Pandemia Influenza Nancy Junqueira Bellei Setor Vírus Respiratórios Infectologia UNIFESP Pandemia Influenza: a ameaça constante …. Pandemia Influenza • Pandemias Influenza – 10 pandemias últimos 300 anos, 33/500 anos – 1918-1920; 50,000,000-100,000,000 mortes • Pandemia – epidemia com progressão rápida, acomete regiões inteiras, continente ou disseminação global. Worldwide Spread in 6 Months Spread of H2N2 Influenza in 1957 “Asian Flu” Feb-Mar 1957 Apr-May 1957 Jun-Jul-Aug 1957 69,800 deaths (U.S.) A espera de nova pandemia … População mundial século 18 <1 bilhão, hoje 6 bilhões Viagens intercontinentais Maiores aglomerações humanas Agropecuária – tecnologia criação favorece surtos animais em massa Saúde população Influenza - circulação H5N1 H5N1 Potencial Potencial?? Epidemias Pandemias Influenza Viruses Type Epidemics A A B B Non-Human Reservoirs Pandemics A A C Influenza A, C - humano e animal ( aves) B - exclusivo humano Influenza RESPOSTA IMUNE NOVAS DROGAS Tipos de Hemaglutinina e Neuraminidase – Distribuição na natureza Mutação tipo drift e shift Composição da vacina para o Hemisfério Sul, 2006. A/New Caledonia/20/99(H1N1) A/California/7/2004(H3N2)* B/Malaysia/2506/2004 Vacinação anual Influenza Drift *A/New York/55/2004(H3N2) Tipo / local / cepa / ano Composição da vacina para o Hemisfério Norte, 2005 -2006. A/New Caledonia/20/99(H1N1) A/California/7/2004(H3N2) B/Shanghai/361/2002 Transmissão inter-espécies Humanos, Suínos e Aves na China 1968 Pessoas Suínos Aves 790 milhões 5.2 milhões 2004 1.3 bil 508 mil 12.3 milliões 13 bilhões Pandemias de Influenza no século XX Ano 1918 - 20 “Gripe Espanhola” A(H1N1) 1,5% da população mundial Mortes (USA) 642.000 Brasil - 35.240 óbitos Mun. São Paulo Gripados – 25% da população; Óbitos – 5100 (1%); 1957- 59 “Gripe Asiática” A(H2N2) 98.000 1968 - 70 “Gripe de Hong Kong” A(H3N2) 46.000 PANDEMIAS 9Hipócrates 412 A.C. – pandemias influenza 91918-1920- “Gripe Espanhola”, -A(H1N1)disseminação rápida < 1 mês. 50 milhões de mortes, virulência? -Taunbenberger 2005, Nature: vírus aviário -25% pop. mundial - sintomatologia clínica -autópsia, hemorragia pulmonar, jovens, evol. rápida ou 72hs. -indiv. 1908 c/ anticorpos anti H1N1: ? Virus adaptado Humano + virus AVE Vírus HUMANO 1918 OMS -Critérios epidemiológicos e virológicos para nova Pandemia 9Novo subtipo de Hemaglutinina do vírus Influenza A, nenhuma imunidade populacional 9Consequente morbidade e mortalidade em humanos 9Fácil transmissão pessoa pessoa PERÍODOS/FASES Interpandêmico Fase 1 Sem detecção de nova cepa em humanos; pode haver circulação em animais de subtipo que cause infecção em humanos (baixo risco) Fase 2 Aumento do risco de doenças em humanos decorrente da situação anterior Alerta Epidêmico Fase 3 Infecção humana com novo subtipo, sem transmissão direta interhumana ou restrita a contatos íntimos Fase 4(*) Pequenos clusters (até 25 casos) de transmissão inter-humana, porém altamente localizada Fase 5 Clusters de maior extensão (> 25 casos), porém ainda localizados (risco pandêmico substancial) Período pandêmico Fase 6 Transmissão sustentada na população em geral Fonte: WH O global infl uenza preparedness plan (WHO /CDS/GI P/ 2005.5) SISTEMA DE VIGILÂNCIA GLOBAL - OMS 9 