DISSERTAÇÃO FINAL DE JULIANO FERREIRA

UVV CENTRO UNIVERSITÁRIO VILA VELHA
PROGRAMA DE MESTRADO EM CIENCIA ANIMAL
ESTUDO DOS EFEITOS CARDIORRESPIRATÓRIOS E
ANALGÉSICO DA ANESTESIA COM INFUSÃO DE
XILAZINA ISOLADAMENTE OU EM ASSOCIAÇÃO À
LIDOCAÍNA EM EQUINOS EM POSIÇÃO QUADRUPEDAL
Juliano Ferreira Fernandes de Souza
VILA VELHA – ES
Junho de 2011
UVV CENTRO UNIVERSITÁRIO VILA VELHA
PROGRAMA DE MESTRADO EM CIENCIA ANIMAL
ESTUDO DOS EFEITOS CARDIORRESPIRATÓRIOS E
ANALGÉSICO DA ANESTESIA COM INFUSÃO DE
XILAZINA ISOLADAMENTE OU EM ASSOCIAÇÃO À
LIDOCAÍNA EM EQUINOS EM POSIÇÃO QUADRUPEDAL
Juliano Ferreira Fernandes de Souza
Orientador: Prof. Dr. Eduardo Raposo Monteiro
Dissertação apresentada ao Programa de
Mestrado em Ciência Animal do Centro
Universitário Vila Velha, para obtenção do
título de Mestre em Ciência Animal.
VILA VELHA - ES
Junho de 2011
UVV CENTRO UNIVERSITÁRIO VILA VELHA
CERTIFICADO DE APROVAÇÃO
Estudo dos efeitos cardiorrespiratórios e analgésico da anestesia com
infusão de xilazina isoladamente ou em associação à lidocaína em equinos
em posição quadrupedal
Autor: Juliano Ferreira Fernandes de Souza
Orientador: Prof.Dr. Eduardo Raposo Monteiro
APROVADO como parte das exigências do Programa de Mestrado em Ciência Animal
para obtenção do título de MESTRE em CIÊNCIA ANIMAL
Vila Velha, 30 de Junho 2011
Banca Examinadora
PROF. DR. Eduardo Raposo Monteiro
PROFA. DRA. Daniela Campagnol
PROFA. DRA. Fernanda Antunes
AGRADECIMENTOS
Á Deus por iluminar sempre meu caminho e por ter a oportunidade de realizar o mestrado.
Á minha família e amigos por terem me apoiado para realização deste trabalho.
Agradeço aos meus amigos que ganhei durante a realização do Mestrado, aos meus amigos
colaboradores.
Ao meu Orientador Eduardo Raposo Monteiro que foi de fundamental importância para
elaboração deste trabalho, e também às Médicas Veterinárias Renata Conti e Daniela
Campagnol.
Agradeço também aos animais utilizados no experimento e aos funcionários da fazenda onde
foi realizado este trabalho, pela paciência e compreensão.
A todos que me apoiaram.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1:
Eletrodos adesivos fixados à pele tricotomizada no aspecto lateral da
região distal do metacarpo e aparelho de TENS....................................
Figura 2:
23
Valores médios (± DP) da frequência cardíaca (FC), altura da cabeça,
frequência respiratória (f R ) e concentração expirada de dióxido de
carbono (ETCO 2 ) em seis equinos que receberam a administração de
xilazina (bolus de 0,55 mg/kg seguido de infusão de 1,1 mg/kg/h)
associada à solução salina (Controle) ou lidocaína................................
Figura 3:
27
Representação gráfica dos escores de sedação em seis equinos que
receberam a administração de xilazina (bolus de 0,55 mg/kg seguido de
infusão de 1,1 mg/kg/h) associada à solução salina (Controle) ou
lidocaína....................................................................................................
Figura 4:
29
Representação gráfica dos escores de ataxia em seis equinos que
receberam a administração de xilazina (bolus de 0,55 mg/kg seguido de
infusão de 1,1 mg/kg/h) associada à solução salina (Controle) ou
lidocaína.....................................................................................................
Figura 5:
30
Representação gráfica do limiar nociceptivo em seis equinos que
receberam a administração de xilazina (bolus de 0,55 mg/kg seguido de
infusão de 1,1 mg/kg/h) associada à solução salina (Controle) ou
lidocaína......................................................................................................
Figura 6:
31
Representação gráfica dos valores reais (crus) do limiar nociceptivo no
momento basal em seis equinos que receberam a administração de
xilazina (bolus de 0,55 mg/kg seguido de infusão de 1,1 mg/kg/h)
associada à solução salina (Controle) ou lidocaína.................................
33
LISTA DE TABELAS
Tabela 1:
Representação em escala numérica descritiva (END) para mensuração
dos graus de sedação e ataxia...................................................................
Tabela 2:
22
Valores médios (± DP) da frequência cardíaca (FC), frequência
respiratória (f R ), concentração expirada de dióxido de carbono
(ETCO 2 ), altura da cabeça e temperatura retal (Temp) em seis equinos
que receberam a administração de xilazina (bolus de 0,55 mg/kg
seguido de infusão de 1,1 mg/kg/h) associada à solução salina
(Controle) ou lidocaína.............................................................................
Tabela 3:
28
Medianas (intervalos interquartis) dos escores de sedação e ataxia e do
limiar nociceptivo em seis equinos que receberam a administração de
xilazina (bolus de 0,55 mg/kg seguido de infusão de 1,1 mg/kg/h)
associada à solução salina (Controle) ou lidocaína................................
32
SUMÁRIO
Página
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 9
2. REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................................ 11
2.1 Neuroleptoanalgesia em equinos .................................................................................... 11
2.2 Agonistas alfa-2 adrenérgicos ......................................................................................... 12
2.3 Lidocaína ........................................................................................................................ 17
2.4 Modelos de estímulos para avaliação nociceptiva em equinos ....................................... 18
3. OBJETIVOS ......................................................................................................................... 20
3.1 Gerais ........................................................................................................................... 20
3.2 Específicos.................................................................................................................... 20
4. MATERIAL E MÉTODOS .................................................................................................. 21
4.1 Animais ........................................................................................................................... 21
4.2 Instrumentação e variáveis mensuradas .......................................................................... 21
4.3 Procedimento experimental ............................................................................................ 23
4.4 Análise estatística ........................................................................................................... 25
5. RESULTADOS .................................................................................................................... 25
6. DISCUSSÃO ........................................................................................................................ 34
7. CONCLUSÕES .................................................................................................................... 40
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................. 41
De Souza, JFF. Estudo dos efeitos cardiorrespiratórios e analgésico da anestesia com
infusão de xilazina isoladamente ou em associação à lidocaína em equinos em posição
quadrupedal. [Dissertação de Mestrado]. Vila Velha: Pós-Graduação em Ciência Animal,
UVV – Centro Universitário Vila Velha, 2011.
RESUMO
O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos da xilazina isoladamente ou em associação
com a lidocaína sobre a nocicepção, sedação e variáveis fisiológicas em equinos. Neste estudo
foram utilizados 6 equinos hígidos com peso médio de 307 ± 49 kg. Os animais foram
submetidos a três tratamentos com intervalo de uma semana entre cada experimento. Todos os
animais receberam a administração intravenosa de xilazina em bolus inicial de 0,55 mg/kg (ao
longo de 1 min) seguido de infusão contínua na dose de 1,1 mg/kg/hora, por meio de uma
bomba de infusão de seringa. No tratamento controle, foi administrado bolus de solução
fisiológica (0,125 mL/kg) + infusão (1 mL/kg/hora); no tratamento LDB, foi administrado
bolus de lidocaína (1,3 mg/kg) + infusão (1,5 mg/kg/hora); no tratamento LDA, foi
administrado bolus de lidocaína (1,3 mg/kg) + infusão (3 mg/kg/hora). Em todos os
tratamentos, o bolus de solução salina ou lidocaína foi administrado em 5 minutos. As
variáveis estudadas foram avaliadas durante o período de infusão e por 60 minutos após o
término das infusões. Dentre as variáveis fisiológicas estudadas, temos FC, FR, ETCO2,
Altura de cabeça (%), Temperatura (C), Sedação, Ataxia e Limiar nociceptivo (%).No
tratamento Controle, o grau de ataxia foi significativamente maior do que o basal somente no
momento XIL e aos 10 minutos. Nos tratamentos LDB e LDA, o grau de ataxia foi maior do
que o basal durante a maior parte do período de infusão. Ataxia mais intensa foi observada no
tratamento LDA do que no Controle aos 20 minutos. Após a interrupção das infusões, não
foram observadas diferenças significativas entre tratamentos ou em relação ao basal no grau
de ataxia em nenhum dos tratamentos. Não houve diferença significativa entre os tratamentos
nos valores basais de FC, f R , ETCO 2 , temperatura, altura da cabeça e limiar nociceptivo.
Houve diminuição significativa da f R em relação aos valores basais em todos os tratamentos
após a administração da xilazina. Os valores da altura da cabeça permaneceram mais baixos
do que os basais em todos os tratamentos durante as infusões (dos 10 aos 50 minutos).
Comparado ao valor basal, houve elevação significativa no limiar nociceptivo do momento
XIL até os 50 minutos, no tratamento Controle, e dos 10 aos 50 minutos nos tratamentos LDB
e LDA. As maiores porcentagens de aumento nas medianas, em relação ao basal, foram 53%
no Controle (aos 30 minutos), 91% no tratamento LDB (aos 50 minutos) e 115% no
tratamento LDA (aos 20 minutos). Valores de limiar nociceptivo significativamente maiores
do que no Controle foram observados nos tratamentos LDB (aos 50 minutos) e LDA (dos 30
aos 50 minutos). Nas condições do presente estudo, foi evidenciado que a administração da
xilazina, sob a forma de infusão contínua, produz sedação moderada à intensa e eleva o limiar
nociceptivo ao estímulo elétrico, sendo acompanhada de leve ataxia, redução na FC e
elevação na ETCO 2 . A associação da lidocaína utilizada em infusão contínua, resultou em
maior elevação no limiar nociceptivo (aumento de até 115% na mediana) não sendo esse
efeito influenciado pela dose de lidocaína. Os efeitos sobre a FC e ETCO 2 não foram
intensificados pela administração da lidocaína, mas o grau de ataxia foi maior, especialmente
com o uso da dose mais elevada deste fármaco.
