Newsletter: Volume 02 – Número 35 – Alguns “passos”

Volume 2
Número 34
24 de outubro de 2004
GBETH Newsletter
de Tumores Hereditários
de Estudos
o
r
i
e
l
i
s
Uma
o Bra
publicação
semanal do Grup
Publicação semanal
distribuída aos sócios
do Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
E-mail
[email protected]
Editor
Erika Maria M Santos
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Gilles Landman
Diretor Científico
Jose Cláudio C da Rocha
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Erika Maria M Santos
Tesoureiro
Wilson T Nakagawa
Conselho Científico
Beatriz de Camargo
Maria Aparecida Nagai
Maria Isabel W Achatz
Paulo Eduardo Pizão
Samuel Aguiar Jr
Conselho Fiscal
Titulares
André Lopes Carvalho
Gustavo Cardoso Guimarães
Stênio de Cássio Zequi
Suplentes
Fábio José Hadad
Mariana Morais C Tiossi
Milena J S F L Santos
Alguns “passos” da carcinogênese I
Fábio de Oliveira Ferreira
Departamento de Cirurgia Pélvica, Hospital do Câncer A.C. Camargo
Genericamente, pode-se dizer que o câncer resultada da quebra da
integridade funcional do ciclo celular, como conseqüência de alterações
moleculares, por ação de estímulos diversos. Essas alterações moleculares
conferem a célula habilidades adquiridas, capazes de determinar alterações
em seu comportamento. As habilidades adquiridas determinam alterações na
fisiologia celular, que em última instância são responsáveis pela biologia do
câncer.
O QUE DIFERENCIA A CÉLULA NORMAL DA CÉLULA CANCEROSA?
Em condições experimentais adequadas, células extraídas de tecidos
normais são capazes de crescer e se dividir, constituindo uma cultura de
células. Nessa condição, o número de divisões celulares é específico para
cada tecido e espécie, ou seja, existe uma pré-determinação genética capaz de
controlar o número de gerações celulares, até que as células entrem em um
estado de senescência e o crescimento cessa. Esse momento é seguido por um
fenômeno denominado crise, no qual praticamente todas as células morrem.
As células sobreviventes, no entanto, adquirem a capacidade de se dividir
indefinidamente – suas propriedades genéticas foram alteradas no momento
em que emergiram da crise e seu “destino” foi modificado. A natureza desse
fenômeno e as modificações moleculares que adaptam a célula a crescer em
cultura são pouco conhecidas, porém, parecem estar comprometidos com o
processo de imortalização. As linhagens celulares que se estabelecem a partir
de células imortalizadas passam a se dividir indefinidamente.
Apesar de imortalizadas, essas células ainda dependem do meio para
crescer e se dividir, Além disso, continuam mantendo algumas características
Alguns “passos” da carcinogênese I
semelhantes
as
de
células
normais
em
cultura: aderir ao substrato, requerer fatores
de crescimento, sofrer inibição por contato e
manter um padrão de crescimento organizado
em monocamadas. Quando células extraídas
de tumores são colocadas em cultura, estas
apresentam um padrão de crescimento diferente
das células extraídas de tecidos normais. Essa
característica lhes confere a condição de células
transformadas.
Células
transformadas
são
independentes de mecanismos de ancoragem,
de fatores de crescimento e de inibição por
contato. Ao proliferarem, sofrem mudança na
forma, se reúnem em focos e crescem de maneira
irrestrita.
Células imortalizadas e transformadas têm,
portanto, características semelhantes às células
cancerosas, no entanto, ainda não podem ser
consideradas como tal, pois precisam adquirir
a capacidade de invadir e gerar colônias de
células filhas à distância, ou seja, adquirirem a
propriedade de gerarem metástases. Assim, as
células cancerosas diferem das células normais
fundamentalmente por serem imortalizadas,
transformadas e capazes de gerar metástases.
O QUE LEVA À TRANSFORMAÇÃO CELULAR?
produto, a proteína poderá não ser constituída
ou ter sua função alterada. Se essa proteína é
importante para determinado passo do ciclo,
o desfecho inicialmente programado pelo
código genético será alterado. Nessa situação,
a célula pode percorrer três caminhos distintos:
corrigir o erro através de mecanismos de reparo
do DNA; evoluir para apoptose; ou permitir
que uma alteração fundamental se perpetue
e seja transmitida para células filhas. Esse
último caminho dá origem a uma população
de células que contém uma alteração no DNA
e que, portanto, pode ter os mecanismos de
controle da divisão e da proliferação celular
descontrolados. São células capazes de se dividir
e proliferar de maneira irrestrita, contribuindo
para a transformação do fenótipo celular. Essas
características retomam as propriedades de
imortalização e transformação da célula com
fenótipo neoplásico.
