOTRANSFORMAÇÃO
Reações de Fase I
Reações de Fase II
5
FATORES QUE MODIFICAM A RELAÇÃO DOSERESPOSTA
DISTRIBUIÇÃO DO FENÓTIPO ACETILADOR EM VÁRIOS GRUPOS
ÉTNICOS
grupo étnico
3.3 Biotransformação
-
Alterações genéticas (polimorfismo)
Cinética dose dependente
acet. rápidos (%)
fármaco
esquimós
95-100
ISO
japoneses
88
ISO
latinoamericanos
70
ISO
negros americanos
52
ISO
brancos americanos
48
ISO
africanos
43
SMT
indianos
39
ISO
ingleses
38
SMT
egípcios
18
ISO
ISO= izoniazida;
SMT=sulfametazina
Figura- Biotransformação do acetaminofem
FATORES QUE MODIFICAM A RELAÇÃO DOSERESPOSTA
Interações entre fármacos
Exemplo carbamazepina
-
fenitoína, primidona, fenobarbital=
aumentam a biotransformação
-
Cimetidina, isoniazida= diminuem a
biotransformação
-
Ácido valpróico= diminui a
biotransformação do epóxido
FATORES QUE MODIFICAM A RELAÇÃO DOSERESPOSTA
3.3 Excreção hepática e/ou renal
- fluxo de sangue;
- competição por transporte ativo.
Depuração renal da creatinina:
25 anos= 100 mL/min
50 anos= 75 mL/min
75 anos= 50 mL/min
6
FATORES QUE MODIFICAM A RELAÇÃO DOSERESPOSTA
3.4 Patologias
¾ Hipertireoidismo= aumenta Vd de digoxina:
aumenta-se a dose (Cmáx do intervalo
terapêutico)
Hipotireoidismo= oposto
¾ Hepatopatias: diminuição de albumina,
alterações na biotransformação
¾ Nefropatias= aumento em até 2x a meia-vida
de aminoglicosídeos
MONITORIZAÇÃO TERAPÊUTICA
MONITORIZAÇÃO TERAPÊUTICA
Gravidez
¾ Aumento gradual na função renal
¾ Alteração
ç do Vd- aumento no volume de
plasma e no fluxo sanguíneo (aumento de
fluxo para os rins)
¾ Volume de água aumenta cerca de 8L (60%
distribuído entre placenta, feto e líquido
amniótico e 40% nos tecidos da gestante)
¾ Diminuição da albumina
ANÁLISE: material, analito, coleta; métodos
Material
Exposição ao tabaco
¾ Interferência na biotransformação
(nicotina= indutor)
¾ Alteração na meia-vida da teofilina (em
torno de 8 horas em NF e 4 horas em F)
Exposição ao álcool
plasma ou soro; saliva; urina
Analito
total. Ex. lítio, antibiótico aminoglicosídeo
g
livre. Ex. fenitoína, varfarina
fármaco + metabólito ativo:
fenobarbital + primidona;
¾ Uso agudo
¾ Uso crônico
ANÁLISE: material, analito, coleta; métodos
Horário de coleta
(conhecer o Vd, o t ½, a Dt)
- paciente no equilíbrio dinâmico (4 a 6
vezes a meia-vida);
- após absorção/ distribuição completa;
- de maneira geral: no pico plasmático
(máxima/ proporcional à dose) ou no vale (mínima
ou antes da dose subsequente/ porporcional ao
acúmulo no organismo)
diazepam + nordiazepam;
procainamida + n-acetilprocainamida
ANÁLISE: material, analito, coleta; métodos
Métodos (TEM QUE SER VALIDADOS)
- imunoensaios;
- cromatografia gasosa (CG) com detector de
ionização de chama, de nitrogênio e fósforo, de captura
de elétrons,
elétrons espectrometria de massas;
- cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE,
HPLC), com detector de ultra-violeta, fluorescência ou
arranjo de diodos, espectrometria de massas.