Palavras-chave: agonistas alfa-2; cavalos; analgesia; sedação; nocicepção.
De Souza, JFF. Evaluation of nociception, sedation and cardiorespiratory effects of a
constant rate infusion of xylazine alone or in combination with lidocaine in horses.
[Dissertação de Mestrado]. Vila Velha: Pós-Graduação em Ciência Animal, UVV – Centro
Universitário Vila Velha, 2011.
ABSTRACT
The effects of xylazine alone or in combination with lidocaine on nociception, sedation and
physiological variables were studied in six healthy horses weighing 307 ± 49 kg. The animals
underwent three treatments with one week intervals between each experiment. All horses
were given intravenous administration of 0.55 mg/kg of xylazine followed by a constant rate
infusion (CRI) at a dose of 1.1 mg/kg/hour. Ten minutes after initiation of the xylazine
infusion, the animals were randomly assigned to receive one of three treatments as follows: a
bolus followed by a CRI of physiologic saline (Control); a bolus of lidocaine (1.3 mg/kg)
followed by a CRI at a dose of 1.5 mg/kg/hour (LLD); a bolus of lidocaine (1.3 mg/kg)
followed by a CRI at a dose of 3.0 mg/kg/hour (LHD). All treatments were administered
intravenously and the infusions of xylazine and the experimental treatment were discontinued
simultaneously 50 minutes after initiation of the infusion of the experimental treatment. The
variables were evaluated during the infusion period and for 60 minutes after discontinuation
of the infusions. There was no difference among treatments in heart rate (HR), respiratory rate
(f R ) and end-tidal carbon dioxide (ETCO 2 ), but f R and HR decreased whereas ETCO 2
increased in all treatments during the infusions. Significant lowering of the head was observed
in all treatments, returning to baseline at 60 minutes after discontinuation of the infusions.
Moderate to intense sedation (scores of 2-3 on a scale ranging from 0 to 3) was observed in all
treatments, but no significant difference among treatments was observed in this variable.
Ataxia scores were numerically higher in treatments LLD and LHD, but a significant
difference compared to the Control treatment was observed only between LHD and Control at
20 minutes of infusion. Compared with baseline, there was a significant increase in
nociceptive threshold in all treatments during the infusions. The highest percentage of
increase in the medians, compared with baseline, were 53% in the Control (at 30 minutes),
91% in LLD (at 50 min) and 115% in LHD (at 20 minutes). Nociceptive threshold was
significantly higher in LLD (at 50 minutes) and in LHD (from 30 to 50 minutes) than in the
Control treatment. Under the conditions of this study, administration of a CRI of xylazine
results in moderate to intense sedation and increases the nociceptive threshold to electric
stimulation, which were followed by mild ataxia, decreased HR and increased ETCO 2 . The
combination of xylazine with a CRI of lidocaine resulted in greater increases in nociceptive
threshold (increases up to 115% in median) but this effect was not influenced by the dose of
lidocaine. The effects on HR and ETCO 2 were not enhanced by administration of lidocaine,
but the degree of ataxia was higher, especially with the use of the higher dose of this drug.
Keywords: alpha-2
antinociception.
adrenoceptor
agonists;
equine;
analgesia;
sedative
effects;
9
1. INTRODUÇÃO
As particularidades anatômicas e fisiológicas bem como o peso e o temperamento do
equino fazem com que os procedimentos anestésicos nessa espécie sejam potencialmente
perigosos tanto para o animal quanto para o médico veterinário. Indução rápida e suave,
relaxamento muscular e analgesia adequados, estabilidade cardiopulmonar e por fim,
proporcionar recuperação livre de excitação, são fatores de extrema importância que devem
ser levados em consideração durante o procedimento anestésico (Duke, 2008).
Devido ao elevado risco anestésico-cirúrgico, procedimentos cirúrgicos e diagnósticos
são frequentemente realizados em equinos em posição quadrupedal. Nos casos onde a
anestesia geral é considerada um fator de risco ou desnecessária, a depender do procedimento,
a sedação pode ser indicada (Donaldson, 2008). Entre as vantagens da sedação com o equino
em posição quadrupedal, em relação à anestesia geral, destacam-se o menor risco de
complicações relacionadas aos anestésicos e o decúbito, como as miopatias e neuropatias,
menor depressão cardiorrespiratória, havendo mortalidade e morbidade reduzidas, e menor
custo (Donaldson, 2008).
Por outro lado, a realização de procedimentos em equinos na posição quadrupedal
também apresenta desvantagens. A sedação excessiva pode resultar em ataxia intensa e queda
do animal, pode ser acompanhado por analgesia insuficiente para a realização do
procedimento e a movimentação do animal pode gerar condições cirúrgicas inadequadas,
colocando em risco o animal e equipe envolvida (Donaldson, 2008).
As classes de fármacos mais frequentemente empregadas na sedação de equinos são os
fenotiazínicos, os agonistas alfa-2 e os opióides. Entre os fármacos citados, os agonistas alfa-2
são aqueles que proporcionam grau de sedação mais intenso, além de proporcionarem
analgesia e relaxamento muscular. Os opióides proporcionam analgesia, mas podem estar
associados à excitação e redução da motilidade intestinal (Boscan et al., 2006) e sua eficácia
em equinos permanece discutível.
Outro fármaco cujo interesse na anestesia de equinos vem crescendo é a lidocaína.
Esse fármaco sendo utilizado sob a forma de infusão contínua como pró-cinético em equinos
10
com síndrome cólica (Malone et al., 2006). Adicionalmente, a administração da lidocaína
demonstrou reduzir a concentração alveolar mínima dos anestésicos halogenados em equinos
(Doherty & Frazier, 1998) e cães (Valverde et al., 2004), redução essa que parece estar
relacionada ao efeito analgésico e sedativo proporcionado por este fármaco (Valverde et al.,
2004).
Os efeitos da lidocaína sobre a nocicepção foram estudados em cavalos conscientes
(Robertson et al., 2005). No referido estudo, a administração da lidocaína sob a forma de
infusão contínua causou elevação do limiar térmico, sugerindo analgesia somática, mas não
demonstrou analgesia visceral. Apesar do efeito da lidocaína sobre a nocicepção ter sido
estudado em equinos em posição quadrupedal, seu uso associado a outros fármacos com
propriedade analgésica e/ou sedativa não foi encontrado na literatura consultada.
11
2. REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Neuroleptoanalgesia em equinos
A associação de fármacos com propriedade tranquilizante/sedativa a fármacos com
ação analgésica é denominada neuroleptoanalgesia (Taylor, 1985). A associação desses
fármacos parece resultar em sinergismo de forma que os efeitos sedativo e analgésico da
associação são mais acentuados do que aqueles observados após a administração isolada de
cada fármaco (Monteiro et al., 2008). Como resultado, observa-se um estado de depressão do
sistema nervoso central, acompanhado de analgesia e relaxamento muscular (Taylor, 1985).
A neuroleptoanalgesia é uma modalidade anestésica em que utilizam-se fármacos que
bloqueiam seletivamente mecanismos celulares autonômicos e endócrinos, mecanismos esses
ativados pelo estresse. Essa modalidade de anestesia pode ser também definida como estado
de intensa analgesia associada à tranquilização, sem perda da consciência, diferindo-se assim
da anestesia geral onde se tem o estado de hipnose (Massone, 1999a).
Em equinos, os principais fármacos utilizados em protocolos de neuroleptoanalgesia
são os fenotiazínicos, os agonistas alfa-2 e os analgésicos opióides (Lamont, 2008). Os
fenotiazínicos têm sido amplamente substituídos por alfa-2 agonistas. Os fármacos da classe
dos fenotiazínicos possuem efeito tranquilizante suave, ação anti-histamínica e causam
exposição peniana em cavalos, sendo esse último efeito dose-dependente (Lamont, 2008).
Os fármacos da classe dos opióides são amplamente utilizados na anestesia devido a
seu efeito analgésico. A analgesia mediada por esses fármacos resulta de sua ação agonista em
três tipos de receptores opióides: Mu (OP3), Kappa (OP2) e Delta (OP1). Todos esses
receptores possuem a capacidade de induzir analgesia, apesar de possuírem propriedades
farmacológicas diferentes (Lamont, 2008).
Existem diversos relatos sobre o uso de opióides como o butorfanol e a buprenorfina
em equinos em posição quadrupedal (Kalpravidh et al., 1984; Skarda & Muir, 2003;
Carregaro et al., 2007). Entretanto, o uso dos analgésicos opióides em equinos resulta em
efeitos adversos importantes, os quais ainda tornam muitos médicos veterinários resistentes ao
12
uso desses fármacos nesta espécie. Os fármacos dessa classe, quando usados isoladamente,
podem causar excitação, especialmente em animais que não estejam passando por algum
processo doloroso. Por essa razão, em equinos os opióides são geralmente administrados em
associação a fármacos tranquilizantes/sedativos (Lamont, 2008).
Outro efeito importante dos opióides em equinos é a redução da motilidade
gastrointestinal a qual pode persistir por várias horas (Boscan et al., 2006). A redução da
motilidade gastrointestinal resulta em diminuição do conteúdo hídrico e na eliminação das
fezes (Boscan et al., 2006), podendo causar compactação e sinais de síndrome cólica.
2.2 Agonistas alfa-2 adrenérgicos
Os fármacos pertencentes ao grupo dos agonistas alfa-2 são utilizados com muita
frequência com intuito de produzir sedação, analgesia e relaxamento muscular em equinos em
posição quadrupedal e como medicação pré-anestésica previamente à realização de
procedimentos sob anestesia geral (Muir & Hubbell, 2001; Lamont, 2008).
Os agonistas alfa-2 são fármacos sintéticos que interagem com adrenoceptores do tipo
alfa-2, os quais se encontram amplamente distribuídos em todos os tecidos corporais
(Nannarone et al., 2007). Os receptores alfa-2 são encontrados nas principais vias aferentes
periféricas, nas terminações nervosas ao nível das lâminas superficiais do corno dorsal da
medula espinhal e no tronco encefálico. Portanto, a administração de fármacos agonistas alfa2 em qualquer uma dessas regiões oferece a possibilidade de ação analgésica, que também
pode ser sinérgica ou aditiva com outras classes de medicamentos (Valverde, 2010).