Assim, carcinógenos capazes de provocar
alterações em genes cujos produtos protéicos têm
diferentes funções para manter o equilíbrio do
ciclo celular são, teoricamente, potencialmente
capazes de levar à transformação celular.
COMO ALTERAÇÕES NO CICLO CELULAR INFLUENCIAM A
BIOLOGIA DO CÂNCER?
Para entender como especificamente um
agente carcinógeno, causando uma alteração
molecular, interfere na transformação neoplásica,
precisamos nos reportar ao ciclo celular. Em
cada fase do ciclo (G1, S, G2, M) diferentes
conjuntos de genes podem estar “ativados”
ou “silenciados”. Vamos considerar que esses
genes estão envolvidos no controle do ciclo e
da proliferação celular. Se o gene sofrer alguma
alteração que tenha repercussão na síntese de seu
2
Os processos de ativação e desativação
de sistemas em cada fase do ciclo celular
são dependentes de proteínas quinases e
fosfatases. Quinases e fosfatases são enzimas
que promovem, respectivamente, fosforilação
e
desfosforilação.
De
maneira
geral,
os
sistemas fosforilados encontram-se ativados e
a desfosforilação promove sua desativação. No
sistema de transdução de sinais intracelulares,
os complexos ativados são capazes de transmitir
GBETH Newsletter 2004; v 2 n 35
Alguns “passos” da carcinogênese I
3
uma mensagem ao núcleo da célula, o que resulta
maneira de controlar a atividade de cada fase do
na ativação de genes cujos produtos protéicos
ciclo é através da degradação de ciclinas.
participam da ativação da maquinaria celular,
atuando sobre a replicação, mitose e citocinese.
Vamos imaginar que o gene relacionado à
síntese de ciclinas de fase S sofreu uma alteração
As quinases formam complexos com outras
por ação de um carcinógenos e se tornou
proteínas chamadas ciclinas. As ciclinas são
hiperativo. Estaremos frente a uma condição
proteínas fase-específicas do ciclo celular.
com alta concentração de ciclinas de fase S, o
Recebem esse nome porque controlam a
que representa um estímulo para a atividade
ativação e desativação dos complexos formados
dos complexos ciclina-CdK de fase S e, portanto,
por ciclinas e quinases dependentes de ciclinas
para a replicação de DNA de maneira não
(complexos ciclina-CDK) de maneira cíclica
controlada.
nos diferentes estágios do ciclo. Assim, existem
complexos ciclina-CdKs de fase M, ciclinaCdKs de fase S, etc, cada qual responsável pela
progressão controlada em cada fase do ciclo.
Dessa maneira, os sistemas de fosforilação e
desfosforilação
dos
complexos
ciclina-CdK
constituem o “relógio do ciclo celular”. Outra
Nesse contexto, oncogenes e genes supressores
de tumor representam classes de genes onde
agentes carcinógenos podem produzir alterações
moleculares, com conseqüente desequilibro
do ciclo, o que possibilita à célula adquirir
habilidades que a conduzirão no caminho do
fenótipo neoplásico.
Inicia
fase M
Ciclina
de fase S
CdK
de fase S
Ciclina
mitótica
Inicia
fase S
CdK
mitótica
MPF
Figura 1 - Complexos ciclina-CdKs de fase S e M. O Complexo ciclina-CdK de fase M é chamdo MPF (Fator Promotor de Mitose).
Quando ativado, o MPF engatilha a maquinaria da mitose.
GBETH Newsletter 2004; v 2 n 35
Alguns “passos” da carcinogênese I
4
COMO A CÉLULA EQUILIBRA OS “FREIOS” E
“ACELERADORES” DO SEU CICLO?
A mutação de um gene de proliferação pode
levar à superexpressão e/ou hiperatividade
de seu produto e resultar em proliferação não
controlada. Caso a mutação inative um gene
anti-proliferação, a célula pode perder o sistema
que freia e checa sua proliferação normal, o
que também resulta em perda do controle de
proliferação.
Alterações genéticas que acarretam a ativação
de oncogenes ou levam à perda da função de
genes supressores de tumor são, portanto,
responsáveis pela proliferação celular não
controlada, característica da célula cancerosa.
Essas alterações podem ocorrer na linhagem
germinativa ou podem ser decorrentes de
alterações somáticas adquiridas.
GBETH Newsletter 2004; v 2 n 34