Doença dos E Doença dos Eritrócitos

Academia de Ciência e Tecnologia de São José do Rio Preto - SP
Doença dos Eritrócitos
Autor: Prof. Dr. Paulo Cesar Naoum
Alterações Eritrocitárias nos Defeitos de Membrana
Introdução ................................................................................................................................
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Esferocitose Hereditária ................................................................................................
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Heliptocitose Hereditária ................................................................................................
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Piropoiquilocitose Hereditária ................................................................................................
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Estomacitose Hereditária ................................................................................................
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.......................................... 9
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ALTERAÇÕES ERITROCITÁRIAS
NOS DEFEITOS DE MEMBRANA
Introdução
O esqueleto da membrana dos eritrocitários é responsável pela preservação da forma e da
integridade celular. A membrana normal é composta por igual quantidade de lipídeos e
proteínas (ver capítulo "Principais
Principais Componentes dos Eritrócitos").
Eritrócitos"). As anormalidades de
membrana que resultam em anemia hemolítica são devido a alterações de uma ou mais proteínas
estruturais. Os lipídeos da membrana, bem como o sistema de transporte de cátions, podem estar
alterados e, conseqüentemente, produzir defeitos no funcionamento da membrana. Todas essas
três anormalidades (proteínas, lipídeos e sistema de transporte de cátions) alteram a superfície
de área da membrana, aumento de sua rigidez, fragmentação ou deformação. Os eritrócitos
anormais apresentam dificuldades no trânsito vascular do baço (figura 1).
). As doenças causadas
por anormalidades de membrana incluem: esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária,
piropoiquilocitose hereditária e estomatocitose hereditária.
hereditária
Figura 1. Corte histológico do baço de paciente com esferocitose, examinado em microscopia
eletrônica de varredura. Os eritrócitos esferocíticos perdem a deformabilidade e apresentam
dificuldade em transitar pelos sinusóides vasculares. Os macrófagos do SRE atuam, fagocitando-os
f
e retirando-os
retirando precocemente da circulação sangüínea.
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Esferocitose Hereditárria
A esferocitose hereditária (EH) é uma doença hereditária, distinguida pela presença de
numerosos microesferócitos no esfregaço de sangue periférico (ver capítulo "Principais
Alterações Morfológicas
fológicas dos Eritrócitos"). A herança genética da EH é geralmente autossômica
dominante, e a forma mais comum é a heterozigose. O estado de homozigose parece ser
incompatível com a vida. Vários casos são freqüentemente encontrados em uma mesma família.
Em 25% dos casos da EH, ambos os pais não estão afetados:
afetados: isto pode ser resultante de uma
mutação espontânea, ou da forma recessiva da doença, ou de reduzida penetrância do gene
dominante. A prevalência da EH é muito variável entre as populações 1:500 a 1:1000
1:10 no Brasil,
a 1:5000 no norte da Europa.
A anormalidade básica da EH se deve a defeitos heterogêneos na composição protéica da
membrana, que pode envolver deficiência ou disfunção de espectrina, anquirina, banda 3 e
proteína 4.2 (figura 2).
Figura 2.. Interações horizontal (azul) e vertical (cinza) dos defeitos de membrana. Defeitos das
proteínas do sentido vertical são vistos na esferocitose hereditária. Defeitos no sentido horizontal
ocorre mais freqüentemente na eliptocitose e piropoiquilocitose hereditária.
Fisiologicamente,
nte, as alterações que causam a esferocitose diminuem a camada fosfolipídica e
altera a área superficial da membrana. Esse processo patológico facilita a entrada de sódio para
dentro do eritrócito, exigindo excesso de energia para expulsá-lo
expulsá lo e manter o equilíbrio.
equ
Como
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conseqüência, o esferócito além de perder sua capacidade de deformabilidade, sofre as lesões de
membrana (figura 3).
Figura 3. Microscopia eletrônica de varredura de microesferócitos, mostrando várias células
esferocíticas com lesões na membrana, ao lado de um eritrócito discóide normal.
As três principais evidências clínicas na EH são: anemia, icterícia e esplenomegalia. A
gravidade do curso clínico da doença é variável, sendo tipicamente mais intensa nas crianças e
jovens, na forma recessiva e autossômica. Geralmente a EH se manifesta antes dos 10 anos de
idade, mas em muitos casos pode não se manifestar até a fase adulta.