As diferenças entre os fármacos da mesma classe no que se refere à potência, eficácia
e duração de efeito podem ser devido a sua seletividade variável para os receptores alfa-2 e
alfa-1 adrenérgicos (relação alfa-2: alfa-1): xilazina (160:1), romifidina (200:1) e detomidina
(260:1) (Virtanen, 1989). Outros fatores que podem influenciar o efeito desses fármacos são a
dose, velocidade e via de administração, bem como o temperamento do animal, já que animais
mais estressados liberam uma quantidade maior de adrenalina, diminuindo o efeito do
fármaco (Hubbell, 2007).
13
Existem três subtipos principais de receptores alfa-2 adrenérgicos: alfa-2A, alfa-2B e
alfa-2C (Valverde, 2010). O receptor alfa-2A é o principal receptor envolvido na mediação da
analgesia espinhal. A ativação dos receptores alfa-2 por um agonista induz esse receptor a
interagir com um tipo de proteína G (receptores acoplados a proteínas G) resultando em
diminuição na excitabilidade neuronal através da abertura dos canais de potássio, diminuição
do influxo de íons cálcio e inibição da adenil-ciclase. Além de causar analgesia, a estimulação
de receptores alfa-2A promove sedação, hipnose e inibição da secreção de insulina (Valverde,
2010). Os receptores alfa-2B estão envolvidos também na analgesia, além de promoverem
vasoconstrição de artérias periféricas. Os receptores alfa-2C estão envolvidos na modulação
da dor, humor e atividade locomotora induzidas por algum estímulo e também regulam a
liberação de adrenalina pela glândula adrenal (Valverde, 2010).
Os agonistas alfa-2 produzem depressão do sistema nervoso central por estimulação
de receptores alfa-2 adrenérgicos pré-sinápticos no sistema nervoso central e perifericamente.
Como resultado, ocorre redução na liberação de norepinefrina central e periférica, havendo
diminuição nas concentrações plasmáticas de catecolaminas (Muir & Hubbell, 2001). Os
efeitos sedativos dos fármacos dessa classe são resultantes da diminuição da atividade
noradrenérgica em uma determinada área no cérebro denominada Locus coeruleus, área
responsável pelo controle do estresse. Já o efeito analgésico/antinociceptivo resulta da
modulação das projeções noradrenérgicas descendentes na transmissão da dor no corno dorsal
da medula espinhal (Stenberg, 1986). Estudos eletrofisiológicos demonstraram que tanto os
mecanismos pré como pós-sinápticos fazem parte da ação antinociceptiva dos agonistas alfa2. Pré-sinapticamente, a liberação de norepinefrina é inibida e pós-sinapticamente, há uma
hiperpolarização da membrana celular impedindo a transmissão de estímulos (Yaksh, 1985).
Os fármacos agonistas alfa-2 adrenérgicos possuem um efeito quase imediato após sua
administração intravenosa (IV); isso se dá devido ao seu elevado caráter lipofílico, resultando
em uma rápida ação no cérebro (Muir, 2009). Em um equino que é submetido à sedação com
um alfa-2 agonista, a cabeça ficará mais baixa, facilitando a capacidade de se equilibrar nos
apêndices torácicos e escoicear violentamente com ambos os apêndices pélvicos (Lamont,
2008). Isso pode ser mostrado até mesmo em animais que receberam elevadas doses desses
fármacos (Daunt & Steffey, 2002).
14
Foi relatado anteriormente que os efeitos analgésico e sedativo proporcionado pelos
agonistas alfa-2 são dose-dependentes, ou seja, a administração de doses maiores resulta em
maior intensidade de analgesia e sedação (Rohrbach et al., 2009). Adicionalmente, foi
sugerido que o efeito antinociceptivo tem aproximadamente metade da duração do efeito
sedativo (Rohrbach et al., 2009). Considerando que a analgesia e sedação mediadas pelos
agonistas alfa-2 são dependentes da dose administrada (Jochle & Hamm, 1986), diferentes
doses do mesmo fármaco podem produzir diferentes intensidade e duração de ação analgésica
e sedativa, podendo afetar em diferentes graus os padrões comportamentais, diminuindo ou
inibindo completamente as respostas aos estímulos externos (Stenberg, 1986; Virtanen, 1986).
Os agonistas alfa-2 são fármacos eficazes para tratar a dor visceral, incluindo dores de
origem no trato digestório (como em equinos com síndrome cólica), ainda que esse efeito
possa mascarar a gravidade da doença ou até mesmo retardar a indicação da resolução
cirúrgica (Muir & Hubbell, 2001). De acordo com Jochle et al (1989), a xilazina e detomidina
foram utilizados em equinos com dor abdominal grave, com a detomidina demostrando um
efeito sedativo/analgésico mais acentuado e duradouro do que a xilazina.
Um estudo clínico comparativo entre detomidina, xilazina, butorfanol e flunixim
meglumine em equinos com cólica mostrou que a detomidina possui um efeito analgésico
mais eficaz e não foi associado a aumento de morbidade ou mortalidade (Jochle et al., 1989).
Apesar do uso difundido dos agonistas alfa-2 em equinos, sua administração resulta
em uma grande variedade de efeitos adversos. Portanto, o uso desses fármacos deve ser
cauteloso em pacientes de risco aumentado. Um dos efeitos indesejáveis causados pela
administração dos agonistas alfa-2 é a ataxia, a qual varia conforme o fármaco e a dose
administrada. A ataxia é dose-dependente, sendo mais grave após a administração da
detomidina ou xilazina do que após a romifidina (Lamont, 2008).
Foi demonstrado através de estudos que os agonistas alfa-2 podem exercer diversos
efeitos sobre o trato digestório no equino. De acordo com Merritt et al (1989), a xilazina pode
não perturbar seriamente a motilidade do trato gastrointestinal proximal dos equinos. Segundo
(Stick et al., 1987), demonstraram através de um estudo utilizando o jejuno de equinos que os
agonistas alfa-2 podem reduzir a motilidade intestinal in vitro. Um estudo relacionado ao
intestino grosso em equinos demonstrou que a xilazina reduziu atividade mecânica cecal por
15
cerca de duas horas (Rutkowski et al., 1991). A atuação dessa classe de fármacos demonstrou
ocasionar um relaxamento periférico da musculatura intestinal através da inibição de suas
atividades tônicas (Valverde, 2010).
Os efeitos cardiovasculares mais comumente causados pelos agonistas alfa-2 são
diminuição da freqüência cardíaca, diminuição do débito cardíaco (podendo chegar a 50%),
aumento da resistência vascular sistêmica e aumento inicial da pressão arterial seguida de
redução da mesma (Valverde, 2010). Aparentemente, os efeitos hemodinâmicos são bem
tolerados sem conseqüências notáveis em equinos hígidos, mas contribuem potencialmente
para a deterioração da função cardiovascular nos equinos com função cardíaca comprometida
(Muir, 1991). Por essa razão, o uso dos fármacos agonistas alfa-2 em equinos com
comprometimento significativo da função circulatória deve ser cauteloso (Wagner et al.,
1991). Os fármacos dessa classe também podem ocasionar bloqueio átrio-ventricular de
segundo grau. Estudos demonstraram que o bloqueio átrio-ventricular foi mais persistente nos
animais que receberam detomidina, especialmente quando administradas em doses elevadas
(Yamashita et al., 2000).
Muitos dos efeitos cardiovasculares mediados pelos agonistas alfa-2, como a redução
na frequência e débito cardíacos e bloqueio atrioventricular, parecem resultar da redução do
tônus simpático no sistema nervoso central e ao aumento da atividade parassimpática (Muir &
Hubbell, 2001).
O efeito bifásico sobre a pressão arterial é causado pelo aumento inicial da resistência
vascular sistêmica, resultante da estimulação de receptores alfa-2 pós-sinápticos periféricos.
Subsequentemente, ocorre diminuição do tônus simpático a partir da estimulação de
receptores pré-sinápticos do tipo alfa-2A, reduzindo a liberação de noradrenalina e também a
estimulação de receptores pré-sinápticos alfa-2C, que reduz a liberação de adrenalina,
resultando em uma diminuição da resistência vascular e conseqüentemente da pressão arterial
(Valverde, 2010).
A duração da depressão cardiovascular causada por doses elevadas desses fármacos
foi mais pronunciada e prolongada com a administração de detomidina e com menor efeito
após o uso da xilazina (Yamashita et al., 2000). Estudos anteriores demonstraram que a meiavida da detomidina após aplicação intravenosa é mais longa do que a da xilazina (detomidina:
16
1.19 horas versus xilazina: 50 minutos) (Garacia et al.,1981; Salonen et al., 1989), sugerindo
assim; que a meia-vida de eliminação da detomidina pode ser uma das causas da sua
depressão cardiovascular mais prolongada.
Um estudo utilizando medetomidina, detomidina e xilazina 7,5µg/kg, 40µg/kg e
1mg/kg, respectivamente demonstrou depressão cardiovascular semelhante em eqüinos.
Porém, a xilazina induziu hipertensão arterial inicial menos acentuada com aumento mínimo
na resistência vascular periférica. Isto sugere que a vasoconstricão produzida pela xilazina é
mais branda do que com a detomidina e a medetomidina (Skirbic & Chiba, 1993; Elliot, 1997;
Iida et al., 1999).
Outro efeito importante dessa classe de fármacos está relacionado à produção de urina.
Os fármacos agonistas alfa-2 administrados para produzir sedação ou durante a anestesia geral
podem aumentar a produção de urina devido a sua ação hiperglicemiante mediado por
receptores alfa-2A e alfa-2C (Valverde, 2010). Isso se dá devido à estimulação de receptores
alfa-2-adrenérgicos localizados nas células beta do pâncreas, fazendo com que a secreção de
insulina seja inibida (Thurmon et al., 1982). Apesar da hiperglicemia, a glicose não é
normalmente detectada em grandes quantidades na urina dos equinos. Isto indica que o
aumento do fluxo urinário nos equinos após o uso dessa drogas não é causado por um efeito
diurético osmótico da glicose (Thurmon et al., 1984). O efeito sobre a diurese parece estar
relacionado à inibição da liberação do hormônio antidiurético e inibição da resposta hormonal
nos túbulos renais (Maze & Tranquilli, 1991).