Vigilância Virológica 9 1947- Vigilância global - Influenza Rede de laboratórios 9 Sistema Web- FluNet: 114 laboratórios / 85 países 9 Referências mundiais -Atlanta – EUA -Londres – Inglaterra -Melbourne –Austrália -Tóquio – Japão GENEBRA Recomendação anual - vacinas (HN, HS) WHO Collaborating Centers for Influenza Worldwide 8000 cepas/ano; 1000 seq hemaglutinina/ano WHO Collaborating Centers – Atlanta, London, Melbourne, and Tokyo Countries containing at least 1 WHO influenza laboratory Centros Nacionais de Referência em Vírus Respiratórios Genebra Genebra (OMS) (OMS) Atlanta (CDC) Belém Belém (Instituto (Instituto Evandro Evandro Chagas) Chagas) Rio de Janeiro (Fiocruz) São São Paulo Paulo (Instituto (Instituto Adolfo Adolfo Lutz) Lutz) Vigilância Epidemiológica da Influenza Implantado AL (Maceió) AM (Manaus) CE (Fortaleza) DF (Brasília) ES (Vitória) MG (Belo Horizonte e Três Pontas) MS (Campo Grande) PA (Belém) PR (Curitiba) RJ (Rio de Janeiro) RR (Boa Vista) RS (Porto Alegre, Uruguaiana) SC (Florianópolis) SP (São Paulo) TO (Palmas) A implantar (2005) ampliar o n° de unidades sentinelas BA (Vitória da Conquista e Salvador) GO (Goiânia) MT (Cuiabá) PE (Recife) PB (João Pessoa) RN (Natal) SE (Aracaju) Recorrência H5N1 H5N1 em 2004, 2005 Turquia, Romênia, Croácia, Rússia 1/2004 65 mortes/125 casos INFLUENZA AVIÁRIO – 3 MODELOS DE INFECÇÃO II. “Praga do frango” I. III. Doença letal , não transmissível I. INFLUENZA A VIRUS DOS PATOS SELVAGENS 9 Provável transmissão fecal-oral 9 Não causa doença - infecção assintomática 9 Replicação preferencial - intestinal 9 Excreção nas fezes 9 Viável água lagos p/ 30 dias a 40 C Influenza Aviário Low Pathogenic Avian Influenza - LPAI • Respiratório & GI; poucos sinais clínicos • Qualquer subtipo, incluindo H5 & H7 • Aves aquáticas selvagens e aves costeiras – reservatório natural • Criação de aves domésticas e comercial – risco de exposição •H5 & H7 LPAI pode ocorrer mutação HPAI •Transmissão pode ocorrer de aves para suínos e/ humanos Highly Pathogenic Avian Influenza - HPAI •Doença sistêmica grave; elevada mortalidade • H5 & H7 subtipos Emergência de H5N1 1996 Gansos Guandong H5N1-baixa patogenicidade Hong Kong 196/97 (H5N1) alta patogenicidade Emergência de H5N1 “de alta patogenicidade” II. Gripe aviária = pandemia de influenza em criaçoes de aves domésticas 9 TRANSMISSÃO RÁPIDA, DEVASTADORA 9 INFECÇÃO FULMINATE, DISSEMINADA 9 VÍRUS TODAS VISCERAS 9 80%-100% MORTALIDADE Surtos de HPAI – Virus Influenza Aviário Influenza aviário subtipo País Ano H5N3 U.S. 1983 H7N7 Australia 1985 H5N2 Mexico 1995/95 H7N3 Pakistan 1995 H5N1 Hong Kong 1997 H5N2 Italy 1997 H7N1 Italy 1999 H5N1 Hong Kong 2001-2003 H7N7 H5N1 1959 – Primeiro surto Netherlands Southeast Asia Romenia, Turquia, Croácia, Rússia 2003 2004, 2005… III –Transmissão direta interespécies Virus aviário – humanos expostos aves infectadas 9 1997: 18 casos/ 6 mortes H5N1; Hong Kong 9 1998/9: 8 casos H9N2; 0 mortes – China, HK 9 2003: >80 casos H7N7 conjuntivite; 1morte – Holanda 9 2004: British Columbia: H7N3; 2 casos 9 2003-2005: casos ASIA III. DOENÇA HUMANA POR TRANSMISSÃO DE H5N1 1997 HONG KONG ÓBITOS 33% (6/18) 2003 HONG KONG 66% (2/3) 2003-05 ASIA *Outubro , 2005 54%(65/120)* HPAI: FATOR DE PATOGENICIDADE SÍTIO DE CLIVAGEM = TROPISMO TECIDUAL = VIRULÊNCIA Fisiopatogenia Influenza pandêmico • Estudos recentes em camundongos – cepas similares H1N1 -1918 • atividade macrofagos c/ elevada produção de citocinas - fator de lesão pulmonar e outros orgãos (tempestade de citocinas ). Kobasa et al; Nature 2004;431:703 • Quadro clínico, estudos atuais H5N1 Asia - “tempestade de citocinas ” • Peiris et al; Lancet 2004;363:617 Próxima Pandemia…. H5N1 ou outro Influenza pandêmico ? Taxa de ataque população mundial ? OMS – 35% ? Brasil Qual será o cenário ? Diversidade regional epidêmica Pandemia ? Influenza Impacto 9 Hemisfério Norte -U.S.A. epidemias inverno 9 9 9 10% - 20% infecção população 114.000 hospitalizações 36.000 mortes 1990s 9 >90% entre idosos 9 Pneumonia associada à Influenza - 6a causa de morte 9 Pandemia - 2-7.4 milhões mortes , 25% aumento de demanda de leitos de UTI e ventiladores. Laboratory-confirmed Influenza cases among ARI by month, 2001- 2003 60 50 30 20 10 ju l-0 2 Au g/ 0 Se 2 pt /0 2 O ct /0 2 no v02 De c/ 02 ja n03 Fe b/ 03 m ar -0 3 Ap r/0 M 3 ay /0 3 ju n/ 03 ju l/0 3 Au g/ 03 ju l-0 1 Au g/ 0 Se 1 pt /0 1 O ct /0 1 no v01 De c/ 01 ja n02 Fe b/ 02 m ar -0 2 Ap r/0 2 M ay /0 2 ju n02 0 ju n01 ARI (n=407) 40 Date 2001: 42% FLU B 2002: 18% FLU A Negative 2003: 13% Bellei et al 2004, IV Intern Sympos Resp Viruses, Florida The 1918 Spanish flu pandemic National Museum of Health and Medicine, Armed Forces Institute of Pathology Images from the 1918 Influenza Epidemic National Museum of Heath and Medicine Fig. 5. Deaths from Pneumonia and Influenza in USA in Two Influenza Mortes por Influenza A em duas pandemias de gripe nos USA Pandemics* 2000 1892** 1918 Deaths per 100,000 population 1500 1000 500 0 0 10 *Adapted from Dauer & Serfling (43) **Massachusetts only 20 30 40 50 Age 60 70 80 90 Fig.Excesso 3. Excessde Mortality, by Age, from All Causes During Influenzade mortalidade por Influenza A em duasTwo epidemias Epidemics* gripe 5 Oct - Dec, 1957 4.5 Dec 1968 - Jan 1969 4 Rate per 1000 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 5 15 25 *Adapted from Houseworth and Spoon (27) 35 45 Age 55 65 75 85 Influenza – Quadro clínico Período de incubacão 2-3 dias, gotículas ou aerossóis, multidão Transmissão 3-4 dias quadro clínico Inalacão, árvore respiratória, viremia, pneumonia, encefalite, otite Influenza – quadro clínico 9 Início súbito de febre (> 38oC), tosse seca e sintomas gerais (mialgia, calafrios, dor de garganta e cefaléia) por 3-4 dias. 9 Atípicos: oligossintomáticos -rinite e faringite - ou assintomáticos. 9 Crianças: dor abdominal, vômitos, diarréia e complicações como crupe, bronquiolite e otite média aguda. 9 Idosos: evolução insidiosa, febre baixa ou ausente, confusão mental e fraqueza. 