O aumento do metabolismo dos pigmentos
pigmentos biliares (ex.: bilirrubina) devido ao alto grau de
hemólise, pode causar "pedras" na vesícula, ou colelitíase. Embora seja rara complicações mais
graves, pode ocorrer especialmente em crianças, a crise aplástica com pancitopenia
(diminuição das séries vermelhas,
rmelhas, brancas e plaquetas) no sangue periférico, devido a um
desgaste hematopoiético da medula óssea. Diante dessa situação pode ocorrer anemia grave,
infecções virais e úlceras nas pernas. A eritropoiese constantemente elevada promove aumento
da área medular
edular nos ossos produtores de sangue, causando alterações esqueléticas.
Laboratorialmente, a concentração de hemoglobina situa-se
situa se entre 8 e 11 g/dl, com VCM normal,
e CHCM elevado em 60% dos pacientes com EH. A reticulocitose varia entre 5 e 20%. A
avaliação
ção do esfregaço de sangue periférico evidencia numerosos microesferócitos (figura
(
4),
muitas vezes com anisocitose devido à presença de reticulócitos (que são células maiores) ou
por deficiência de vit. B12 e ácido fólico pela eritropoiese aumentada. O teste
teste específico para a
esferocitose hereditária é a curva de fragilidade osmótica (figura 5),
5), cujos dados técnicos
poderão ser obtidos no capítulo sobre "Técnicas
"
Laboratoriais".
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Figura 4. Esfregaço de sangue periférico de paciente com esferocitose hereditária. Além de
microesferócitos há também macroesferócitos pela presença de
de reticulocitose, ou devido à
deficiência de vitamina B12 e folatos – fatos comuns nas anemias hemolíticas crônicas.
Figura 5. Teste de fragilidade osmótica. À esquerda o gráfico mostra a posição da curva obtida pela
análise de sangue com esferocitose, a temperatura ambiente. À direita o mesmo sangue incubado a
37ºC por 24 horas.
Heliptocitose Hereditá
ária
A eliptocitose hereditária é um grupo heterogêneo de anemia em que predominam eritrócitos
com forma elíptica no sangue periférico (figura
(
6).
). A forma de herança genética é autossômica
dominante, envolvendo defeitos na disposição
disposição estrutural da membrana das proteínas espectrina e
a interação entre espectrina – actina – proteína 4.1. A anormalidade da espectrina é a forma mais
comum da eliptocitose, alterando sua interação horizontal (figura
(
2).
). Os fatores que determinam
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a forma elíptica dos eritrócitos defeituosos começam a ser descobertos. Na evolução desses
eritrócitos durante a eritropoiese, observa-se
observa se que os eritroblastos até a fase de reticulócitos tem a
forma normal, admitindo que a transformação em eliptócito ocorre quando
quando atingem a circulação
periférica. Assim, acredita-se
se que durante o fluxo através da microcirculação o eritrócito com o
defeito de proteínas horizontais da membrana se deforma e não consegue retornar à forma
normal, permanecendo com a morfologia elíptica (figuras
(
7 e 8).
Figura 6. Sangue periférico de paciente com eliptocitose hereditária. No presente caso, o
predomínio de eliptócitos ultrapassa 75% dos eritrócitos.
Figura 7. Representação do eritrócito na microcirculação, com a forma muito alterada e achatada.
Caso esse eritrócito tenha alteração de proteína na estrutura horizontal do eritrócito, ao retornar
para um vaso maior, sua forma continua achatada ou elíptica (figura
(figura 8).
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Figura 8. Microscopia eletrônica de varredura mostrando eliptócito (centro) ao lado de eritrócitos
normais.
As manifestações clínicas da esferocitose hereditária são variáveis, desde portadores
assintomáticos até situações raras de pacientes com anemia hemolítica grave. A hemólise
moderada ocorre entre 10 e 15% das pessoas afetadas, e nesses casos
casos ocorre a anemia, icterícia e
esplenomegalia.
Laboratorialmente, os portadores assintomáticos de eliptocitose se mostram com valores
normocíticos e normocrômicos, hemoglobina acima de 12 g/dl e reticulócitos abaixo de 4%. Na
análise do sangue periférico observa-se
o
se que os eliptócitos estão presentes, geralmente acima de
25% do total dos eritrócitos. Pelo menos três tipos de eliptócitos podem ser identificados,
baseando-se
se na morfologia eritrocitária e na manifestação clínica, como se segue:
a. Eliptocitose típica (figura 6):
6): é a forma mais prevalente, com graus de hemólise que
variam desde a ausência até moderada.
b. Eliptocitose esferocítica:
esferocítica: ocorre em 10 a 26% dos casos, e a análise dos eritrócitos
mostra significativo número de eliptócitos menos alongados juntamente
junta
com
microesferócitos.
c. Eliptocitose estomatocítica (figura 9):
9): é caracterizada pela presença de ovalócitos,
alguns com fendas longitudinais (estomatócitos). Esta forma de eliptocitose
estomatocítica é prevalente no sudeste asiático, provavelmente por oferecer proteção
contra a invasão de parasitas da malária.