Com o uso tanto da xilazina quanto da detomidina, pode-se observar nos equinos
movimentos laríngeos anormais, fora de sincronia e também o relaxamento dos músculos que
compõe a cartilagem alar e outros músculos do trato respiratório superior, podendo causar
ronco e obstrução respiratória (Muir, 1991).
Um aumento da pressão intra-uterina também foi identificado nos animais que
recebem esses fármacos. Um estudo anterior demonstrou que éguas que recebiam agonistas
alfa-2 no último trimestre da gestação reduziram a atividade elétrica miometrial por
aproximadamente uma hora, não sendo contudo, associada com parto prematuro ou aborto
(Jedruch et al., 1989). Em contrapartida alguns autores recomendam evitar o uso desses
17
fármacos em éguas gestantes, especialmente nas fases mais tardias da gestação (Daunt &
Steffey, 2002).
2.3 Lidocaína
Os anestésicos locais são fármacos que se difundem através da membrana da célula
nervosa, penetrando nos canais de sódio, inibindo o influxo de íons de sódio para o interior da
célula nervosa, interrompendo assim a geração e transmissão da condução nervosa (Strichartz,
1976).
A lidocaína é um anestésico local do tipo amida (Milligan et al., 2006), que possui
moderada solubilidade, com potência e ação moderadas, com alto poder de penetração e de
ação tópica pouco eficaz (Massone, 1999b). As características funcionais de um anestésico
local são determinadas pelo pKa, lipossolubilidade e taxa de ligação às proteínas. O pH no
qual a solução permanece em equilíbrio denomina-se pKa. Em meio ácido, a formação de
base livre é reduzida, levando à perda de difusibilidade através das barreiras lipídicas.
Exemplo típico é a anestesia local não agir em uma regiões inflamadas, onde o meio é ácido
(Massone, 1999b).
A lidocaína é um anestésico local que é utilizado para diversas finalidades. Algumas
delas são analgesia local, efeito anti-arritmogênico, redução da concentração alveolar mínima
(CAM) dos anestésicos voláteis, analgésico na dor neuropática periférica e como pró-cinético
em equinos com distúrbios do trato digestório (Martinez, 2008).
Quando a lidocaína é administrada por via intravenosa, ocorre aumento da
concentração do neurotransmissor acetilcolina no líquor, que atua aumentando as vias
descendentes inibitórias da dor, resultando em analgesia, provavelmente pela ligação no
receptor muscarínico do subtipo M3, por meio de receptores para glicina e liberação de
opióides endógenos, levando ao efeito analgésico final (Lauretti, 2008).
A lidocaína tem sido utilizada sob a forma de infusão contínua intravenosa no período
intra-operatório em equinos como um adjuvante da anestesia geral. Em um estudo realizado
18
em pôneis, a administração da lidocaína em infusão de 0,05 a 0,10 mg/kg/min, precedidas de
bolus de 2,5 ou 5,0 mg/kg, respectivamente, causou redução dose dependente sobre a CAM
do halotano (Doherty & Frazier, 1998). Em outro estudo realizado em equinos submetidos a
cirurgias de rotina, a administração intravenosa de lidocaína (2,5 mg/kg) por 15 minutos,
seguido por uma infusão contínua de velocidade (0,05 mg/kg/min) resultou em redução de
25% na concentração de isoflurano necessária à manutenção da anestesia, com efeitos
cardiovasculares mínimos (Dzikiti et al., 2003).
O uso da lidocaína como analgésico também foi descrito em equinos em posição
quadrupedal. Em um estudo realizado com eqüinos nessas condições por Robertson et al
(2005), utilizando o limiar térmico como modelo de avaliação nociceptiva, observou-se
depressão significativa na nocicepção térmica com concentrações plasmáticas de lidocaína
variando de 0,9 a 1,0 μg/ml, sugerindo analgesia somática.
Além do uso durante a anestesia, a lidocaína também vem sendo empregada com o
intuito de promover analgesia e aumento da motilidade intestinal em equinos com cólica em
doses variando de 0,025 a 0,10 mg/kg/min, administrada sob a forma de infusão intravenosa
contínua, precedidas de bolus de 1,3 mg/kg. Nesse regime terapêutico, os efeitos adversos
foram mínimos mesmo após infusões com duração igual ou superior a 24 horas (Malone et
al., 2006; Dickey et al., 2008).
2.4 Modelos de estímulos para avaliação nociceptiva em equinos
Diversos tipos de estímulos vem sendo empregados para se estudar o efeito
antinociceptivo de fármacos em equinos (Kamerling et al., 1985; Natalini et al., 2000;
Schatzmann et al., 2001; Lizarraga et al., 2004; Carregaro et al., 2007; Sanchez et al., 2008).
Os dispositivos usados para exercer estímulo de natureza mecânica consistem em um pistão
conectado a um pino de aço afiado ou com ponta romba, o qual é pressionado contra o
membro do animal na região do terceiro metacarpiano ou da quartela. O pistão é
impulsionado por gás oxigênio proveniente de um cilindro ou por uma seringa de 60 mL
conectada ao sistema tubular. A pressão exercida pelo pino de aço é elevada progressivamente
19
até que uma resposta positiva clara (retirada do membro) seja evidenciada (Schatzmann et al.,
2001; Lizarraga et al., 2004).
O uso do estímulo térmico utilizando uma lâmpada que direciona calor para a região
da cernelha ou da região da falange proximal foi relatado em estudos anteriores (Kamerling et
al., 1985; Carregaro et al., 2007), sendo a resposta considerada mais confiável quando o
estímulo térmico foi realizado no membro do que na cernelha (Carregaro et al., 2007). Outro
método utilizado para exercer o estímulo térmico consiste de uma placa térmica com sensor
de temperatura a qual é posicionada sobre a superfície da pele na região da cernelha, sendo a
temperatura da placa elevada gradativamente até a observação de uma resposta positiva,
definida como a ocorrência de fasciculações musculares ou quando o animal vira a cabeça em
direção à placa térmica (Sanchez et al., 2008).
Além dos estímulos de natureza mecânica e térmica, diversos estudos relatam o uso do
estímulo elétrico. O modelo utilizado por Schatzmann et al (2001) utiliza um gerador de
corrente contínua que é transmitida a eletrodos de metal posicionados sobre a pele
tricotomizada após prévia aplicação de gel condutor. Nesse estudo, os eletrodos foram fixados
por meio de fita adesiva, com distância de 3 cm entre si, na região acima da banda coronária
do casco. A corrente elétrica foi aumentada gradualmente até a observação de uma resposta
positiva, após o qual o estímulo era interrompido e a intensidade da corrente elétrica (em mA)
registrada. Em outro estudo no qual foi utilizando o estímulo elétrico, os autores relataram a
elevação da intensidade do estímulo pelo incremento da voltagem ao invés da amperagem
(Natalini & Robinson, 2000). Nesse estudo, os autores utilizaram uma corrente contínua com
frequência de 50 Hz, duração de 10 ms e a voltagem aumentada em incrementos de 10 V.
Para evitar danos aos tecidos, a intensidade máxima da corrente elétrica utilizada nesses
estudos foi limitada em 30 mA ou 80V (Natalini & Robinson, 2000; Schatzmann et al., 2001).
20
3. OBJETIVOS
3.1 Gerais
• Estudar os efeitos de infusões de xilazina e xilazina associada à lidocaína sobre a
nocicepção, sedação e variáveis fisiológicas em equinos em posição quadrupedal.
3.2 Específicos
• Verificar se a associação da lidocaína intensifica os efeitos sedativo e antinociceptivo
proporcionados pela xilazina;
• Em caso de potencialização dos efeitos da xilazina pela lidocaína, estudar a influência
da dose de lidocaína (1,5 e 3,0 mg/kg/h) sobre esses efeitos;
• Avaliar a ocorrência de efeitos adversos
21
4. MATERIAL E MÉTODOS
4.1 Animais
O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética, Bioética e Bem Estar Animal da
UVV (protocolo 103/2010). Foram utilizados seis equinos adultos hígidos (5 fêmeas e 1
macho), de raças mestiças e peso médio de 307 ± 49 kg (média ± DP). Os animais foram de
procedência da fazenda experimental do Centro Universitário Vila Velha. O manejo desses
animais consistiu em permanência em piquetes em período integral. Os animais foram
alimentados com ração comercial para equinos, silagem, feno e pasto. A higidez dos animais
foi avaliada previamente através de exame físico e exames laboratoriais (hemograma
completo, uréia, creatinina, FA, AST e GGT). Somente animais com resultados dos exames
dentro de valores considerados normais para a espécie foram incluídos no estudo.
4.2 Instrumentação e variáveis mensuradas
Antes da realização de cada experimento, os animais foram submetidos a jejum
alimentar de 12 horas, mas não foram privados de água. Um cateter 14 G foi introduzido por
punção percutânea na veia jugular esquerda para administração de fármacos. O cateter foi
conectado a uma torneira de três vias e fixados à pele por meio de sutura.
Os valores basais das variáveis estudadas foram mensurados com os animais no
interior de um tronco de contenção, onde permaneceram durante todo o experimento. A
frequência cardíaca (FC) foi mensurada por auscultação com estetoscópio na região do sexto
espaço intercostal esquerdo; a frequência respiratória (f R ) e a concentração expirada de
dióxido de carbono (ETCO 2 ) foram mensuradas utilizando um oxicapnógrafo 1, cuja
amostragem foi realizada no interior da narina do animal; a temperatura retal foi aferida
utilizando um termômetro clínico digital.
1
Oxicapnógrafo modelo M2000, J.G. Moriya, São Paulo - SP.