9 Pneumonia viral e pneumonia bacteriana secundaria são observadas mais frequentemente em idosos (> 65 anos), portadores de doença cardíaca ou pulmonar crônica, insuficiência renal, distúrbios metabólicos (diabetes), hemoglobinopatias, pacientes em imunossupressão e gestantes (segundo e terceiro trimestres). Bellei, Atualização Terapêutica 2003, INFLUENZA – Quadro clínico 9 Resolução sintomas em 1 semana , tosse pode persistir 9 Sintomatologia prolongada em imunodeprimidos 9 Crianças – febre elevada, convulsões, otite média, brionquiolite, crupe 9 Sinusite, exacerbação de DPOC, ICC, bronquite 9 Pneumonia viral primária – 3-5 dias 9 Penumonia bacteriana secundária - 5-10 dias 9 S. Pneumoniae e estafilocócica mais freqüentes. INFLUENZA – complicações extra pulmonares 9 Miosite, rabdomiólise – rara, relatada principalmente em crianças 9 Cardíaca - Miocardite, pericardite 9 Síndrome do choque tóxico 9 Sistema Nervoso 9 Mielite transversa 9 Síndrome Guillain-Barrè 9 Encefalite crianças < 5a – Japão 9 Encefalite letárgica –associada com a pandemia de 1918 9 Reye’s Syndrome GRIPE OU RESFRIADO ? Apresentação Influenza Resfriado comum Quadro clínico Sistêmico Local (nariz/garganta) Início dos sintomas Abrupto Gradual Febre Usualmente alta Ausente/baixa Sintomas Calafrios, mialgia, queda do estado geral, tosse, dor de garganta Coriza, congestão nasal Grau de Exaustão Importante Leve/moderado Evolução 1 a 2 semanas: comumente evolui com tosse, podendo estender-se Rápida recuperação Complicações Severas: ex.: pneumonia Leves/moderadas Ocorrência Sazonal, outono, inverno Todo o ano Rhinovirus infection among ARI cases by month: 2001 - 2003 45 34% 40 35 ARI (n=309) 30 25 20 15 10 5 0 1 01 01 01 01 01 02 02 02 02 02 02 02 02 02 02 02 02 03 03 03 02 03 03 03 03 -0 - ulg- ep- ct- ov- ec- jan- eb- ar- pr- ay - jun- jul- ugj jul ug ep Oct nov ec jan Feb mar A pr ay jun A m F O n D D S M A M Au S A Date Rhinovirus positive cases: 44% ILI Rhinovirus Negative Bellei et al 2004, IV Intern Sympos Resp Viruses, Florida H5N1 –Hong Kong 1997 Aspectos clínicos e laboratoriais 9 Dados clínicos 9 12/18 Início influenza clássico 9 Crianças com melhor evolução / adultos 9 5/6 mortes em maiores de 13 anos 9 7/18 pneumonia e/ou alterações gastrointestinais 9 Mesmo pneumonias graves s/ documentação inf. Bacteriana 2a, 9 Elevação de transaminases, até > 100 x nl, leucopenia, linfopenia 9 Insuficiência renal freqüente 9 2 casos síndrome hemofagocítica –evolução rápida e fatal 9 hipercitocinemia e proliferação de histiócitos 9 TNF-α, IL-6, receptor sol. IL-6 persistentemente elevados H5N1 2004/2005 9 - PI > , 2-5 dias ou > 8-17 dias 9 - Febre elevada, sint trato respiratório inferior, pneumonia viral primária 9 - Diarréia (aquosa), vômitos, dor abdominal 9 Encefalopatia isolada - inicial 9 - Dispnéia, insuficiência ventilatória, > pacientes 48hs suporte ventilatório 9 - Descompensação hemodinâmica 9 - Início precoce antiviral – melhor evolucão 9 - Leucopenia, linfopenia (fator de risco) 9 - Tailandia fatalidade > em < idade WHO comitee NEJM 29/9, 2005 Infecções assintomáticas ? Influenza -Diagnóstico • • • • • • Isolamen to – cultura “gold standard” Immunofluorescence (DFA, IFA) Testes Rápidos – Quick Vue Sorologia – amostras pareadas RT-PCR ***** Diagnóstico clínico não específico CULTURA EM MDCK (Madin-Darby Canine Kidney) Cultura 3-16 dias H5N1 Detecção Direta -Imunofluorescência Simulfluor Respiratoty Screen (Chemicon) sensibilidade menor H5N1 ?, detecta H5N1 (genes internos). Landry et al. 2000, JCM; Light Diagnostics Respiratory Panel 1 DFA monoclonais específicos para PF,IF ou Adeno.; Influenza – Kits de Diagnóstico Rápido Estado atual: 9 Brasil: Quick-Vue, Influenza A e B 9 Influenza pandêmico, H5N1 sensibilidade 36% ? 