- eletroforese capilar;
- espectrofotometria.
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FATORES DE ERRO NA DETERMINAÇÃO DAS
CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS
MONITORIZAÇÃO TERAPÊUTICA:
INTERPRETAÇÃO DE RESULTADOS
¾ Erros na medicação
1. Controle interno e externo de qualidade analítica.
2. Ficha com as características do paciente:
- informações pessoais: nome, idade, peso,
hábitos alimentares, uso de tabaco e/ ou de bebidas
alcoólicas, entre outras;
¾ Diferentes biodisponibilidade das formulações
¾ Cronofarmacocinética
C
f
i éti
3. Informações quanto à amostragem.
¾ Coleta das amostras
4. Finalidade da análise.
¾ Armazenamento inadequado das amostras
5.Informações sobre os medicamentos usados: nome,
marca, via, horário última dose, outros fármacos usados.
¾ Método analítico não validado
6. Pessoal envolvido na MT.
MONITORIZAÇÃO TERAPÊUTICA:
INTERPRETAÇÃO DE RESULTADOS
TTP
R
É
Processo total de teste (Total Testing Process TTP) - Se refere a seqüência de 10 etapas dos
testes do laboratório, desde as questões clínicas
do paciente até o impacto dos resultados nos
cuidados com o paciente.
A monitorização terapêutica deve ser considerada
um processo que envolve uma série de etapas e
atividades interrelacionadas e não deve ser vista
simplesmente como um valor numérico para a
concentração de um fármaco no plasma.
MT
leva a decisões que determinam um impacto
positivo para o paciente e a eficiência econômica do sistema.
P
P
Ó
ETAPA ANALÍTICA
S
4-amostra preparada
5-análise realizada
6-resultado verificado
-
-
A
A
N
7-resultado reportado
3-coleta da amostra
A
L
8-resposta clínica
2-teste selecionado
L
T
T
1-questão clínica
I
10-Efeito no cuidado com o
paciente
C
CUIDADO COM O PACIENTE
Formulário para a MT
Etapas pré-analíticas (1-3)
INFORMAÇÕES ESPECÍFICAS DO PACIENTE
- inicia com a entrevista do paciente com o médico – onde
é levantada a questão clínica que pode ser respondida com o
teste laboratorial;
-Nome e endereço
- em seguida o clínico seleciona um ou mais testes a
serem realizados;
-Nome do médico e sua especialidade
Etapas analíticas (4-6)
- processamento e análise intralaboratorial da amostra;
- verificação dos resultados.
Etapas pós-analíticas (7-10)
- resultado é reportado e interpretado à luz da questão
clínica original, ações são tomadas pelo clínico e são avaliados
os resultados dessas ações no bem-estar do paciente.
C
A
A
TTP
- esta etapa
p é concluída com com a coleta da amostra e
seu transporte até o laboratório clínico.
A
9-ação desenvolvida Í
Í
I
N
-Número de identificação
CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE
- idade, gênero, altura, etnia
- gravidez
- alergias, processos patológicos
- dados laboratoriais (albumina, depuração de
creatinina etc)
8
Formulário para a MT
Formulário para a MT
INFORMAÇÕES SOBRE A AMOSTRAGEM
-Horário de coleta
FINALIDADE DA ANÁLISE
- tipo de amostra
-Local de coleta
-Confirmação do uso do medicamento
-Tipo
p de material utilizado na coleta
-Suspeita de intoxicação/ sobredosagem
-Monitorização dos metabólitos ativos
INFORMAÇÕES SOBRE O FÁRMACO
-Suspeita de interação medicamentosa
-Nome do fármaco e do medicamento
-Avaliação da farmacocinética
-Horário da última tomada do medicamento,
frequência, dose, via de administração
-Ausência de resposta terapêutica
-Outros medicamentos utilizados concomitantemente
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