22
A altura de cabeça foi medida através de um bastão graduado em centímetros, fixado
em posição vertical no tronco de contenção. O grau de sedação e ataxia foi avaliado por meio
de uma escala numérica descritiva (END) na qual:
Tabela 1 - Representação em escala numérica descritiva (END) para mensuração dos graus
de sedação e ataxia.
Variável Grau
Descrição
0
nenhuma sedação aparente
1
sedação leve, com abaixamento de cabeça discreto (não abaixo do
manúbrio) e resposta normal ao estímulo auditivo (bater palmas 3 vezes)
Sedação
2
sedação moderada, com abaixamento de cabeça abaixo do manúbrio e
resposta normal ou reduzida ao estímulo auditivo
3
sedação intensa, com abaixamento de cabeça abaixo do manúbrio e mínima
ou nenhuma resposta ao estímulo auditivo
Variável Grau
Descrição
0
nenhuma ataxia aparente
1
ataxia leve, animal estável, mas balança discretamente
2
ataxia moderada, o animal balança e se apóia frequentemente no tronco de
Ataxia
contenção
3
ataxia intensa, o animal balança e se apóia no tronco constantemente, cruza
membros torácicos e/ou pélvicos podendo flexioná-los na articulação do
carpo ou tarso
Para avaliação do limiar nociceptivo, dois eletrodos adesivos foram fixados à pele
tricotomizada, a uma distância de 3 cm entre si, na região lateral da extremidade distal do
metacarpo, após aplicação de gel condutor. Os eletrodos foram conectados a um aparelho de
TENS 2 (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation) para a administração do estímulo
elétrico. O estímulo teve duração de 0,3 ms, frequência de 50 Hz e a intensidade da corrente
elétrica foi aumentada progressivamente (a cada 5 segundos) até a observação de uma
resposta motora positiva, sendo esta considerada a retirada brusca do membro estimulado.
2
Physiotonus four, Bioset, Rio Claro – SP.
23
Figura 1 - Eletrodos adesivos fixados à pele tricotomizada no aspecto lateral da região distal
do metacarpo e aparelho de TENS
4.3 Procedimento experimental
Os valores basais das variáveis estudadas foram mensurados após um período mínimo
de 15 minutos depois de terminada a instrumentação dos animais, com os animais
posicionados em um tronco de contenção. Para se evitar possível interferência com outras
variáveis, a avaliação nociceptiva e o estímulo auditivo foram sempre as últimas variáveis
avaliadas.
Os equinos receberam aleatoriamente a administração de três tratamentos
experimentais, em ocasiões diferentes, com intervalo mínimo de uma semana entre cada
experimento. Todos os animais receberam a administração intravenosa de xilazina 3 em bolus
inicial de 0,55 mg/kg (ao longo de 1 min) seguido de infusão contínua na dose de 1,1
mg/kg/hora, por meio de uma bomba de infusão de seringa 4. Para a administração de xilazina
por infusão contínua, 4,8 mL de xilazina 10% foram diluídos em solução fisiológica de NaCl
3
Sedazine, Fortdodge, Campinas – SP.
4
Bomba de Infusão modelo ST 670, Samtronic, São Paulo – SP.
24
até atingir um volume final de 60 mL, obtendo-se solução com concentração final de 8
mg/mL de xilazina. Decorridos 10 minutos após o início do bolus de xilazina, as variáveis
estudadas foram novamente registradas (momento XIL). Subsequentemente, os animais
receberam a administração intravenosa de um dos 3 tratamentos a seguir: tratamento Controle,
bolus de solução fisiológica (0,125 mL/kg) + infusão (1 mL/kg/hora); tratamento lidocaína
dose baixa (LDB), bolus de lidocaína (1,3 mg/kg) + infusão (1,5 mg/kg/hora); e tratamento
lidocaína dose alta (LDA), bolus de lidocaína (1,3 mg/kg) + infusão (3 mg/kg/hora). Em todos
os tratamentos, o bolus foi administrado em 5 minutos e o volume final foi padronizado em
0,125 mL/kg, sendo obtido (nos tratamentos LDB e LDA) através da diluição de lidocaína 2%
sem vasoconstritor 5 em solução fisiológica. A infusão contínua teve início imediatamente
após o fim do bolus. As soluções utilizadas para infusão nos tratamentos LDB e LDA foram
preparadas da seguinte forma: 750 mg e 1500 mg de lidocaína 2% sem vasoconstritor foram
adicionadas a um frasco de 500 mL de solução fisiológica, sendo removido igual volume de
salina, obtendo-se soluções com concentrações finais de 1,5 mg/mL e 3 mg/mL de lidocaína,
respectivamente. Utilizando essas soluções, a velocidade de infusão foi a mesma (1 mL/kg/h)
em todos os tratamentos e as soluções foram administradas por meio de uma bomba de
infusão peristáltica 6. As variáveis estudadas foram novamente registradas decorridos 10, 20,
30, 40 e 50 minutos do início do bolus do tratamento (salina ou lidocaína). Após registro das
variáveis aos 50 minutos de infusão, a administração das infusões (de xilazina e do tratamento
experimental) foram interrompidas e as variáveis foram novamente registradas decorridos 15,
30 e 60 minutos do término das infusões (momentos 65, 80 e 110). Em todas as ocasiões, um
observador que desconhecia o tratamento experimental administrado foi responsável pela
avaliação das variáveis estudadas.
4.4 Análise estatística
Para comparação entre os grupos em cada momento nas variáveis cardiorrespiratórias
e altura de cabeça, foi utilizada a analise de variância (ANOVA) bifatorial para amostras
5
Cloridrato de lidocaína, Hipolabor, Sabará – MG.
6
Bomba de infusão modelo Nutrimat II, B-Braun, São Gonçalo – RJ.
25
repetidas seguida pela correção de Bonferoni. Comparações ao longo do tempo dentro de cada
grupo em relação aos valores basais foram analisadas pela ANOVA para amostras repetidas
seguida pelo teste de Dunnet. Para as variáveis não paramétricas (grau de sedação, ataxia e
limiar nociceptivo), foi utilizado o teste de Friedman seguido do teste de Dunn para
comparações entre grupos e ao longo do tempo. Para todas as análises, foram consideradas
diferenças significativas quando P < 0,05.
26
5. RESULTADOS
Não houve diferença significativa entre os tratamentos nos valores basais de FC, f R ,
ETCO 2 , temperatura, altura da cabeça e limiar nociceptivo. No momento basal, foi atribuído o
valor de zero a todos os animais nos escores de sedação e ataxia.
Os animais de todos os tratamentos apresentaram diminuição significativa da FC no
momento XIL. No tratamento controle, os valores de FC permaneceram menores do que o
valor basal até os 50 minutos. No tratamento LDB, houve diferença significativa em relação
ao basal aos 20 e 30 minutos e no tratamento LDA, essa diferença ocorreu somente aos 10
minutos. Não houve diferença significativa na FC entre os tratamentos durante as infusões.
Entretanto, os valores médios de FC foram significativamente maiores no Controle em relação
ao tratamento LDA aos 80 minutos (figura 2, tabela 2).
Houve diminuição significativa da f R em relação aos valores basais em todos os
tratamentos após a administração da xilazina (momento XIL). Os valores de f R permaneceram
significativamente menores dos que os basais durante todo o período de avaliação (durante as
infusões e após o término destas). Não ocorreu diferença significativa entre os tratamentos na
f R em nenhum dos momentos estudados. Valores de ETCO 2 significativamente maiores do
que o basal foram observados no Controle do momento XIL até o final do estudo. Nos
tratamentos LDA e LDB, os valores de ETCO 2 foram maiores do que os basais dos 10
minutos até o final do estudo. Não houve diferença significativa entre os tratamentos na
ETCO 2 em nenhum dos momentos (figura 2, tabela 2).
Houve redução discreta (até 0,5 oC) na temperatura retal nos animais dos tratamentos
Controle e LDA aos 50 minutos, mas diferença significativa entre os tratamentos não foi
observada durante todo o estudo (tabela 2).
Em todos os tratamentos, houve abaixamento significativo da cabeça após a
administração da xilazina (momento XIL). Os valores da altura da cabeça permaneceram mais
baixos do que os basais em todos os tratamentos durante as infusões (dos 10 aos 50 minutos)
e durante 30 minutos após o término destas (de 65 a 80 minutos). Aos 110 minutos, os valores
da altura da cabeça retornaram a valores não significativamente diferentes dos valores basais
27
em todos os tratamentos. Não houve diferença significativa entre os tratamentos na altura da
cabeça (figura 2, tabela 2).
Do momento XIL até os 50 minutos, o grau de sedação foi significativamente maior
em relação aos valores basais em todos os tratamentos. Exceções a esta regra ocorreram no
tratamento LDB (momento XIL) e tratamento LDA (aos 40 minutos). Em todos os
tratamentos, o grau de sedação não diferiu significativamente dos valores basais após o
término das infusões (dos 65 aos 110 minutos). Não foram observadas diferenças
significativas entre os tratamentos no grau de sedação (figura 3, tabela 3).
No tratamento Controle, o grau de ataxia foi significativamente maior do que o basal
somente no momento XIL e aos 10 minutos. Nos tratamentos LDB e LDA, o grau de ataxia
foi maior do que o basal durante a maior parte do período de infusão. Ataxia mais intensa foi
observada no tratamento LDA do que no Controle aos 20 minutos. Após a interrupção das
infusões, não foram observadas diferenças significativas entre tratamentos ou em relação ao
basal no grau de ataxia em nenhum dos tratamentos (figura 4, tabela 3).
Os valores reais do limiar nociceptivo encontram-se na figura 6. Não houve diferença
significativa entre os tratamentos nos valores basais do limiar nociceptivo. Comparado ao
valor basal, houve elevação significativa no limiar nociceptivo do momento XIL até os 50
minutos, no tratamento Controle, e dos 10 aos 50 minutos nos tratamentos LDB e LDA. As
maiores porcentagens de aumento nas medianas, em relação ao basal, foram 53% no Controle
(aos 30 minutos), 91% no tratamento LDB (aos 50 minutos) e 115% no tratamento LDA (aos
20 minutos). Valores de limiar nociceptivo significativamente maiores do que no Controle
foram observados nos tratamentos LDB (aos 50 minutos) e LDA (dos 30 aos 50 minutos)
(figura 5, tabela 2).