9 Point of care: uso de antiviral (NI), diagnóstico de exclusão 9 Detecção precoce de surtos 9 Vigilância clínica: análises de custo-benefício PCR RT-PCR positivo com 4-8 dias sintomas, NEJM, 29/9, 2005 Fezes, secreções respiratórias Controle de infecção Distância = 5 m V = 160 Km / h Epidemiologia Transmissão: inalação de gotículas >>>>>>> inoculação intranasal 9 gotículas diferentes tamanhos expelidas pela tosse e espirro grandes – filtragem nariz e faringe intermediário – no ambiente não atingem mais que 1-1,5 m quando expelidas pequenas ( aerossóis)– atingem os alvéolos 9 Aerossol – suspensão aérea , infectividade de até 24horas em baixa umidade, surtos explosivos 9 Outras – contato indireto – fómites , infectividade persiste por 24-48 horas objetos não porosos, 5 minutos na mão. Duração do contágio: contágio 1 dia antes início sintomas , transmissibilidade > tosse Excreção viral 9 Adultos imunocompetentes 4-5 dias, hospitalizados > 5 dias 9 Crianças 7 dias, hospitalizadas > 21 dias, imunodeprimidas >> 9 Idosos 7 dias 9 Imunodeprimidos 7-44 dias Bellei , Prevenção Inf Hosp T Resp, APCIH, 2005 Controle de Infecção : epidêmico/aviário/pandêmico 9 Característica Viral Período de incubação 9 Humano: 1-3 dias , aviário 2-5 dias, pandêmico ? provavelmente similar 9 Transmissão 9 Human: gotículas, aéreo ? 9 Aviário & Pandêmico: provavelmente gotículas, desconhecido 9 Importante: isolado em água contaminda, carne de aves… 9 Contato ? 9 Excreção viral: 9 Humano 5-7 dias 9 Aviário & Pandêmico: desconhecido 9 Excreção assintomática Influenza controle infecção 9 Precauçoes isolamento* 9Quarto c/ pressão negativa, isolamento ou coorte de pacientes suspeitos, área do hospital c/ saída independente de ar 9P.A.S. – máscaras p/ entrar no quarto 9Precauções padrão p/ gotículas (lavagem das mãos, luvas, máscara, avental e proteção ocular) * 1994 Guidelines for Prevention of Nosocomial Pneumonia Controle de infecção 9 Durante a pandemia- exequibilidade destas medidas ? 9 Prioridades : 9 Precaução gotículas - máscara e lavar as mãos 9 Coorte de pacientes infectados 9 Evitar contato próximo com/entre doentes – mínimo 1 metro 9 Orientar etiqueta ao tossir, espirrar 9 Restrição domiciliar se doente 9 Antiviral Quarentena ? 9 Dificuldades 9Período de incubação curto 9Grande proporção de infecções assintomáticas 9Quadro clínico não específico 9 Não utilizada durante epidemias 9 Teoricamente útil em retardar pandemia antes de período de transmissão eficiente de pessoa-pessoa Tratamento Objetivos Reducão de sintomas Recuperacão precoce Prevenir complicacões Diminuir transmissão Drogas Amantadina Rimantadina *Oseltamivir Tamiflu *Zanamivir AAS – S. Reye Influenza RESPOSTA IMUNE amantadina NOVAS DROGAS Hemaglutinina e Neuraminidase: seu papel na replicação viral Antiviral 9 Eficácia semelhante 4 drogas – 48 horas, IN Flu A e Flu B ↓ duração sintomas em 1 dia ↓ excreção viral 9 9 9 9 9 Amantadina – 100mg 2x dia Rimantadina -100mg 2x dia Oseltamivir – 75mg 2x dia, mas H5N1 150 mg , tempo > ? Zanamivir – inalatório Profilaxia- 1x dia, mesmas doses Domiciliar – 10 dias, sazonal 6-8 semanas 9 Ef. colaterais e ajuste da dose Impacto antiviral AM/RIM ZNV OSEL ↓ SINTOMAS Sim Sim Sim Prevenção complicação ? Sim Sim ↓ ATB ? 