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Figura 9. Sangue periférico de paciente com eliptocitose
eliptocitose estomatocítica. Os eritrócitos são do tipo
ovalócitos, alguns com fenda na sua porção média (estomatócitos).
Os testes para confirmação são a fragilidade osmótica (ver capítulo "Técnicas
"Técnicas laboratoriais")
laboratoriais
que se mostra alterado na eliptocitose esferocítica, e normal nas eliptocitoses típica e
estomatocítica. A bilirrubina indireta e o urobilinogênio fecal mostrammostram se elevados, e a
haptoglobina sérica está diminuída nos episódios de hemólises.
h
Piropoiquilocitose Hereditária
ereditária
A piropoiquilocitose hereditária é uma anemia hemolítica extremamente rara, caracterizada por
acentuada anisocitose, micropoiquilócitos e esquisócitos.
esquisócitos. Sua presença é autossômica recessiva,
e ocorre com maior freqüência nos negros.
A principal causa é um defeito de membrana da proteína espectrina, com formação de
heterodímeros entre as espectrina a e b (figura 2),
), provocando evidente alterações da
membrana, fato que resulta em anemia hemolítica importante. Essas alterações conduzem a
instabilidade térmica da membrana, deformando-a
deformando a mais quando o sangue é incubado entre 40ºC
e 45ºC por alguns minutos.
A piropoiquilocitose
ocitose se manifesta com hemólise grave desde a infância, tornando-se
tornando necessário
a transfusão de concentrado de eritrócitos. Clinicamente observa-se
observa se icterícia, esplenomegalia e
colelitíase.
Laboratorialmente, há acentuada microcitose pela presença de micro-esquisócitos
micro esquisócitos (ver figura
32a do capítulo "Principais Alterações Morfológicas dos Eritrócitos") com VCM abaixo de 25
fL. A concentração de hemoglobina está diminuída em relação ao grau de hemólise e os
reticulócitos apresentam-se
se aumentados.
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Estomacitose Hereditá
ária
A estomatocitose hereditária, também conhecida por hidrocitose, e xerocitose hereditária é
um grupo heterogêneo de doenças de membrana do eritrócito. Caracterizam-se
Caracterizam
por causarem
discreto a moderado graus de anemia hemolítica, alteração na permeabilidade da membrana a
cátions, e sua herança é do tipo autossômica dominante.
O conteúdo de água doo eritrócito é dependente da concentração de cátions sódio e potássio. Os
eritrócitos na estomatocitose hereditária são afetados por aumento da permeabilidade e do fluxo
de sódio e potássio, resultando no aumento do conteúdo de água e inchaço do eritrócito (figura
10).
). Diante desse processo ocorre aumento do sódio e diminuição do potássio no eritrócito, pois
o defeito na permeabilidade do sódio é maior que a do potássio. No sangue periférico, os
eritrócitos inchados se apresentam com uma fenda na região central,
central, semelhante a uma "boca",
que em grego significa "stomatos", daí o nome estomatocitose (figura
(
11).
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Figura 10. Microscopia eletrônica de varredura de estomatócito, na estomatocitose hereditária.
Figura 11. Sangue periférico de pessoa com estomatocitose hereditária, onde cerca de 75% dos
eritrócitos são do tipo estomatócitos.
Clinicamente a estomatocitose hereditária é similar às outras anemias hemolíticas crônicas, cuja
intensidade é discreta e variável entre os seus portadores.
portad
Laboratorialmente, a anemia cursa com valores de hemoglobina entre 8 e 10 g/dl, com
reticulocitose moderada (10 a 20%), e discreta macrocitose com VCM elevado. Na análise do
sangue periférico, os estomatócitos prevalecem entre 10 e 50%. A fragilidade osmótica está
aumentada quando morfologicamente a estomatocitose é predominante, e se deve à relação
entre volume celular e superfície. Nos casos em que além dos estomatócitos coexistem células
em alvo – fato que caracteriza a xerocitose – a fragilidade osmótica
smótica está normal ou diminuída.
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A figura 12 mostra por microscopia eletrônica a estomatocitose por xerocitose, com o
aparecimento no sangue periférico de células em alvo.
Figura 12. Microscopia eletrônica da estomatocitose do tipo xerocitose. Nesse caso os estomatócitos
têm a função celular alterada na regulação da água celular; há perda
perda de água (desidrocitose), com
acentuado efluxo de sódio.
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