28
60
Altura de cabeça (% do basal)
150
†
50
FC (bpm)
40
100
30
20
10
0
*
*
*
125
*
*
*
Basal XIL
75
50
25
0
10
20
30
40
50
65
80
110
Basal
XIL
10
50
65
80
110
50
65
80
110
60
*
*
*
50
ETCO2 (mmHg)
fR (mrpm/min)
40
Tempo (min)
25
20
30
20
Tempo (min)
15
10
5
40
30
20
*
10
0
0
Basal XIL
10
20
30
40
50
65
80
110
Basal
XIL
*
*
10
30
20
40
Tempo (min)
Tempo (min)
Controle
LDB
LDA
Figura 2 - Valores médios (± DP) da frequência cardíaca (FC), altura da cabeça, frequência
respiratória (f R ) e concentração expirada de dióxido de carbono (ETCO 2 ) em seis equinos que
receberam a administração de xilazina (bolus de 0,55 mg/kg seguido de infusão de 1,1
mg/kg/h) associada à solução salina (Controle) ou lidocaína. Nos tratamentos LDB e LDA, os
animais receberam bolus de lidocaína de 1,3 mg/kg seguido de infusão de 1,5 e 3,0 mg/kg/h,
respectivamente. As variáveis no momento XIL foram mensuradas 10 minutos após o início
da infusão de xilazina. As variáveis nos momentos 10 a 50 minutos foram mensuradas
durante as infusões de xilazina e lidocaína; nos momentos 65, 80 e 110 minutos, as variáveis
foram avaliadas respectivamente 15, 30 e 60 minutos após o término das infusões. †:
diferença significativa entre os tratamentos Controle e LDA; ao longo do tempo, dentro de
cada tratamento, as linhas ao lado do símbolo (*) indicam os momentos que diferem
significativamente do Basal (P < 0,05).
29
Tabela 2 - Valores médios (± DP) da frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (f R ), concentração expirada de dióxido de carbono
(ETCO 2 ), altura da cabeça e temperatura retal (Temp) em seis equinos que receberam a administração de xilazina (bolus de 0,55 mg/kg seguido
de infusão de 1,1 mg/kg/h) associada à solução salina (Controle) ou lidocaína. Nos tratamentos LDB e LDA, os animais receberam bolus de
lidocaína de 1,3 mg/kg seguido de infusão de 1,5 e 3,0 mg/kg/h, respectivamente. Ver legenda da Figura 2 para maiores detalhes
Momento / Tempo (minutos)
Basal
XIL
10
20
30
40
50
65
80
110
FC
(bpm)
C
LDB
LDA
40 ± 8
39 ± 6
37 ± 6
34 ± 6*
33 ± 5*
30 ± 6*
34 ± 5*
35 ± 4
32 ± 5*
34 ± 6*
34 ± 4*
34 ± 5
35 ± 6*
34 ± 5*
33 ± 5
35 ± 5*
35 ± 4
34 ± 4
35 ± 5*
35 ± 6
33 ± 5
38 ± 6
35 ± 7
34 ± 5
42 ± 6
38 ± 8
36 ± 7†
42 ± 8
40 ± 7
38 ± 8
FR
(mrpm)
C
LDB
LDA
15 ± 5
14 ± 5
12 ± 6
8 ± 2*
8 ± 2*
7 ± 1*
8 ± 2*
8 ± 1*
7 ± 1*
8 ± 2*
7 ± 1*
7 ± 1*
7 ± 2*
7 ± 1*
6 ± 1*
7 ± 3*
7 ± 1*
6 ± 1*
7 ± 2*
7 ± 1*
6 ± 1*
6 ± 1*
6 ± 1*
6 ± 1*
6 ± 2*
7 ± 2*
6 ± 1*
6 ± 1*
7 ±1*
6 ± 1*
ETCO2
(mmHg)
C
LDB
LDA
38 ± 4
39 ± 2
40 ± 2
43 ± 3*
42 ± 2
43 ± 5
45 ± 3*
42 ± 2*
45 ± 3*
44 ± 4*
43 ± 3*
46 ± 4*
44 ± 4*
43 ± 1*
46 ± 4*
45 ± 4*
43 ± 3*
47 ± 3*
46 ± 3*
44 ± 3*
46 ± 3*
46 ± 3*
45 ± 3*
47 ± 3*
44 ± 3*
45 ± 3*
46 ± 2*
43 ± 4*
42 ± 2*
44 ± 3*
100
100
100
39 ± 13*
36 ± 11*
34 ± 20*
37 ± 14*
34 ± 12*
35 ± 12*
40 ± 19*
29 ± 7*
34 ± 14*
39 ± 13*
33 ± 7*
36 ± 12*
37 ± 15*
36 ± 12*
35 ± 15*
36 ± 14*
34 ± 6*
39 ± 16*
53 ± 25*
48 ± 11*
42 ± 10*
76 ± 14*
65 ± 18*
76 ± 18*
93 ± 11
90 ± 9
93 ± 12
Altura da
Cabeça
(% do Basal)
C
LDB
LDA
C
37,5 ± 0,6
NM
NM
NM
NM
NM
37,1 ± 0,6
NM
NM
LDB 37,6 ± 1,0
NM
NM
NM
NM
NM
37,6 ± 0,8
NM
NM
LDA 37,4 ± 0,5
NM
NM
NM
NM
NM
37,0 ± 0,5
NM
NM
NM: não mensurado; †: diferença significativa em relação ao grupo Controle*: diferença significativa em relação ao basal (P < 0,05).
Temp
(°C )
NM
NM
NM
30
Controle
LDB
LDA
*
3
*
*
*
*
*
2
1
0
4
*
3
*
*
*
Escore de Sedação (END)
4
Escore de Sedação (END)
Escore de Sedação (END)
4
*
2
1
0
Basal
XIL
10
20
30
40
50
Tempo (minutos)
65
80
110
3
*
*
*
*
XIL
10
20
30
*
2
1
0
Basal
XIL
10
20
30
40
50
Tempo (minutos)
65
80
110
Basal
40
50
65
80
110
Tempo (minutos)
Figura 3 - Representação gráfica dos escores de sedação em seis equinos que receberam a administração de xilazina (bolus de 0,55 mg/kg
seguido de infusão de 1,1 mg/kg/h) associada à solução salina (Controle) ou lidocaína. Nos tratamentos LDB e LDA, os animais receberam bolus
de lidocaína de 1,3 mg/kg seguido de infusão de 1,5 e 3,0 mg/kg/h, respectivamente. As medianas são representadas pelas linhas horizontais no
interior de cada caixa. As caixas representam os intervalos interquartis e contém 50% dos valores. As linhas verticais acima e abaixo das caixas
representam os valores máximo e mínimo. No momento basal foi atribuído escore de sedação igual a zero a todos os animais. *: diferença
significativa em relação ao basal (P < 0,05) Ver legenda da Figura 2 para maiores detalhes.
31
Figura 4 - Representação gráfica dos escores de ataxia em seis equinos que receberam a administração de xilazina (bolus de 0,55 mg/kg seguido
de infusão de 1,1 mg/kg/h) associada à solução salina (Controle) ou lidocaína. Nos tratamentos LDB e LDA, os animais receberam bolus de
lidocaína de 1,3 mg/kg seguido de infusão de 1,5 e 3,0 mg/kg/h, respectivamente. As medianas são representadas pelas linhas horizontais no
interior de cada caixa. As caixas representam os intervalos interquartis e contém 50% dos valores. As linhas verticais acima e abaixo das caixas
representam os valores máximo e mínimo. No momento basal foi atribuído escore de sedação igual a zero a todos os animais. *: diferença
significativa em relação ao basal; †: diferença significativa em relação ao tratamento Controle (P < 0,05) Ver legenda da Figura 2 para maiores
detalhes.
32
Controle
LDB
LDA
600
600
500
400
300
200
*
*
*
*
100
0
*
500
*†
Limiar nociceptivo (% do basal)
Limiar nociceptivo (% do basal)
Limiar nociceptivo (% do basal)
600
*
400
*
300
*
200
100
0
XIL
10
20
30
40
50
Tempo (min)
65
80
110
500
400
*
300
*†
*†
*†
*
200
100
0
XIL
10
20
30
40
50
Tempo (min)
65
80
110
XIL
10
20
30
40
50
65
80
110
Tempo (min)
Figura 5 - Representação gráfica do limiar nociceptivo em seis equinos que receberam a administração de xilazina (bolus de 0,55 mg/kg seguido
de infusão de 1,1 mg/kg/h) associada à solução salina (Controle) ou lidocaína. Nos tratamentos LDB e LDA, os animais receberam bolus de
lidocaína de 1,3 mg/kg seguido de infusão de 1,5 e 3,0 mg/kg/h, respectivamente. As medianas são representadas pelas linhas horizontais no
interior de cada caixa. As caixas representam os intervalos interquartis e contém 50% dos valores. As linhas verticais acima e abaixo das caixas
representam os valores máximo e mínimo. *: diferença significativa em relação ao basal (100%); †: diferença significativa em relação ao
tratamento Controle (P < 0,05) Ver legenda da Figura 2 para maiores detalhes.