28% 24-40% ↓ Hosp ? ? ~50% (30%) ? 60-70% ? Redução transmissão ? s/ estudo placebo-controle, s/ report Hayden 2005 Profilaxia 9 Profilaxia comunidade , surtos 4-6semanas, domiciliar 10 dias 9 Amantadina >1 ano 9 rimantadina > 13 anos ? 9 Oseltamivir > 13 anos 9 ***estudos em < 13 anos > 1 ano, trat > 1ano. 9 70-90% eficácia em prevenir doença 9 Zanamivir – não liberado , tratamento > 7 anos Resistência Oseltamivir 9 Freqüência 9 5.5% oseltamivir pediatria tratamento- estudo USA 9 18% oseltamivir pediatria tratamento- estudo Japao 9 Nature, on line, Outubro 2005 -14 anos Vietnam , profilaxia por contato c/ irmão c/ H5N1, vírus resistente no dia 4 de oseltamivir 75mg /dia - Dia 4 introduzido 75mg 2X dia (dose tratamento) - Boa recuperação …. Alta hospitalar - Vírus resistente sensível zanamivir, estocar ? - Vírus resistente maior afinidade receptor @ 2,3 neuramínico, diferente do padrão Amantadina/Rimantadina Resistência: 9 Resistência rápida em 10%-30% tratados (2-5 dias) vírus epidêmico • Resistência cruzada • Sem evidência de maior transmissibilidade ou de doença mais grave • Transmissão contatos familiares, instituições • S/ evidência circulação na comunidade • Susceptível a inibidores de neuraminidase 9 Vírus H5N1 Asia resistente Uso antivirais - Pandemia 9 Diminuir impacto saúde/social/econômico estoques 9 Menor velocidade de transmissão 9 Prevenir “pandemia” uso em agregados “anel” 9 Grupos prioritários - hospitalizados, P.A.S., alto risco 9 Crianças 0 - 23 ms, gestante, doentes crônicos, idade > 64 anos 9 Eficácia – tratamento precoce 9 Resistência – utilização larga escala Considerações uso antiviral pandemia Escolha durante a pandemia 9 Oseltamivir - Tratamento 9 Eficácia em reduzir complicações 9 Disponibilidade limitada 9 Custo ainda elevado 9 Amantadina - profilaxia 9 Risco elevado de resistência 9 Se única droga disponível e vírus susceptível usar tratamento 9 Necessário estabelecer guias uso setor privado – eficácia e resistência CDC, OMS, 2005 Conclusões finais uso de antivirais Muitas Questões – poucas respostas 9 Epidemiologia e grupos de risco na pandemia ? 9 Gravidade durante a pandemia 9 Quantidade de antiviral disponível e que será distribuída regionalmente ? 9 Tratamento X Profilaxia 9 Definir plano pandemia 9 Grupos prioritários 9 Distribuição e entrega “local de atendimento” 9 Garantir estoque e suprimento 9 Educar PAS uso apropriado das drogas Produção de Vacinas – Standard ovo embrionado • produção de vacinas, 300milhões doses ano, 9 países • 1 ovo- 1 dose, mas 6 meses • H5N1 patogênico, opções..... (genética reversa, celular) •Vacinas humana ? Aviária em uso Pandemia Vacina 9 Vacina annual é trivalente (3 cepas), vacina pandêmica - monovalente. 9 Produção tecnológica atual – 6 meses , … 4-5 meses Æ pode não estar disponível antes da primeira onda pandêmica 9 No início – pouco disponível 9 2 doses – garantir imunidade Influenza Pandemic Preparedness: We’re on a Roll Fonte: Centers for Disease Control, Nancy Cox, 2005 Universidade Federal de São Paulo Laboratório de Virologia Celso Granato Grupo de Vírus Respiratórios Nancy Bellei Emerson Carraro Daniel Neto