33
Tabela 3 - Medianas (intervalos interquartis) dos escores de sedação e ataxia e do limiar nociceptivo em seis equinos que receberam a
administração de xilazina (bolus de 0,55 mg/kg seguido de infusão de 1,1 mg/kg/h) associada à solução salina (Controle) ou lidocaína. Nos
tratamentos LDB e LDA, os animais receberam bolus de lidocaína de 1,3 mg/kg seguido de infusão de 1,5 e 3,0 mg/kg/h, respectivamente Ver
legenda da Figura 2 para maiores detalhes
Momentos / Tempo (minutos)
Basal
XIL
10
20
30
40
50
65
80
110
C
0,0 (0,0- 2,0 (1,75- 2,0 (2,0- 1,75 (2,0- 2,0 (1,75- 2,0 (1,75- 2,0 (1,75- 1,5 (0,75- 1,0 (0,75- 0,0 (0,00,0)
2,25)*
3,0)*
3,0)*
3,0)*
3,0)*
3,0)*
2,0)
1,0)
0,25)
LDB 0,0 (0,02,0 (2,02,0 (2,02,0 (2,02,0 (2,02,0 (2,02,0 (2,02,0 (1,01,0 (0,00,0 (0,00,0)
2,0)
2,25)*
3,0)*
2,3)*
2,3)*
3,0)*
2,0)
2,0)
0,3)
Sedação
LDA 0,0 (0,02,0 (2,02,0 (2,02,0 (2,02,5 (2,02,0 (2,02,0 (2,02,0 (2,0- 1,0 (0,75- 0,0 (0,00,0)
3,0)*
2,25)*
3,0)*
3,0)*
2,0)
2,25)*
2,0
1,25)
0,25)
C
0,0 (0,01,0 (1,01,0 (1,01,0 (1,01,0 (0,0- 1,0 (0,75- 1,0 (0,75- 0,5 (0,00,0 (0,00,0 (0,00,0)
1,25)*
1,25)*
1,0)
1,0)
1,0)
1,0)
1,0)
0,25)
0,0)
LDB 0,0 (0,01,0 (1,02,0 (1,02,0 (1,02,0 (1,01,0 (1,01,5 (1,00,5 (0,00,0 (0,00,0 (0,0Ataxia
0,0)
1,0)
2,25)*
2,25)*
2,0)*
1,25)
2,0)*
1,0)
0,25)
0,0)
LDA 0,0 (0,01,5 (1,0- 2,5 (1,75- 2,0 (2,02,0 (1,0- 2,0 (1,75- 2,0 (1,75- 1,0 (1,00,5 (0,00,0 (0,00,0)
2,0)
3,0)*
2,25)*†
2,25)*
2,0)*
2,0)*
1,25)
1,0)
0,25)
C
130 (116- 141 (115- 147 (111- 153 (111- 140 (111- 127 (108- 117 (100- 107 (98107 (98100
148)
154)*
170)*
170)*
172)*
168)
154)
127)
120)
Limiar
LDB
124 (118- 174 (125- 175 (128- 169 (137- 177 (147- 191 (157- 142 (107- 112 (95112 (91(% do
100
138)
261)*
261)*
239)*
344)*
342)*†
191)
168)
146)
Basal)
LDA
124 (112- 188 (145- 215 (158- 175 (160- 196 (148- 210 (167- 140 (110- 130 (110- 112 (100100
169)
245)*
259)*
297)*†
318)*†
311)*†
160)
151)
131)
*: diferença significativa em relação ao basal; †: diferença significativa em relação ao Controle (P < 0,05).
34
Figura 6 - Representação gráfica dos valores reais (brutos) do limiar nociceptivo no momento
basal em seis equinos que receberam a administração de xilazina (bolus de 0,55 mg/kg
seguido de infusão de 1,1 mg/kg/h) associada à solução salina (Controle) ou lidocaína. Nos
tratamentos LDB e LDA, os animais receberam bolus de lidocaína de 1,3 mg/kg seguido de
infusão de 1,5 e 3,0 mg/kg/h, respectivamente. As medianas são representadas pelas linhas
horizontais no interior de cada caixa. As caixas representam os intervalos interquartis e
contém 50% dos valores. As linhas verticais acima e abaixo das caixas representam os valores
máximo e mínimo
35
6. DISCUSSÃO
Nas condições do presente estudo, foi evidenciado que a administração da xilazina,
sob a forma de infusão contínua, produz sedação moderada à intensa e eleva o limiar
nociceptivo ao estímulo elétrico (aumento de até 53% na mediana), sendo acompanhada de
ataxia leve, redução na FC, FR e elevação na ETCO 2 . A associação da lidocaína ao regime de
infusão resultou em maior elevação no limiar nociceptivo (aumento de até 115% na mediana)
não sendo esse efeito influenciado pela dose de lidocaína. Os efeitos sobre a FC e ETCO 2 não
foram intensificados pela administração da lidocaína, mas o grau de ataxia foi maior,
especialmente com o uso da dose mais elevada deste fármaco.
Uma das limitações do presente estudo é que as concentrações séricas de lidocaína não
foram mensuradas. Em um estudo anterior, o qual empregou a mesma taxa de infusão de
lidocaína usada neste estudo durante 96 horas, sem a administração de bolus previamente à
infusão, foi relatado que as concentrações séricas de lidocaína atingiram o equilíbrio
decorridas três horas de infusão (Dickey et al., 2008). Em outro estudo empregando o mesmo
regime de infusão do tratamento LDA neste estudo (bolus de 1,3 mg/kg e infusão de 0,05
mg/kg/min), os autores relataram concentrações séricas mais elevadas de 4 a 12 horas do que
de 1 a 3 horas de infusão (Milligan et al., 2006). No presente estudo, é improvável que as
concentrações séricas de lidocaína tenham atingido o equilíbrio durante o período de infusão
de 50 minutos. É possível que, durante infusões mais prolongadas (acima de 50 minutos),
concentrações maiores de lidocaína possam ser atingidas, resultando em elevação no limiar
nociceptivo podendo ou não serem acompanhados de maior intensidade de ataxia ou outros
efeitos adversos. O uso de uma dose maior em bolus poderia reduzir o tempo necessário para
se atingir concentrações plasmáticas em equilíbrio. Entretanto, em um estudo piloto utilizando
dois animais, nas mesmas condições do tratamento LDA, mas empregando-se bolus de
lidocaína na dose de 2,5 mg/kg, os dois animais vieram ao decúbito sendo um cavalo durante
a administração do bolus e o outro imediatamente após o bolus. Esses animais permaneceram
em decúbito durante poucos minutos, aparentando estar intensamente sedados, após o qual
assumiram a posição quadrupedal.
O estímulo utilizado para a avaliação nociceptiva no presente estudo não foi relatado
anteriormente na literatura consultada. Em estudos anteriores, o estímulo elétrico empregado
36
foi constituído de pulsos com frequência de 50 Hz (Natalini & Robinson, 2000), duração de
0,5 a 10 ms e a voltagem foi aumentada progressivamente em incrementos de 10 V (Skarda &
Muir 1996; Natalini & Robinson, 2000). No presente estudo, foi utilizado um estímulo
elétrico com frequência de 50 Hz, duração de 0,3 ms e a intensidade do estímulo foi
aumentada gradativamente. Entretanto, o aparelho de TENS utilizado permite a elevação
gradual e repetitiva da intensidade do estímulo, mas não permite o conhecimento da voltagem
da corrente enviada. Apesar do uso do TENS na avaliação nociceptiva não ter sido validado
ou relatado anteriormente, o seu emprego nesse estudo demonstrou proporcionar respostas
claras e repetitivas ao estímulo, similares àquelas relatadas como sendo positivas em estudos
anteriores que empregaram a estimulação elétrica no membro de equinos (Natalini &
Robinson, 2000; Schatzmann et al., 2001). O fato de não ter havido diferença entre os
tratamentos nos valores basais do limiar nociceptivo sugere que, quando um mesmo animal é
submetido ao estímulo pelo TENS, em ocasiões diferentes, a intensidade de estímulo que
resulta em resposta positiva será semelhante em todas as ocasiões.
No presente estudo, houve redução em 15 a 20% na frequência cardíaca em todos os
tratamentos após a administração da xilazina. Os fármacos da classe dos agonistas alfa-2,
como a xilazina, causam redução da frequência cardíaca (Muir et al., 1979; Moore & Trim,
1992). Adicionalmente, causam redução acentuada no débito cardíaco (Muir et al., 1979) a
qual está relacionada à redução na frequência cardíaca (Muir, 2009). Seus efeitos sobre a
pressão arterial são caracterizados por hipertensão inicial seguida de redução para valores
próximos aos basais ou discretamente abaixo destes (Muir et al., 1979; Moore & Trim, 1992).
Embora não completamente esclarecido o mecanismo, os efeitos cardiovasculares causados
pela administração dos agonistas alfa-2 parecem resultar da redução do tônus simpático e
aumento do tônus parassimpático (Muir, 2009). A redução do tônus simpático se deve à
redução na concentração de catecolaminas circulantes (Muir & Hubbell, 2001). Já o aumento
na atividade parassimpática parece ocorrer de origem reflexa, em resposta ao aumento inicial
da pressão arterial, o qual resulta da ação do fármaco sobre receptores alfa-1 e alfa-2
vasculares causando vasoconstrição e aumento na resistência vascular sistêmica, bem como
ao aumento da sensibilidade dos barorreceptores (Muir, 2009). Apesar de significativos, os
efeitos cardiovasculares causados pela administração de agonistas alfa-2 são bem tolerados
por animais saudáveis (Muir, 2009). A pressão arterial não foi mensurada nos animais do
presente estudo, mas todos os animais foram considerados saudáveis e nenhuma complicação
cardiovascular foi observada durante o estudo ou após o seu término.
37
A lidocaína vem sendo empregada sob a forma de infusão contínua, na dose de 50
µg/kg/min (3 mg/kg/h), após bolus inicial variando de 2,0 a 2,5 mg/kg, para proporcionar
analgesia no período intra-operatório em equinos anestesiados com isoflurano (Dzikiti et al.,
2003; Valverde et al., 2005; Valverde et al., 2010). Na dose utilizada, os autores não relataram
a ocorrência de efeitos adversos cardiovasculares. Em outro estudo, os efeitos da lidocaína
sobre o eletrocardiograma, a frequência cardíaca e a pressão arterial foram estudados em
equinos conscientes (Meyer et al., 2001). Os autores relataram que, em concentrações séricas
inferiores às que causam sinais de intoxicação - definida como o surgimento de tremores
musculares – a lidocaína não causou alterações na frequência cardíaca e pressão arterial e,
embora tenham sido evidenciadas alterações significativas no eletrocardiograma, todas as
variáveis permaneceram dentro de valores considerados normais para a espécie. No presente
estudo, utilizando um regime constituído por bolus de 1,3 mg/kg seguido de 1,5 ou 3,0
mg/kg/h, nos tratamentos LDB e LDA, respectivamente, não foram observadas diferenças na
FC dos tratamentos LDB e LDA em relação ao tratamento Controle. Esses resultados sugerem
que a associação da lidocaína à xilazina, nas doses utilizadas, não intensifica o efeito da
xilazina sobre a FC. Após o término das infusões, a FC pareceu retornar mais rapidamente aos
valores basais no tratamento Controle do que nos tratamentos LDB e LDA, sendo o valor de
FC significativamente mais elevado no Controle em relação ao tratamento LDA aos 80
minutos (30 minutos após o término das infusões). Apesar de significativa, a diferença não
pode ser considerada como clinicamente relevante.
No tratamento Controle, a administração de xilazina resultou em redução significativa
da f R a qual foi acompanhada da elevação na ETCO 2 . Foi relatado em estudos anteriores que
os fármacos da classe dos agonistas alfa-2 causam redução da f R (Muir et al., 1979), no
volume corrente e volume minuto, os quais resultam em redução discreta na PaO 2 e elevação
na PaCO 2 (Reitemeyer et al., 1986;Wagner et al., 1991; Muir, 2009). Apesar de causar efeitos
significativos sobre o sistema respiratório, a depressão respiratória observada após a
administração da xilazina a cavalos foi considerada irrelevante em equinos conscientes (Muir,
2009).
Os valores médios de ETCO 2 em todos os tratamentos atingiram o máximo de 45 a 47
mmHg, os quais estão ligeiramente acima dos valores considerados normais em equinos
conscientes (Hubbell & Muir, 2009) . Em cavalos anestesiados, a hipercapnia leve a
moderada pode ser considerada benéfica, pois resulta em estimulação simpática e maior
38
estabilidade hemodinâmica (Kalchofner et al., 2009). Assim como ocorreu com a FC, a
administração da lidocaína não resultou em valores menores de f R ou maior intensidade de
hipercapnia. Por outro lado, diferente do que ocorreu com a FC, os valores médios de f R e
ETCO 2 permaneceram significativamente diferentes dos valores basais durante o período de
60 minutos de avaliação após o término das infusões (momentos 65, 80 e 110 minutos)
sugerindo que os efeitos respiratórios de infusões de xilazina ou xilazina/lidocaína, embora de
pouca importância clínica, são persistentes durante pelo menos 60 minutos após a interrupção
da administração dos fármacos.
Os fármacos da classe dos agonistas alfa-2 se ligam a receptores pós-sinapticos e présinápticos presentes em neurônios do sistema nervoso central e periférico. A ativação de
receptores alfa-2 pré-sinápticos centrais resulta em inibição da síntese e liberação de
norepinefrina resultando em diminuição na taxa de descarga desses neurônios e,
consequentemente, sedação (Muir, 1991). O receptor alfa-2A parece ser o principal subtipo
relacionado à sedação (Doherty & Valverde, 2008) e o locus coeruleus foi a região
identificada no SNC como sendo a responsável pelo efeito sedativo resultante da
administração dos fármacos desta classe (Lemke, 2007). A administração intravenosa de
xilazina ou detomidina resulta em rápido início de efeito, sendo observados sinais de sedação
decorridos 3 a 5 minutos da injeção. Ocorre abaixamento acentuado da cabeça e ataxia, de
forma que alguns animais se apóiam no tronco de contenção ou na parede podendo flexionar
os joelhos ou membros pélvicos (Muir, 1991). A intensidade desses efeitos e principalmente,
a sua duração, são dependentes da dose administrada, sendo prolongados com o uso de doses
elevadas (Muir, 1991). Corroborando com relatos anteriores, no presente estudo a
administração da xilazina resultou em rápido início de efeito, havendo abaixamento da cabeça
e sedação moderada a intensa em todos os tratamentos no momento XIL. Esses resultados
mantiveram-se constantes durante todo o período de infusão. Após a interrupção das infusões,
os valores do escore de sedação e da altura da cabeça retornaram gradualmente em direção
aos valores basais, assumindo valores similares aos basais aos 110 minutos (60 minutos após
as infusões). Esses resultados sugerem que a administração de infusão de xilazina
isoladamente ou associada à lidocaína, por até 60 minutos, resulta em sedação moderada a
intensa, a qual se mantém estável ao longo do tempo, sendo rapidamente revertida após a
interrupção da infusão.
39
Em um estudo anterior realizado em cães anestesiados com isoflurano, foi relatado que
os animais que receberam a administração da lidocaína, em infusão variando de 50 a 200
µg/kg/min (3 a 12 mg/kg/h), precedida de bolus de 2 mg/kg, apresentaram recuperação mais
tranquila, devido a um possível efeito sedativo causado pela lidocaína (Valverde et al., 2004).
Em cavalos anestesiados com isoflurano ou sevoflurano, foi relatado que a recuperação foi
mais longa e associada a maior intensidade de ataxia nos animais que receberam a
administração de 2 mg/kg de lidocaína (em bolus) seguido de infusão de 3 mg/kg/h (Valverde
et al., 2005). Em outro estudo, foi relatado que a infusão de lidocaína causou sedação leve em
cavalos conscientes (Meyer et al., 2001). Os resultados desses estudos anteriores sugerem que
a administração da lidocaína por infusão contínua possa apresentar propriedade sedativa. Nas
condições do presente estudo, a associação da lidocaína (tratamentos LDB e LDA) não
resultou em escores de sedação significativamente mais elevados do que no tratamento
Controle. É possível que um efeito sinérgico sobre a sedação não ocorra em equinos com as
doses de xilazina e lidocaína usadas ou que a escala utilizada para avaliação do grau de
sedação nesse estudo não tenha sido suficientemente sensível para detectar diferenças entre os
tratamentos.
A administração da lidocaína foi associada à ocorrência de tremores musculares em
cavalos conscientes (Brianceau et al., 2002; Malone et al., 2006; Milligan et al., 2006) e esse
efeito foi considerado como um sinal de toxicidade do fármaco (Meyer et al., 2001; Brianceau
et al., 2002; Malone et al., 2006; Milligan et al., 2006). A ocorrência de tremores musculares
poderia intensificar o grau de ataxia causado pelo agonista alfa-2. No presente estudo, as
medianas dos escores de ataxia foram numericamente maiores nos tratamentos LDB e LDA
do que no Controle durante a maior parte do período de infusão, havendo diferença
significativa entre os tratamentos LDA e Controle aos 20 minutos. Apesar de não terem sido
observados tremores musculares nesse estudo, esses resultados sugerem que a infusão da
lidocaína intensificou o grau de ataxia causado pela xilazina.
No presente estudo, a administração da xilazina isoladamente elevou o limiar
nociceptivo elétrico dos 10 aos 40 minutos. Esses resultados corroboram com estudos
anteriores que relataram que os fármacos agonistas alfa-2 causam antinocicepção em equinos
(Schatzmann et al., 2001; Moens et al., 2003; Rohrbach et al., 2009). Após a administração
em bolus, o efeito antinociceptivo máximo dos agonistas alfa-2 parece ocorrer aos 15 minutos
a partir do qual o limiar nociceptivo reduz gradualmente (Schatzmann et al., 2001; Moens et
40
al., 2003). Diferente do que ocorre com a administração em bolus, no presente estudo a
elevação no limiar nociceptivo se manteve constante durante a maior parte do período de
infusão (aumentos de 40 a 53% nas medianas dos 10 aos 40 minutos). Esses resultados
demonstram que a administração da xilazina, sob a forma de infusão contínua, proporciona
efeito analgésico estável em comparação à administração de bolus.
A administração da lidocaína por infusão intravenosa contínua causou antinocicepção
térmica (somática), mas não visceral, em equinos conscientes (Robertson et al., 2005)
sugerindo que a lidocaína possa ser utilizada para produzir analgesia não só em equinos
submetidos à anestesia geral, mas também em animais conscientes. No presente estudo, a
elevação no limiar nociceptivo elétrico foi significativamente maior durante a administração
da associação xilazina/lidocaína do que com o uso da xilazina isoladamente. Assim como
ocorreu com o limiar antinociceptivo térmico, a lidocaína também parece elevar o limiar
nociceptivo elétrico em cavalos. Como nesse estudo o efeito da lidocaína não foi avaliado
isoladamente, não é possível afirmar se a associação xilazina/lidocaína apresentou efeito
aditivo ou sinérgico.
A administração da lidocaína sob a forma de infusão contínua vem sendo utilizada
para reduzir o requerimento dos anestésicos halogenados necessário à manutenção da
anestesia em equinos (Doherty & Frazier, 1998; Dzikiti et al., 2003). Embora o efeito da dose
não tenha sido relatado em equinos, a redução na concentração alveolar mínima do isoflurano
foi dose dependente em cães (Valverde et al., 2004). No presente estudo, não houve diferença
significativa no limiar nociceptivo entre os tratamentos LDB e LDA. Entretanto, durante o
período de infusão, as medianas do limiar nociceptivo foram numericamente maiores no
tratamento LDA do que no LDB durante todo o período de infusão. Adicionalmente, o limiar
nociceptivo foi significativamente maior no tratamento LDA do que no Controle dos 30 aos
50 minutos enquanto diferença significativa entre os tratamentos LDB e Controle foi
observada somente aos 50 minutos. Tendo em vista a grande variabilidade nos valores do
limiar nociceptivo nos animais após o início das infusões, um número maior de animais seria
necessário para evidenciar uma possível diferença entre os tratamentos LDB e LDA.
41
7. CONCLUSÕES
Nas condições em que foi realizado o presente estudo, os resultados permitem concluir
que:
1. A associação da lidocaína intensifica o efeito antinociceptivo, mas não o efeito
sedativo, proporcionado pela administração da xilazina em infusão intravenosa contínua;
2. A administração da lidocaína na dose de 3 mg/kg/h não resulta em efeito
antinociceptivo mais acentuado do que a dose de 1,5 mg/kg/h e intensifica o grau de ataxia
causado pela administração da xilazina;
3. A administração da xilazina, nas doses empregadas neste estudo, resulta em redução
na frequência cardíaca e frequência respiratória e eleva a concentração expirada de CO 2 .
Esses efeitos não são intensificados pela associação da lidocaína.
42
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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opioid agonist morphine on gastrointestinal tract function in horses. Am J Vet Res. 2006 Jun
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